F-fdg的水解純化方法
【專利說明】
[0001]—、技術領域:
本發(fā)明涉及正電子放射性藥物制備技術領域，具體涉及一種制備18F-FDG的水解純化方法。
[0002]二、【背景技術】:
正電子發(fā)射計算機斷層顯像(Positron Emiss1n Tomography, PET)是一種利用正電子放射性核素示蹤進行活體功能成像的技術。目前臨床上最常用的PET顯像藥物是18F(T1/2=110分鐘)標記的2-18F-13-D-脫氧葡萄糖(18F-H)G),它可以準確反映體內器官/組織的葡萄糖代謝水平，揭開了功能影像的新紀元，被譽為“世紀分子” ο 18F-FDG的合成目前最常用的方法是由德國科學家 Hamacher 等(Hamacher K , Coenen HH, Stocklin G.Efficientstereospecific synthesis of no-carrier-added 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseusing aminopolyether supported nucleophiIic substitut1n.J.Nucl.Med.,1986，27(2): 235-238.)在1986年建立的經典親核合成路線。
[0003]回旋加速器靶內產生18F，使用陰離子交換樹脂柱捕獲18F，用含有氨基聚醚K2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)(8.8.8)-二十六烷，又稱為穴醚2.2.2或隱配體2.2.2)和碳酸鉀的乙腈溶液將陰離子交換樹脂柱捕獲的18F洗脫進入反應管，在105°C共沸蒸干，冷卻后加入前體I，3，4，6_四-O-乙酰基-2-0-三氟甲磺?；?β-D-吡喃甘露糖(簡稱三氟甘露糖)發(fā)生親核反應，C-2位的三氟甲磺?；?8F取代，空間重排后獲得18F標記的四乙?；咸烟酋?18F-FTAG)。將18F-FTAG使用酸或堿水解后獲得18F-FDG粗產品，純化后過無菌濾膜即為18F-FDG注射液。
[0004]關于堿水解18F-FTAG的方法通常有兩種方法，反應管內水解和柱水解。反應管內水解是向反應管內的18F-FTAG中加入0.25-0.5 M NaOH溶液，反應30-180 S，然后過純化柱。反應管內水解的缺點是終廣品中乙臆殘留尚和氣基聚釀K2.2.2容易超標。柱水解是將18F-FTAG用水稀釋后過硅膠鍵合相C18固相萃取柱，18F-FTAG被C18柱保留，乙腈和部分離子態(tài)氨基聚醚K2.2.2(包括質子化的K2.2.2和K+- K2.2.2)進入廢液，使用大量水沖洗C18柱后，使用1-2 M NaOH溶液過Cl8柱，水解30-120 S，過純化柱純化。
[0005]《中華人民共和國藥典》2015版二部(以下簡稱“藥典”)收錄了18F-FDG,其中規(guī)定了殘留溶劑的檢測方法。柱水解制備的18F-FDG在殘留溶劑檢測時出現一個未知殘留溶劑峰，經GC-MS鑒定該峰為三甲基硅醇(CAS編號:1066-40-6 )。使用藥典方法檢測三甲基硅醇標準溶液保留時間與未知殘留溶劑峰一致。所以，柱水解制備的18F-FDG中含有三甲基硅醇。
[0006]18F-FDG合成過程不使用三甲基硅醇，其可能來源于水解用硅膠鍵合相C18固相萃取柱。用2 M NaOH溶液模擬柱水解過程通過C18柱，收集水解液按照藥典殘留溶劑檢測方法測試，僅檢測到一個色譜峰，保留時間與柱水解制備的18F-FDG出現的未知殘留溶劑峰一致，確定該峰為三甲基硅醇，來源于C18柱水解過程。
[0007]硅膠鍵合相C18固相萃取柱在生產過程首先使用十八烷基硅烷化試劑與硅膠表面的S1H發(fā)生反應，將十八烷基鍵合在硅膠表面，即形成C18，然后使用小分子硅烷進行封端，通常用三甲基氯硅烷與硅膠表面裸露的S1H發(fā)生反應，獲得更大的表面覆蓋率和更好的選擇性。使用2 M NaOH溶液水解C18，使封端形成的S1-O鍵斷裂，形成三甲基硅醇進入終產片溶液。
[0008]用聚合物固相萃取柱代替硅膠鍵合相C18固相萃取柱可以避免水解過程產生三甲基硅醇?？梢赃x用的聚合物固相萃取柱(以下簡稱“聚合物SPE柱”)如，二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、苯乙烯-二乙烯苯聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮等為填料的聚合物SPE柱。
