專利名稱：通過(guò)使用咪唑并[1,2－b]噠嗪衍生物控制動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)的制作方法
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背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物控制動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)的用途，以及使用該化合物治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵襲的方法。
背景控制動(dòng)物寄生蟲(chóng)是重要的，尤其在畜牧業(yè)領(lǐng)域，以及對(duì)于伴侶動(dòng)物。由于對(duì)現(xiàn)有種類殺寄生蟲(chóng)藥如苯并咪唑和伊維菌素的逐漸增強(qiáng)的抗性，現(xiàn)有治療方法正受到損害。因此，需要發(fā)現(xiàn)和/或鑒定新的更有效的方法以控制動(dòng)物的寄生蟲(chóng)。
在化學(xué)文獻(xiàn)中已報(bào)道了咪唑并[1，2-b]噠嗪環(huán)系統(tǒng)衍生物，這種化合物的某些常規(guī)合成路線已有綜述[Hajos，G.，Riedl，Z.，Science ofSynthesis，2002，12，613-678；Barlin，G.B.，Journal of Heterocyclicchemistry，1998，35，1205]。對(duì)某些咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物也已報(bào)道了某些藥物有用的生物活性[Barlin，G.B.，Journal of Heterocyclicchemistry，1998，35，1205]。然而，在寄生蟲(chóng)控制的一般領(lǐng)域中，US3,905,974公開(kāi)了式A化合物 式A
其中X選自羥基、巰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、鄰苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯氧基、鹵代苯甲酰低級(jí)烷氧基；Z為硝基；Y為氫或低級(jí)烷基，其中“低級(jí)”烷基是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。該化合物被提到具有抗原蟲(chóng)活性，如抗阿米巴和抗毛滴蟲(chóng)活性。
Fabio，Lanzilotti和Lang，Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceutical，1978，XV，407-412，公開(kāi)了另一種式A化合物，其中X為丙氧基，Y為氫，Z為硝基。據(jù)說(shuō)該化合物顯示出殺阿米巴原蟲(chóng)和殺毛滴蟲(chóng)的活性。
Townsend，Mourad和Wise，Journal of Heterocyclic Chemistry，1992，29，1583-1592，描述了一組對(duì)應(yīng)式A的化合物，被認(rèn)為是潛在的抗絲蟲(chóng)劑。在這些化合物中，X為CH3、CO2H、CO2Me、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2、CO2C(CH3)3、CONH2、2-噻吩羰基、苯甲酰基或4-氟苯甲酰基；Y為叔丁基或CONHMe；Z為氫或溴。
Townsend，Mourad和Wise，Journal of Heterocyclic Chemistry，1993，30，1365-1375，描述了另一組對(duì)應(yīng)式A的化合物，其被認(rèn)為是潛在的抗絲蟲(chóng)劑。在這些化合物中，X為苯硫基、苯基亞磺?；⒈交酋；?、NHCO(2-氟代苯基)、NHCO(3-氟代苯基)、NHCO(4-氟代苯基)、NH2、NHNH2、NHC(＝S)O(i-C3H7)、NHC(＝O)SCH3；Y為甲基、叔丁基或NHCO2CH3；Z為氫。
除前述以外，在本領(lǐng)域中還繼續(xù)著工作試圖發(fā)現(xiàn)治療由寄生蟲(chóng)引起的疾病的改進(jìn)方法，以及試圖鑒定用于治療和相關(guān)目的的化合物。本發(fā)明解決這些需求。
本文中引用的任何參考文獻(xiàn)不應(yīng)被解釋為承認(rèn)這種參考用作為本申請(qǐng)的“現(xiàn)有技術(shù)”。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵襲的方法。這種方法包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的下式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑合物 式(I)其中R1為氫、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(任選取代的)芳基硫基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(任選取代的)芳基、(任選取代的)雜芳基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(任選取代的)芳基氨基；R2、R3和R5獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳基、(C1-C6)烷硫基甲基、(C1-C6)二烷基氨基甲基、氰基和鹵素；R2和R3共同可以為任選取代的同一稠合碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R4為(任選取代的)芳基或(任選取代的)雜芳基。
在本發(fā)明的這一方面中，某些優(yōu)選的化合物包括R4為以下之一的化合物 其中R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基。
R5和R6可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R6和R7可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R7和R8可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；n為1或2。
在這種類型的優(yōu)選實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物為下式之一 式(II) 式(III)和 式(IV)或其藥物可接受的鹽或其溶劑合物。在本發(fā)明的又一方面中，咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物為表1中所列的化合物之一。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供了新型的對(duì)應(yīng)下式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受的鹽或其溶劑合物 式(V)式(VI)其中R1、R2、R3和R5如上所述；R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基；R11為氫或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了新型的對(duì)應(yīng)下式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受的鹽或其溶劑合物 式(VII)其中R1、R2和R3如上所述；R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基；m為1或2。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物為表2和表3中所列的化合物之一。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療和/或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵襲的方法，包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的一種或多種式(IV)、(V)或(VI)的咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物。
