一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體的制備新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體紅霉素腙的一種新工藝及純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002]地紅霉素(Dirithromycin)是一種14元環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由德國(guó)的貝林格爾英格海姆公司的子公司Thomae公司研制合成，該公司于1985年將其許可證轉(zhuǎn)讓給美國(guó)的禮萊公司，至1992年3月已至少在4000多例患者中對(duì)地紅霉素進(jìn)行了廣泛的藥理、臨床研究。1993年禮萊公司的地紅霉素在西班牙首次上市，1995年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市銷售。
[0003]文獻(xiàn)報(bào)道，地紅霉素的合成是以紅霉素為原料，按中間體的不同，其合成可采用肟路線或腙路線合成紅霉素胺，再由紅霉素胺與2- (2-甲氧基乙氧基)乙醛或其縮醛縮合而成地紅霉素。現(xiàn)有的文獻(xiàn)中有關(guān)紅霉素腙的合成，如Max V Sigal等人報(bào)道紅霉素與肼反應(yīng)，收率為61% ；ffidsmith報(bào)道紅霉素腙可在一定條件下以鋁汞齊為還原劑直接還原成紅霉素胺，但其易于生成疊氮醇副產(chǎn)物，產(chǎn)率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的旨在提供一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體即地紅霉素腙(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖圖1)的新的制備及純化方法。
為了提高產(chǎn)率，減少反應(yīng)副產(chǎn)物，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期從事地紅霉素合成研究發(fā)現(xiàn)一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體的新的合成路線，利用紅霉素鹽與水合肼進(jìn)行反應(yīng)得紅霉素腙，再利用該方法所得的紅霉素腙合成地紅霉素，其收率得到大幅度提高，并且?guī)缀鯖](méi)有副產(chǎn)物產(chǎn)生。
[0006]本發(fā)明是通過(guò)以下合成路線實(shí)現(xiàn)的:
在有機(jī)溶劑中，紅霉素鹽與水合肼在催化劑的作用下反應(yīng)得紅霉素腙(反應(yīng)式見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖圖2)。
[0007]所述紅霉素鹽為乳糖酸鹽或硫氰酸鹽中的一種，優(yōu)選為硫氰酸紅霉素。
[0008]所述有機(jī)溶劑為含有I?6個(gè)碳原子的醇、酮、醚、酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或甲苯。
[0009]所述含有I?6個(gè)碳原子的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，優(yōu)選為異丙醇。
[0010]所述催化劑為堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，
三乙胺等，優(yōu)選為三乙胺。
[0011]所述反應(yīng)控制在溫度為40?120°C之間，反應(yīng)時(shí)間控制在0.5小時(shí)?24小時(shí)之間。
[0012]所述紅霉素鹽、水合肼與有機(jī)溶劑的摩爾比是1:2?8:20?120。
[0013]所述大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體紅霉素腙在異丙醇溶液中加入硫氰酸紅霉素與水合肼，控制溫度為40?120°C下反應(yīng)，攪拌0.5小時(shí)?24小時(shí)，加入催化劑如三乙胺或氫氧化鈉溶液，攪拌析晶，即得。
[0014]上述反應(yīng)溫度控制在60?90°C下，反應(yīng)時(shí)間在2?18小時(shí)為佳。
[0015]反應(yīng)溫度控制在60?70°C下，反應(yīng)時(shí)間在6?8小時(shí)左右最佳。
[0016]所述反應(yīng)最佳工藝條件為在反應(yīng)罐中加入異丙醇150kg、硫氰酸紅霉素200kg，水合肼81.5kg，控制溫度60?70°C，攪拌反應(yīng)6?8小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌降溫析晶，離心，水洗，即得收率90?95%。
[0017]本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度可達(dá)98%以上，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1紅霉素腙的結(jié)構(gòu)圖
[0019]圖2紅霉素腙的制備方法
【具體實(shí)施方式】
[0020]實(shí)施例1.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入甲醇450g，硫氰酸紅霉素190g，水合肼95g，控制溫度60-70°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)12小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙169.5g，純度為98.4%，收率94.3% (三批平均值)。
[0021]實(shí)施例2.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙醇450g，硫氰酸紅霉素190g，水合肼100g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙161.7g，純度為98.1%，收率90.0% (三批平均值)。
[0022]實(shí)施例3.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入異丙醇450g，硫氰酸紅霉素190g，水合肼I 1g,控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙165.1g,純度為98.3%，收率91.9% (三批平均值)。
[0023]實(shí)施例4.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙腈420g，硫氰酸紅霉素190g，水合肼110g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙162.8g，純度為98.6%，收率90.6% (三批平均值)。