[0009]三、

【發(fā)明內容】

本發(fā)明的提供一種制備18F-FDG的水解純化方法，其生產出的產品中不含有三甲基硅醇溶劑雜質。
[0010]為實現上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為:一種制備18F-FDG的水解純化方法，其特征在于:
1)將18F-FTAG用水稀釋后通過聚合物填料的SPE柱(聚合物填料的固相萃取柱)，18F-FTAG保留在SPE柱上；
2)用5-60mL注射用水沖洗步驟(I)獲得的SPE柱，并用氮氣或氦氣吹干；
3)用1-3mL濃度為0.5-2 M的NaOH溶液通入步驟2)所得的SPE柱，保持30-180 s；
4)使用5-30mL注射用水沖洗步驟3)所得的SPE柱，流速為0.5-5 mL/min，依次通過Grace IC-H SPE柱、Waters堿性Al2O3 SPE柱和Waters C18SPE柱，收集所有液體即為純化的 18F-FDG 0
[0011]所述的聚合物填料為二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、或苯乙烯-二乙烯苯聚合物、或含有N-乙烯基吡咯烷酮的功能性聚合物。
[0012]所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物得摩爾比為1:1。
[0013]與現有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和效果:本發(fā)明中不含三甲基硅醇溶劑雜質，符合藥典殘留溶劑規(guī)定，按照藥典殘留溶劑檢測方法未檢測到未知殘留溶劑。
[0014]四、【具體實施方式】實施例一:
(I)取一Waters Oasis HLB Plus SPE柱(填料為二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的摩爾比為1:1)，用5 mL無水乙醇過柱，然后用10 mL注射用水沖洗SPE柱，用空氣吹干。
[0015](2)將氟化反應生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀釋，過(I)獲得的SPE柱，18F-FTAG保留在SPE柱上。
[0016](3)用5mL注射用水沖洗(2)獲得的SPE柱，并用氮氣吹干。
[0017](4)用2 mL濃度為2 M的NaOH溶液通過(3)的SPE柱，浸泡保持30 S。
[0018](5)使用10 mL注射用水沖洗(4)的SPE柱，流速為I mL/min，并依次通過Grace IC-H SPE柱、堿性Waters Al2O3 B SPE柱、Waters C18 SPE柱，收集所有液體即為純化的18F-FDG0
[0019]實施例二:
(I)取一Phenomenex Strata-X SPE柱(填料為含有N-乙稀基卩比略燒酮的功能性聚合物)，用10 mL無水乙醇過柱，然后用10 mL注射用水沖洗SPE柱，用空氣吹干。
[0020](2)將氟化反應生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀釋，過(I)獲得的SPE柱,18F-FTAG保留在SPE柱上。
[0021](3)用30 mL注射用水沖洗(2)獲得的SPE柱，并用氦氣吹干。
[0022](4)用1.5 mL濃度為1.5 M的NaOH溶液通過(3)的SPE柱，浸泡保持120 S。
[0023](5)使用20 mL注射用水沖洗(4)的SPE柱，流速為1.5 mL/min，并依次通過GraceIC-H SPE柱、Waters Al2O3 B SPE柱、Waters C18 SPE柱，收集所有液體即為純化的18F-FDG0
[0024]實施例三:
(I)取一Agilent Bond Elut Plexa SPE柱(填料為苯乙稀-二乙稀苯聚合物)，用2 mL無水乙醇過柱，然后用5 mL符注射用水沖洗SPE柱，用空氣吹干。
[0025](2)將氟化反應生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀釋，過(I)獲得的SPE柱,18F-FTAG保留在SPE柱上。