本發(fā)明的又一方面也包括了含有本文描述的新化合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物，以及制備本文所述化合物的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通過(guò)給予有效量的本發(fā)明的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物，治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)侵襲的方法。
本文使用的下述術(shù)語(yǔ)按如下定義使用，除非另有說(shuō)明。
在本說(shuō)明書中，“任選取代的”是指基團(tuán)可以被或不被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代烷基、芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代芳基、鹵代環(huán)烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、鹵代芳氧基、鹵代環(huán)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、雜環(huán)基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、?；?、烯基酰基、芳酰基、酰基氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基硫基、芳基磺?；?、氨磺?；⒍榛被酋；?、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜芳基羰基氨基。
單獨(dú)使用或在復(fù)合詞如烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵代烷基中使用的烷基，表示直鏈或支鏈C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基的同分異構(gòu)體。
單獨(dú)使用的或在復(fù)合詞如芳基烷基或芳氧基或芳基烷氧基中使用的芳基，表示單或多碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，如苯基或萘基。芳環(huán)中所有的游離位置都可任選被取代。雜芳基表示5個(gè)或6個(gè)原子的環(huán)狀芳族基團(tuán)，或11-12個(gè)原子的雙環(huán)基團(tuán)，其具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子。這種雜原子阻斷了碳環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有足夠數(shù)目的移位π電子以提供芳香特征，只要該環(huán)不含有鄰近的氧和/或硫原子。對(duì)于6元雜芳環(huán)，碳原子可以被任選取代。所有的位置異構(gòu)體都要考慮，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6元雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。對(duì)于5元雜芳環(huán)，碳原子可以被任選取代。典型的5元雜芳環(huán)為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和異唑基。所有的位置異構(gòu)體都要考慮，例如，2-噻吩基和3-噻吩基。雙環(huán)基團(tuán)典型地為來(lái)自上述命名的雜芳基的苯并稠環(huán)系統(tǒng)，如喹啉基、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”表示3-10元、優(yōu)選5-8元的碳原子環(huán)。實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和萘基。
雜環(huán)基表示含有3-10元，優(yōu)選5-8元環(huán)的基團(tuán)，環(huán)含有1-3個(gè)雜原子如氧、氮或硫，其可被取代和/或帶有稠環(huán)。這種基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、全部或部分氫化的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、嗪基、噻嗪基、吡啶基和氮雜環(huán)庚烯基。
環(huán)烷基表示3-10個(gè)碳原子的單碳環(huán)或多碳環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)環(huán)烷氧基表示通過(guò)氧原子連接的相同環(huán)，例如環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基。
環(huán)烯基表示3-10個(gè)碳原子的不飽和單碳環(huán)或多碳環(huán)系統(tǒng)，如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
單獨(dú)或復(fù)合詞如鹵代烷基中的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)用于復(fù)合詞如鹵代烷基時(shí)，烷基可以部分鹵代或全部被相同或不同的鹵原子取代。鹵代烷基的實(shí)例包括-CH2CH2F、-CF2CF3和-CH2CHFCl。
烷氧基表示經(jīng)氧原子連接到分子其它部分的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基的異構(gòu)體。
芳氧基表示經(jīng)氧原子連接到分子其它部分的芳基，例如苯氧基。芳氧基烷基表示在烷基上有芳氧基取代。烷氧基芳基表示在芳基上有烷氧基取代。
芳基烷氧基表示在烷氧基上有芳基取代，例如苯甲基氧基和2-苯基乙氧基。
烷硫基表示經(jīng)硫原子連接到分子其它部分的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基，和丁硫基、戊硫基和己硫基的不同異構(gòu)體。