[0024]實(shí)施例5.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙腈520g，乳糖酸紅霉素260g，水合肼110g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙159.7g，純度為97.9%，收率89.4% (三批平均值)。
[0025]實(shí)施例6.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入甲醇520g，乳糖酸紅霉素260g，水合肼95g，控制溫度60-70°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)12小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙165.2g，純度為98.1%，收率92.5% (三批平均值)。
[0026]實(shí)施例7. 在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙醇520g，乳糖酸紅霉素260g，水合肼105g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)12小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙169.5g，純度為97.8%，收率94.9% (三批平均值)。
[0027]實(shí)施例8.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入異丙醇520g，乳糖酸紅霉素260g，水合肼I1g,控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙167.5g，純度為97.6%，收率93.8% (三批平均值)。
[0028]實(shí)施例9.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入甲醇500g，乳酸紅霉素200g，水合肼95g，控制溫度60-70°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)12小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙171.1g,純度為97.9%，收率94.0% (三批平均值)。
[0029]實(shí)施例10.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙醇500g，乳酸紅霉素200g，水合肼100g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙166g，純度為98.1%，收率91.2% (三批平均值)。
[0030]實(shí)施例11.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入異丙醇500g，乳酸紅霉素200g，水合肼110g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙165.4g，純度為98.0%，收率90.9% (三批平均值)。
[0031]實(shí)施例12.在一個(gè)100ml的反應(yīng)瓶中，加入乙腈500g，乳酸紅霉素200g，水合肼110g，控制溫度75-85°C，加入催化劑，保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體紅霉素腙164.9g，純度為98.2%，收率90.6% (三批平均值)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于所述中間體紅霉素腙在有機(jī)溶劑中，由紅霉素鹽與水合肼在催化劑的作用下反應(yīng)即得。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述紅霉素鹽為乳糖酸鹽、乳酸鹽或硫氰酸鹽中的一種，優(yōu)選為硫氰酸紅霉素。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為含有I?6個(gè)碳原子的醇、酮、醚、酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或甲苯。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述含有I?6個(gè)碳原子的醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，優(yōu)選為異丙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述催化劑為三乙胺或氫氧化鈉溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)控制在溫度為40?120°C之間，反應(yīng)時(shí)間在0.5小時(shí)?24小時(shí)之間。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)控制在溫度為60?90°C之間，反應(yīng)時(shí)間在2小時(shí)?18小時(shí)之間。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述紅霉素鹽、水合肼與有機(jī)溶劑的摩爾比是1:2?8:20?120。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體紅霉素腙在異丙醇溶液中加入硫氰酸紅霉素與水合肼，控制溫度為60?70°C下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6?8小時(shí)，加入催化劑，攪拌降溫析晶，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物關(guān)鍵中間體紅霉素腙的一種新工藝及純化方法，利用紅霉素鹽與水合肼進(jìn)行反應(yīng)得紅霉素腙，再利用該方法所得的紅霉素腙合成地紅霉素、羅紅霉素或其他大環(huán)類酯類化合物，其收率得到大幅度提高，并且?guī)缀鯖](méi)有副產(chǎn)物產(chǎn)生。
【IPC分類】C07H1/00, C07H17/08
【公開(kāi)號(hào)】CN105646624
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】朱志宏, 鄭霞輝, 譚軍華
【申請(qǐng)人】湖南九典制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年12月4日