[0026](3)用30 mL注射用水沖洗(2)獲得的SPE柱，并用氮氣吹干。
[0027](4)用2.5 mL濃度為2 M的NaOH溶液通過(3)的SPE柱，浸泡保持150s。
[0028](5)使用25 mL注射用水沖洗(4)的SPE柱，流速為3 mL/min，并依次通過GraceIC-H SPE柱、Waters Al2O3 B SPE柱、Waters C18 SPE柱，收集所有液體即為純化的18F-FDG0
[0029]實施例四:
(I)取一Agilent Bond Elut PPL SPE柱(填料為苯乙稀-二乙稀苯聚合物)，用5 mL無水乙醇過柱，然后用10 mL注射用水沖洗SPE柱，用空氣吹干。
[0030](2)將氟化反應生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀釋，過(I)獲得的SPE柱,18F-FTAG保留在SPE柱上。
[0031](3)用60 mL注射用水沖洗(2)獲得的SPE柱，并用氦氣氣吹干。
[0032](4)用3 mL濃度為2 M的NaOH溶液通過(3)的SPE柱，浸泡保持180 S。
[0033](5)使用30 mL注射用水沖洗(4)的SPE柱，流速為5 mL/min，并依次通過GraceIC-H SPE柱、Waters Al2O3 B SPE柱、Waters C18 SPE柱，收集所有液體即為純化的18F-FDG0
【主權項】
1.一種制備18F-FDG的水解純化方法，其特征在于: 1)將18F-FTAG用水稀釋后通過聚合物填料的SPE柱(聚合物填料的固相萃取柱)，18F-FTAG保留在SPE柱上； 2)用5-60mL注射用水沖洗步驟(I)獲得的SPE柱，并用氮氣或氦氣吹干； 3)用1-3mL濃度為0.5-2 M的NaOH溶液通入步驟2)所得的SPE柱，保持30-180 s； 4)使用5-30mL注射用水沖洗步驟3)所得的SPE柱，流速為0.5-5 mL/min，依次通過Grace IC-H SPE柱、Waters堿性Al2O3 SPE柱和Waters C18SPE柱，收集所有液體即為純化的 18F-FDG 02.根據權利要求1所述的一種制備18F-n)G的水解純化方法，其特征在于:所述的聚合物填料為二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、或苯乙烯-二乙烯苯聚合物、或含有N-乙烯基吡咯烷酮的功能性聚合物。3.根據權利要求2所述的一種制備18F-n)G的水解純化方法，其特征在于:所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物得摩爾比為1:1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及正電子放射性藥物制備技術領域，具體涉及一種制備18F-FDG的水解純化方法。本發(fā)明制備的18F-FDG不含三甲基硅醇溶劑雜質，符合藥典殘留溶劑規(guī)定，按照藥典殘留溶劑檢測方法未檢測到未知殘留溶劑。本發(fā)明采用的步驟為：1）將18F-FTAG用水稀釋后通過聚合物填料的SPE柱（聚合物填料的固相萃取柱），18F-FTAG？保留在SPE柱上；？2）用5-60？mL注射用水沖洗步驟（1）獲得的SPE柱，并用氮氣或氦氣吹干；3）用1-3？mL濃度為0.5-2？M的NaOH溶液通入步驟2）所得的SPE柱，保持30-180？s；？4）使用5-30mL注射用水沖洗步驟3）所得的SPE柱，流速為0.5-5？mL/min，依次通過Grace？IC-H？SPE柱、Waters堿性Al2O3？SPE柱和Waters？C18SPE柱，收集所有液體即為純化的18F-FDG。
【IPC分類】C07H3/08, C07H1/00, C07H1/06
【公開號】CN105646601
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】呂家根, 梁萬勝, 龐燕, 劉靜, 胡曉平, 王博, 胡生焰, 邵亞輝, 王小維, 閆登斐, 王彥軍, 董凱東, 于生民
【申請人】甘肅圣普諾生物技術有限公司, 北京派特生物技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月21日