“有效量”是本文鑒定的以下所需的化合物量全部或部分減輕或降低這種寄生蟲(chóng)樣品中的寄生蟲(chóng)數(shù)量，和/或全部或部分降低動(dòng)物中和/或動(dòng)物上這種寄生蟲(chóng)的數(shù)量，和/或全部或部分抑制動(dòng)物中或動(dòng)物上寄生蟲(chóng)侵襲的發(fā)展。通過(guò)寄生蟲(chóng)樣品與該化合物直接或間接接觸之前和之后觀察或檢測(cè)寄生蟲(chóng)的數(shù)量，容易確定該量，例如通過(guò)將物品、表面、樹(shù)葉或動(dòng)物與該化合物接觸。對(duì)于本發(fā)明化合物的體內(nèi)給藥，有效量與“藥物有效量”同義，其為治療或改善受治療動(dòng)物的寄生蟲(chóng)感染或侵襲的癥狀或體癥的劑量或量。本領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員也容易的確定后者的量，例如，通過(guò)觀察或檢測(cè)受治療動(dòng)物的臨床疾病或行為變化，以及通過(guò)觀察這種治療后寄生蟲(chóng)數(shù)量的相對(duì)變化。無(wú)論是體內(nèi)還是體外使用該化合物，第一次應(yīng)用或給藥后，當(dāng)寄生蟲(chóng)數(shù)量降低5％至約100％時(shí)，該治療是有效的?；蛘撸鄬?duì)于相同的未受治療樣品的寄生蟲(chóng)數(shù)量，寄生蟲(chóng)減少的量為約10％至約95％。因此，本發(fā)明咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物的“治療有效量”可被認(rèn)為是足以減少動(dòng)物中寄生蟲(chóng)數(shù)量或預(yù)防動(dòng)物中寄生蟲(chóng)侵襲的量。
本發(fā)明的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體存在。各種異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解一種立體異構(gòu)體可比另一種更有效，以及如何分離立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包含本文所述化合物的混合物、單獨(dú)的立體異構(gòu)體和光學(xué)活性混合物。
本發(fā)明的某些化合物形成藥物可接受的酸加鹽。通過(guò)非限制性實(shí)例的方式，它們可形成鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來(lái)酸鹽、門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸或乙磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽或羥基乙磺酸鹽。通過(guò)游離堿形式與足量的希望的酸接觸產(chǎn)生鹽，以常規(guī)方法制備鹽。通過(guò)使用合適的稀堿水溶液如稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉的水溶液處理該鹽，可再生游離堿形式。在某些物理性質(zhì)上，游離的堿形式區(qū)別于它們各自的鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但對(duì)于本發(fā)明目的，酸式鹽在其它方面等價(jià)于它們各自的游離堿形式。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所有這種酸式鹽都是藥物可接受的，對(duì)于本發(fā)明目的，所有的酸式鹽都被認(rèn)為等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明的化合物和應(yīng)用于本發(fā)明方法中的化合物也可與溶劑分子形成的穩(wěn)定復(fù)合物，其在從化合物上去除非復(fù)合的溶劑分子后仍保持完整。本文中這些復(fù)合物被認(rèn)為是“溶劑合物”。本發(fā)明化合物的溶劑合物也包括在本發(fā)明中。在具體的實(shí)施方案中，溶劑分子為水。
本發(fā)明的方法包括使用和/或給予上述化合物，其在人類和動(dòng)物健康中和農(nóng)業(yè)中具有顯著的殺寄生蟲(chóng)活性，如作為驅(qū)蟲(chóng)劑、體外殺寄生蟲(chóng)藥、殺蟲(chóng)劑和殺螨劑。
通常描述為蠕蟲(chóng)病的疾病或一類疾病，是由于動(dòng)物宿主感染了稱為蠕蟲(chóng)的寄生蟲(chóng)。在家畜如豬、綿羊、馬、牛、山羊、狗、貓和家禽中，蠕蟲(chóng)病是盛行和嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。在蠕蟲(chóng)中，稱為線蟲(chóng)的一類蠕蟲(chóng)引起各種動(dòng)物中廣泛并且時(shí)常嚴(yán)重的感染。感染上述動(dòng)物的最常見(jiàn)線蟲(chóng)屬為血矛線蟲(chóng)屬(Haemonchus)、毛圓線蟲(chóng)屬(Trichostrongylus)、胃線蟲(chóng)屬(Ostertagia)、細(xì)頸線蟲(chóng)屬(Nematodirus)、古柏線蟲(chóng)屬(Cooperia)、蛔蟲(chóng)(Ascaris)、仰口線蟲(chóng)屬(Bunostomum)、結(jié)節(jié)線蟲(chóng)屬(Oesophagostomum)、夏氏線蟲(chóng)屬(Chabertia)、鞭蟲(chóng)屬(Trichuris)、圓線蟲(chóng)屬(Strongylus)、毛線線蟲(chóng)屬(Trichonema)、網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬(Dictyocaulus)、毛細(xì)線蟲(chóng)屬(Capillaria)、異刺線蟲(chóng)屬(Heterakis)、弓蛔蟲(chóng)屬(Toxocara)、雞蛔蟲(chóng)屬(Ascaridia)、尾尖線蟲(chóng)屬(Oxyuris)、鉤口線蟲(chóng)屬(Ancylostoma)、鉤蟲(chóng)屬(Uncinaria)、弓蛔線蟲(chóng)屬(Toxascaris)和副蛔蟲(chóng)屬(Parascaris)。這些線蟲(chóng)屬的某些屬，如細(xì)頸線蟲(chóng)屬、古柏線蟲(chóng)屬和結(jié)節(jié)線蟲(chóng)屬主要攻擊腸道，而其它屬如血矛線蟲(chóng)屬和和胃線蟲(chóng)屬在胃中更普遍，而再其它屬如網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬在肺中發(fā)現(xiàn)。再其它寄生蟲(chóng)可位于機(jī)體的其它組織或器官中，如心臟和血管、皮下和淋巴組織等。稱為蠕蟲(chóng)病的寄生蟲(chóng)感染導(dǎo)致貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、虛弱、體重減輕以及腸道和其它組織器官壁的嚴(yán)重?fù)p害，假如不予治療，可引起受感染宿主的死亡。本文描述的化合物具有意外的高效抗這些寄生蟲(chóng)的活性，另外也具有抗以下寄生蟲(chóng)的活性狗中惡絲蟲(chóng)屬(Dirofilaria)、嚙齒類動(dòng)物中的Namatospiroides、管狀線蟲(chóng)屬(Syphacia)和無(wú)刺線蟲(chóng)屬(Aspiculuris)，動(dòng)物和禽類的節(jié)肢動(dòng)物體外寄生蟲(chóng)如蜱、螨、虱、蚤、麗蠅、綿羊中的綠蠅(Lucilia)、叮咬昆蟲(chóng)和遷移性雙翅昆蟲(chóng)幼蟲(chóng)如牛皮蠅屬幼蟲(chóng)(Hypoderma)、馬中的胃蠅屬(Gastrophilus)和嚙齒類動(dòng)物中的黃蠅(Cuterebra)。
本發(fā)明的化合物也用于抗感染人類的寄生蟲(chóng)。人類胃腸道最普通的寄生蟲(chóng)屬為鉤口線蟲(chóng)屬(Ancylostoma)、板口線蟲(chóng)屬(Necator)、蛔蟲(chóng)(Ascaris)、類圓線蟲(chóng)屬(Strongyloides)、毛細(xì)線蟲(chóng)屬(Capillaria)、鞭蟲(chóng)屬(Trichuris)和蟯蟲(chóng)屬(Enterobius)。在血液或胃腸道以外的其它組織和器官中發(fā)現(xiàn)的其它醫(yī)學(xué)上重要的寄生蟲(chóng)屬為絲蟲(chóng)如吳策線蟲(chóng)(Wuchereria)、布魯絲蟲(chóng)屬(Brugia)、盤尾屬(Onchocerca)和羅阿絲蟲(chóng)屬(Loa)、龍線蟲(chóng)屬(Dracunculus)和腸內(nèi)蠕蟲(chóng)類圓線蟲(chóng)屬(Strongyloides)和毛線蟲(chóng)屬(Trichinella)的額外腸內(nèi)階段。這些化合物也有抗寄生人的節(jié)肢動(dòng)物、叮咬昆蟲(chóng)和其它引起人類煩擾的雙翅昆蟲(chóng)的價(jià)值。
通過(guò)其它實(shí)例和非限制性的方式，本發(fā)明的化合物和方法目前被認(rèn)為在治療獸醫(yī)和人類的重要蠕蟲(chóng)方面是有效的，包括下列綱、科和屬
本發(fā)明的化合物也具有抗家庭害蟲(chóng)如蟑螂(小蠊屬)、衣蛾(Tineola屬)、皮蠹(毛皮蠹屬)、和家蠅(Musca domestica)的活性。
本發(fā)明的化合物也用于抗存儲(chǔ)谷物的蟲(chóng)害，如擬谷盜(Triboliumsp.)、粉甲(Tenebrio sp)，用于抗農(nóng)業(yè)蟲(chóng)害如2葉螨(spider mites)(四爪螨屬，Tetranychus sp.)、蚜蟲(chóng)(Acyrthiosiphon sp.)，抗遷徙性的直翅目昆蟲(chóng)如蝗蟲(chóng)和生活在植物組織中的昆蟲(chóng)的未成熟階段。本發(fā)明的化合物用作殺線蟲(chóng)劑用于控制土壤線蟲(chóng)和植物寄生蟲(chóng)，如根結(jié)線蟲(chóng)屬(Meloidogyne spp.)，其可能對(duì)農(nóng)業(yè)是重要的。本發(fā)明的化合物也具有抗其它植物害蟲(chóng)的活性，如抗南方粘蟲(chóng)(army worm)和墨西哥大豆瓢蟲(chóng)幼蟲(chóng)(beetle larvae)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的是，本發(fā)明的方法和化合物不僅用于治療上面明確提到的疾病，也用于治療蠕蟲(chóng)病范圍內(nèi)已知的疾病。
本發(fā)明的化合物可以單位劑量口服給藥，如膠囊劑、大丸劑或片劑，或液體灌服藥，用作為哺乳動(dòng)物中的驅(qū)蟲(chóng)藥。灌服藥通常是活性成分的溶液劑、混懸液或分散劑，通常與助懸劑如膨潤(rùn)土和潤(rùn)濕劑或如賦形劑一起在水中。一般而言，灌服藥也含有消泡劑。灌服制劑通常含有約0.001-0.5％(重量)的活性化合物。優(yōu)選的灌服制劑可含有0.01-0.1％重量。膠囊劑和大丸劑包含活性成分，其與載體如淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂或磷酸二鈣混合。
當(dāng)希望以干固體單位劑型給予本發(fā)明的化合物時(shí)，通常應(yīng)用含有希望量活性化合物的膠囊劑、大丸劑或片劑。通過(guò)將活性成分與合適的微小分散的稀釋劑、填充劑、崩解劑和/或粘合劑如淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、糊精等完全均勻的混合，制備這些劑型。關(guān)于這些劑型的總重和抗寄生蟲(chóng)藥的含量，這些單位劑型可廣泛變化，取決于各因素例如所要治療的宿主動(dòng)物類型、感染的嚴(yán)重性和類型以及宿主的體重。當(dāng)通過(guò)動(dòng)物飼料給予活性化合物時(shí)，活性成分就要在飼料中完全分散，或用作頂肥或以片劑形式添加到最后的飼料中或任選分別給予?；蛘撸晌改c外給予動(dòng)物本發(fā)明的抗寄生蟲(chóng)化合物，例如，通過(guò)intraruminal、肌內(nèi)、氣管內(nèi)或皮下注射，其中活性成分溶于或分散于液體載體中。對(duì)于胃腸外給藥，活性成分要適當(dāng)?shù)赜诳山邮艿妮d體混合，優(yōu)選各種植物油如花生油、棉籽油等。也使用其它的胃腸外載體，如使用丙酮縮甘油(solketal)、甘油縮甲醛和水溶性胃腸外制劑制備的有機(jī)制品。將選擇的本發(fā)明活性成分溶于或懸浮于胃腸外的制劑中進(jìn)行給藥。這種制劑通常含有0.005-5％重量的活性化合物。
盡管發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的抗寄生蟲(chóng)劑最初用于治療和/或預(yù)防蠕蟲(chóng)病，它們也用于預(yù)防和治療由其它寄生蟲(chóng)引起的疾病，其它寄生蟲(chóng)如節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)如蜱、虱、蚤、螨和家畜和家禽中其它叮咬昆蟲(chóng)。它對(duì)治療存在于其它動(dòng)物(包括人類)中的寄生蟲(chóng)疾病也是有效的。為最佳結(jié)果使用的最適量當(dāng)然取決于應(yīng)用的具體化合物、要治療的動(dòng)物種類和寄生蟲(chóng)感染或侵襲的類型和嚴(yán)重度。一般而言，通過(guò)口服給予每kg動(dòng)物體重約0.001-10mg的本發(fā)明化合物，這種總劑量一次給予或在相對(duì)短的周期如1-5天內(nèi)以分劑量給予，可獲得好的結(jié)果。在動(dòng)物中通過(guò)單劑量給予每kg體重約0.025-0.5mg的本發(fā)明公開(kāi)的化合物，獲得這些寄生蟲(chóng)的良好控制。需要抵抗再次感染時(shí)給予重復(fù)治療，取決于寄生蟲(chóng)的種類和使用的養(yǎng)殖技術(shù)。對(duì)給予動(dòng)物這些物質(zhì)的技術(shù)為獸醫(yī)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知。給予的本發(fā)明化合物的確切量當(dāng)然將取決于若干因素，包括選擇的具體化合物、所治療的動(dòng)物、感染動(dòng)物的寄生蟲(chóng)、感染的嚴(yán)重度等，從業(yè)人員考慮所有這種因素而計(jì)算出需要的有效量，而不需要過(guò)多實(shí)驗(yàn)。
當(dāng)本文描述的化合物作為飼料組分給予動(dòng)物、或溶于或懸浮于飲用水中給予動(dòng)物時(shí)，提供的組合物中活性化合物或組分完全分散在惰性載體或稀釋劑中。惰性載體是指不與抗寄生蟲(chóng)劑發(fā)生反應(yīng)并可安全給予動(dòng)物的載體。優(yōu)選的是，對(duì)于飼料給予的載體是或可以是動(dòng)物飼料的組成部分。
合適的組合物包括預(yù)混合物或補(bǔ)充物，其中活性成分以相對(duì)大量存在，且其適合直接喂給動(dòng)物，或直接添加到飼料中，或在中間稀釋或摻合步驟后添加到飼料中。適合這種組合物的典型載體或稀釋劑包括，例如，蒸餾器干燥的谷物、玉米面、柑桔渣、發(fā)酵殘余物、磨碎的牡蠣殼、小麥粉頭(shorts)、糖蜜溶液、玉米穗碎粉、可食用的大豆碾磨飼料、大豆粗碾粉、壓碎的石灰石等。通過(guò)如下方法如碾磨、攪拌、磨碎或翻轉(zhuǎn)，將本發(fā)明的活性化合物完全分散在載體中。含有約0.005-2.0％重量的活性化合物的組合物特別適合作為預(yù)混合的飼料。直接喂給動(dòng)物的飼料補(bǔ)充物含有約0.0002-0.3％重量的活性化合物。
將這些添加劑加到動(dòng)物飼料中，其量使得最終飼料的活性化合物濃度達(dá)到希望治療和控制寄生蟲(chóng)疾病的濃度。盡管活性化合物的希望濃度根據(jù)上述因素以及具體使用的本發(fā)明衍生物而有所不同，為了獲得預(yù)期的抗寄生蟲(chóng)結(jié)果，通常喂予的本發(fā)明所述化合物在飼料中的濃度在0.00001-0.002％之間。本發(fā)明的化合物也用于抗農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)，這些害蟲(chóng)對(duì)生長(zhǎng)中或存儲(chǔ)中的農(nóng)作物產(chǎn)生損害作用。使用已知的技術(shù)如噴霧、粉劑、乳劑等，將該化合物施用于生長(zhǎng)中的或存儲(chǔ)的農(nóng)作物，以有效保護(hù)農(nóng)作物免受這些農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)的傷害。
在本發(fā)明的某些方面中，本發(fā)明的化合物可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的技術(shù)和/或通過(guò)使用下列某些化學(xué)文獻(xiàn)參考中所述的方法所制得。在其它方面，下面描述了反應(yīng)方案和方法中所述的方法。用于本發(fā)明的某些化合物也通過(guò)隨后的制備實(shí)施例所例證，其不應(yīng)該被解釋為限制了本公開(kāi)的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的替代性機(jī)制途徑和類似的結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
許多式(I)化合物的合成方法通常如方案1所示從式(8)的3-氨基-6-氯噠嗪衍生物開(kāi)始，其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基
方案1因此，通過(guò)非限制性實(shí)例的方式，式(8)的3-氨基-6-氯噠嗪衍生物與合適的醇或酚的堿金屬鹽反應(yīng)，獲得式(9)化合物，其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基。通式(10)的酮的溴化獲得相應(yīng)的式(11)的α-溴酮衍生物，其中R4為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，R5為氫或(C1-C6)烷基。式(11)的α-溴酮衍生物與式(9)的氨基噠嗪在堿如碳酸氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(I)化合物，其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5為氫或(C1-C6)烷基。參見(jiàn)下面的實(shí)施例1、3、4、5、6和7。
在本發(fā)明的另一方面中，其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5為鹵素(選自溴、氯或碘)的式(I)化合物，其制備方法包括使用Kobe，Stanovnik和Tisler，Tetrahedron，1968，24，239-245(R5＝Br，Cl)或Gueiffier和同事，Journal of Organic Chemistry.，2000，65，6572-6575(R5＝I)的方法，用合適的N-鹵代琥珀酰亞胺處理其中R5為氫的相應(yīng)式(I)化合物。參見(jiàn)下面的實(shí)施例8、9和10。
其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5為氰基的式1化合物，其另一制備方法包括使用Torgova，Abolin，Roitman，Karamysheva和Ivaschenko，Journal of Organic Chemistry of the USSR(Engl.Transl.)，1988，24，179-183或Hough，Journal of Heterocyclic Chemistry，1983，20，1003-1005的方法，用氰化亞銅處理其中R5為鹵原子(選自溴、氯或碘)的相應(yīng)式(I)化合物。參見(jiàn)下面的實(shí)施例11。
其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5為二烷基氨基甲基的式(I)化合物，其另一制備方法包括使用Barlin和其同事，Australian Journal ofChemistry，1992，45，731-749和1997，50，779-785的方法，用二烷基胺和甲醛處理其中R5為氫的相應(yīng)式(I)化合物。參見(jiàn)下面的實(shí)施例12。
其中R1為(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5為(任選取代的)芳基或(任選取代的)雜芳基的式(I)化合物，其制備方法包括使用Gueiffier和其同事，Journal of Organic Chemistry，2000，65，6572-6575和Synthesis，2001，No.4，595-600的方法，用(任選取代的)芳基硼酸或(任選取代的)雜芳基硼酸、堿和鈀催化劑處理其中R5為鹵素(選自溴、氯或碘)的相應(yīng)式(I)化合物。參見(jiàn)下面的實(shí)施例13。
其中R1為(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(任選取代的)芳基、(任選取代的)雜芳基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷基的許多式1化合物，其合成方法如方案2中所示，通常從式8的3-氨基-6-氯噠嗪衍生物開(kāi)始，通過(guò)與式11的α-溴酮衍生物在堿如碳酸氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)，獲得式12的化合物，然后將式12化合物與有機(jī)金屬試劑如格氏試劑或有機(jī)鋰試劑進(jìn)行反應(yīng) 方案2也參見(jiàn)下面的實(shí)施例14。
其中R1為氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(任選取代的)芳基氨基的式(I)化合物，其可以如方案3所示，通過(guò)式12化合物與氨或與合適的烷基胺、二烷基胺或任選取代的)芳胺反應(yīng)制備。
方案3參見(jiàn)下面的實(shí)施例15。
其中R5和R6可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分的式2化合物，其可以如實(shí)施例16和17化合物制備所例證的，通過(guò)式9化合物與環(huán)狀α-溴酮的反應(yīng)而制備。
其中R1為(C1-C6)烷硫基、(任選取代的)芳基硫基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷硫基的許多式(I)化合物，其合成方法通常如方案4所示，從式8的3-氨基-6-氯噠嗪衍生物開(kāi)始
方案4因此，式8的3-氨基-6-氯噠嗪衍生物與硫醇的堿金屬鹽進(jìn)行反應(yīng)獲得式9化合物，其中R1為(C1-C6)烷硫基、芳基硫基、芳基(C1-C6)烷硫基，式9化合物在堿如碳酸氫鈉存在下與式11的α-溴酮衍生物反應(yīng)獲得式(I)化合物，其中R1為(C1-C6)烷硫基、芳基硫基、芳基(C1-C6)烷硫基。參見(jiàn)下面的實(shí)施例18。
給藥途徑本文使用“給藥”或“給予”是指為了治療或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵襲，將本發(fā)明的化合物、鹽或前藥，或含有本發(fā)明化合物、鹽或前藥的藥物組合物遞送給生物體。
合適的給藥途徑可包括但不限于口腔、直腸、局部、透粘膜、肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、耳或眼內(nèi)。優(yōu)選的給藥途徑為口腔或胃腸外給藥。
或者，可以以局部而非全身方式給予該化合物，例如，通過(guò)制備成直接施用于感染區(qū)域的藥膏或局部應(yīng)用制劑，或通過(guò)將化合物直接注入感染組織。在任一種情況中，可使用緩釋制劑。
因此，通過(guò)任何可接受的給藥方法或用于相似用途的媒介(agent)，可以純的形式或以合適的藥物組合物形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物或它們藥物可接受鹽的給藥。給藥途徑可以是任何普通技術(shù)人員已知的。以任何本領(lǐng)域公認(rèn)的形式，即固體、半固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟或硬膠囊、粉劑、溶液劑、混懸劑、或氣溶膠等，以精確用量的適合簡(jiǎn)單給藥的單或多劑量形式，給予有需要的患者本發(fā)明化合物。組合物包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性劑的本發(fā)明化合物，另外，可包括其它的藥用試劑、藥物試劑、載體或輔料等。
組合物/制劑本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制造，例如使用各種熟知的混合、溶解、制粒、制錠、磨細(xì)、乳化、包入膠囊、包載或凍干方法。該組合物可與一種或多種含有賦形劑和輔料的生理學(xué)可接受的載體組合制成，賦形劑和輔料便于將活性化合物加工為可以藥用的藥物制劑。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。
對(duì)于注射，包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射，可將本發(fā)明化合物制成水溶液，優(yōu)選在普通技術(shù)人員已知的生理學(xué)相容緩沖液，以及普通技術(shù)人員已知的其它賦形劑或其它物質(zhì)中。對(duì)于透粘膜給藥，在制劑中使用適合待透過(guò)屏障的滲透劑。這種滲透劑通常為本領(lǐng)域已知。
對(duì)于口服給藥，可通過(guò)活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥物可接受載體組合制成該復(fù)合物。這些載體使得本發(fā)明化合物能制成片劑、丸劑、錠劑、糖衣片、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿劑、糊劑、膏劑、溶液劑、混懸劑、稀釋在患者飲用水中的濃縮溶液劑或混懸劑、稀釋在患者食物中的預(yù)混合物等，為患者所口服攝入。使用固體賦形劑，任選磨碎所得混合物，處理制粒混合物，然后假如需要添加其它合適的輔料，獲得片劑或糖衣核心，可制成口服使用的藥物制劑。有用賦形劑為，具體地說(shuō)，填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉和馬鈴薯淀粉，以及其它物質(zhì)如明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。假如需要，可添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸。也可使用鹽如海藻酸鈉。
提供擁有合適包衣的糖衣核心。為此目的，可使用濃糖溶液，其可任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液(lacquer solution)和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加到片劑或糖衣包衣，以鑒別或區(qū)別活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物組合物包括由明膠制成的插入式(push-fit)膠囊，由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊。插入式膠囊可含有與下列物質(zhì)混合的有效成分填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶于或懸浮于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。在這些制劑中也可添加穩(wěn)定劑。
對(duì)于吸入給藥，可以以噴霧劑形式，使用增壓包或噴霧器和合適的推進(jìn)劑，常規(guī)遞送本發(fā)明的化合物，合適的推進(jìn)劑例如但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在增壓氣溶膠的情況中，可通過(guò)提供閥門遞送確定量，控制劑量單位。用于吸入劑或吹入器的(例如明膠的)膠囊和藥筒，可制成含有化合物和合適粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
該化合物液可配制用于胃腸外給藥，例如，通過(guò)推注(bolusinjection)或連續(xù)輸注。用于注射的劑型可以為單位劑型，如在安瓿中或在多劑量容器中。有用的組合物包括但不限于油或水性載體中的混懸劑、溶液劑或乳劑，可含有添加劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。胃腸外給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性化合物水溶液，水溶性形式例如但不限于鹽。此外，可制備親脂性載體中的活性化合物的混懸劑。合適的親脂性載體包括脂肪油如芝麻油，合成的脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酸酯，或如脂質(zhì)體的物質(zhì)。水性注射混懸劑可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。混懸劑也可任選含有穩(wěn)定劑和/或增加化合物溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑?；蛘撸蓪⒒钚猿煞种瞥煞蹌┬问?，在使用之前與合適的載體如無(wú)菌無(wú)熱原的水組合。
使用例如常規(guī)的栓劑基底如可可豆脂或其它甘油酯，也可以將該化合物制成直腸組合物，如栓劑或保留灌腸劑。
除了上述的制劑，也可將化合物制成儲(chǔ)庫(kù)制劑。通過(guò)植入(例如，皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射，可給予這種長(zhǎng)效制劑。使用合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如，在具有藥物可接受油的乳液中)，使用離子交換樹(shù)脂，或作為微溶衍生物例如但不限于微溶的鹽，可將本發(fā)明的化合物配制成適合這種給藥途徑。
可應(yīng)用相對(duì)疏水性藥物化合物的其它遞送系統(tǒng)。對(duì)疏水性藥物，脂質(zhì)體和乳劑為熟知的遞送介質(zhì)或載體實(shí)例。此外，假如需要，可使用有機(jī)溶劑如二甲亞砜。
此外，可使用緩釋系統(tǒng)如含有治療藥物的固體疏水性聚合物的半透基質(zhì)，遞送化合物。已確定了各種緩釋物質(zhì)，其為本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知。依賴它們的化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠囊可釋放化合物持續(xù)幾周至超過(guò)100天。依賴具體化合物的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可應(yīng)用另外的穩(wěn)定策略。
本文有用的藥物組合物也可包含固相或凝膠相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
實(shí)施例下面的實(shí)施例用作進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明而不意味著以任何形式限制本發(fā)明的有效范圍。
實(shí)施例12-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物63)的制備 a)通過(guò)Barlin et al，European Journal of Medicinal Chemistry，1996，31，651-662的方法制備6-丙氧基噠嗪-3-胺。
b)通過(guò)Ostermayer，Zimmermann，英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2065645A的方法制備2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮。
c)將攪拌的6-丙氧基噠嗪-3-胺(4.50g，29.4mmol)與2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(8.03g，29.4mmol)和乙醇(280mL)的混合物在回流下加熱2.5小時(shí)。冷卻該混合物，加入碳酸氫鈉(2.50g，30mmol)。室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，回流下加熱1小時(shí)，然后冷卻，蒸發(fā)。使用氯仿(150mL)萃取該殘余物，用飽和的氯化鈉水溶液(50mL)洗滌該萃取物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化殘余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇進(jìn)行洗脫，獲得綠/褐色固體。使用脫色活性碳在二乙醚溶液中處理(三次)，從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到為淡綠色晶體的化合物63(3.95g，41％)。
M.p.82.5-84℃.1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06，t，J＝7.2Hz，3H；1.75-1.94，m，2H；3.47，s，3H；3.74-3.81，m，2H；4.14-4.21，m，2H；4.27，t，J＝6.6Hz，2H；6.68，d，J＝9.3Hz，1H；7.00，d，J＝8.8Hz，2H；7.76-7.88，m，3H；7.94，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 328(M+H，100％)。
實(shí)施例22-[4-(2-乙氧基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物79)的制備 a)通過(guò)Grundmann，Chemische Berichte，1948，81，1-12的方法制備6-苯基噠嗪-3-胺。
b)將攪拌的6-苯基噠嗪-3-胺(260mg)、2-溴-1-(4-乙氧基苯基]乙酮(540mg)和乙醇(15mL)的混合物回流加熱5小時(shí)。冷卻該混合物，加入碳酸氫鈉(92mg)。攪拌該混合物，回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾出形成的沉淀，溶于氯仿(10mL)。將氯仿溶液通過(guò)脫脂棉過(guò)濾，蒸發(fā)，獲得為淡黃色固體的化合物(79)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.43，t，3H；4.13，q，2H；7.02，d，2H；7.42-7.58，m 4H；7.82-8.05，m，5H；8.20，s，1H.(APCI+)m/z 316(M+H，100％).
質(zhì)譜(APCI+)m/z 316(M+H，100％)。
實(shí)施例32-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物75)和2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物76)的制備 a)將鈉(127mg)加入到攪拌的環(huán)丙基甲醇(5g)中。待鈉溶解后，加入6-氯噠嗪-3-胺(0.648g)，混合物在玻璃高壓容器中在磁力攪拌下加熱到170℃，維持23小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，氯仿萃取(3×50mL)。干燥合并的萃取物(硫酸鎂)，蒸發(fā)，獲得6-環(huán)丙基甲氧基噠嗪-3-胺粗品(716mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.27-0.38，m，2H；0.52-0.66，m，2H；1.18-1.38，m，1H；4.18，d，2H；4.47寬峰s，2H；7.78，AB q，2H.
b)將攪拌的6-環(huán)丙基甲氧基噠嗪-3-胺(165mg，1mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(273mg，1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流下加熱3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(84mg，1mmol)，混合物在回流下再加熱2小時(shí)。蒸發(fā)混合物。殘余物用氯仿(150mL)萃取，使用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脫，獲得化合物75(101mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.22-0.34，m，2H；0.62-0.52，m，2H；1.07-1.32，m，1H；3.25，s，3H；3.61-3.68，m，2H；3.98-4.12，m，4H；6.58，d，1H；6.90，d，2H；7.65，d，1H；7.70，d，2H；7.80，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 340(M+H，100％)。進(jìn)一步洗脫獲得化合物76(62mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.24-0.38，m，2H；0.52-0.64，m，2H；1.15-1.35，m，1H；2.25，寬峰s，1H；3.85-3.95，m，2H；4.00-4.15，m，4H；6.62，d，1H；6.88，d，2H；7.72，d，1H；7.76，d，2H；7.84，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 326(M+H)。
實(shí)施例42-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物43)的制備 將攪拌的6-環(huán)丙基甲氧基噠嗪-3-胺(110mg)、2-溴-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙酮(162mg)、碳酸氫鈉(84mg，1mmol)和乙醇(5mL)的混合物回流下加熱3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(56mg)，混合物在回流下加熱半小時(shí)。蒸發(fā)該混合物。殘余物用氯仿(50mL)萃取，使用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脫，獲得化合物43(162mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33-0.43，m，2H；0.62-0.72，m，2H；1.22-1.44，m，1H；4.13，d，2H；6.0，s，2H；6.72，d，1H；6.86，d，1H；7.38，s，1H；7.40，d，1H；7.78，d，1H；7.90，s，1H.
實(shí)施例51-甲基-2-(2-噻吩基)-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物44)的制備 將攪拌的6-環(huán)丙基甲氧基噠嗪-3-胺(165mg)和2-溴-1-(2-噻吩基)丙-1-酮(Tetrahedron Letters，1981，22，4305-4308)(219mg)在乙醇(10mL)中的混合物回流下加熱3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(84mg)，混合物繼續(xù)回流2.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物。殘余物用氯仿(50mL)萃取，使用飽和的氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫，獲得化合物44(190mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.28-0.38，m，2H；0.52-0.66，m，2H；1.16-1.37，m，1H；2.62，s，3H；4.12，d，2H；6.60，d，1H；7.01-7.11，m，1H；7.26，d，1H；7.34，d，1H；7.68，d，1H.
實(shí)施例62-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物33)的制備 將攪拌的6-環(huán)丙基甲氧基噠嗪-3-胺(165mg，1mmol)、2-溴-1-(4-乙氧基苯基)乙酮(243mg，1mmol)和乙醇(10mL)的混合物回流下加熱3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(84mg，1mmol)，混合物再繼續(xù)回流3小時(shí)。蒸發(fā)混合物。殘余物用氯仿(50mL)萃取，使用飽和的氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫，獲得化合物33(140mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.30-0.42，m，2H；0.60-0.74，m，2H；1.20-1.38，m，1H；1.40，t，3H；4.04，q，2H；4.14，d，2H；6.70，d，1H；6.96，d，2H；7.74，d，1H；7.80，d，2H；7.88，s，1H.
實(shí)施例72-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物77)和2-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物78)的制備
a)往攪拌的丙醇(4g)中加入鈉(40mg)。待鈉溶解后，加入6-氯-5-甲基噠嗪-3-胺(200mg)，混合物在玻璃高壓容器中在磁力攪拌下加熱到155℃維持24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用氯仿萃取(3×50mL)。干燥合并的萃取物(硫酸鎂)，蒸發(fā)，獲得5-甲基-6-丙氧基噠嗪-3-胺粗品。
b)將攪拌的5-甲基-6-丙氧基噠嗪-3-胺(95mg，0.57mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(156mg，0.57mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流下加熱3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(48mg，0.57mmol)，混合物再回流2小時(shí)。蒸發(fā)混合物。殘余物用氯仿(150mL)萃取，使用飽和的氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫，獲得化合物77(140mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，3H；1.83，六重峰，2H；2.22，s，3H；3.47，s，3H；3.72-3.80，m，2H；4.10-4.18，m，2H；4.27，t，2H；6.97，d，2H；7.50，s，1H；7.82，d，2H；7.85，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 342(M+H，100％)。進(jìn)一步洗脫獲得化合物78(32mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，3H；1.86，六重峰，2H；2.23，s，3H；2.45，寬峰s，1H；3.93-4.05，m，2H；4.05-4.17，m，2H；6.96，d，2H；7.55，s，1H；7.82，d，2H；7.89，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+H)m/z 328(M+)。
實(shí)施例82-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氯-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物91)的制備 將攪拌的2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(164mg，0.50mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(67mg，29.4mmol)和氯仿(3mL)的混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。冷卻混合物，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行徑向色譜純化。使用二氯甲烷中的0-2％甲醇洗脫，獲得化合物91(158mg，87％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07，t，J＝7.5Hz，3H；1.75-2.0，m，2H；3.47，s，3H；3.78，t，J＝4Hz，2H；4.19，t，J＝4Hz，2H；4.38，t，J＝6.5Hz，2H；6.74，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝8.5Hz，2H；7.81，d，J＝9.5Hz，1H；8.06，d，J＝8.5Hz，2H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 362/364(M+H，100％)。
實(shí)施例92-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物96)的制備 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(327mg，1.00mmol)、N-碘代琥珀酰亞胺(225mg，1.00mmol)和乙腈(4mL)的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾混合物，使用冷的新鮮乙腈洗滌收集到的固體，獲得為灰白色固體的化合物96(344mg，76％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，J＝7.3Hz，3H；1.8-2.0，m，2H；3.47，s，3H；3.75-3.83，m，2H；4.15-4.23，m，2H；4.41，t，J＝6.6Hz，2H；6.76，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝9.3Hz，2H；7.80，d，J＝9.9Hz，1H；8.04，d，J＝8.7Hz，2H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 454(M+H，100％)。
實(shí)施例101-溴-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物88)的制備 將攪拌的2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-環(huán)丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(40mg，0.12mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(21mg，0.12mmol)和氯仿(1mL)的混合物在回流下加熱10分鐘。使用氯仿稀釋混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，獲得為淡黃褐色固體的化合物88(50mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33-0.40，m，2H；0.55-0.68，m，2H；1.15-1.20，m，1H；3.40，s，3H；3.66-3.76，m，2H；4.05-4.16，m，2H；4.20，d，2H；6.72，d，1H；7.00，d，2H；7.75，d，1H；8.00，d，2H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 418/421(M+H，100％)。
實(shí)施例112-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氰基-6-丙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物110)的制備 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(100mg，0.22mmol)、氰化亞銅(22mg，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在80℃下加熱22小時(shí)。加入更多的氰化亞銅(10mg)，將該混合物在100℃下加熱29小時(shí)。加入氯化鐵水溶液(5％，使用HCl酸化)(7mL)，將結(jié)果所得的混合物在60℃下加熱30分鐘。過(guò)濾結(jié)果所得的混懸液，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水(2次)洗滌收集到的固體，空氣干燥過(guò)夜。在硅膠上快速色譜純化淺褐色固體。使用二氯甲烷中的0-1％甲醇洗脫，獲得為亮白色固體的化合物110(50mg，64％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06，t，J＝7.4Hz，3H；1.76-1.96，m，2H；3.47，s，3H；3.74-3.82，m，2H；4.15-4.22，m，2H；4.37，t，J＝6.6Hz，2H；6.88，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝8.8Hz，2H；7.82，d，J＝9.5Hz，1H；8.09，d，J＝8.7Hz，2H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 353(M+H，100％)。進(jìn)一步洗脫得到回收的起始物質(zhì)。
實(shí)施例122-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-二甲氨基-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物98)的制備 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(327mg，1mmol)和多聚甲醛(200mg，6.65mmol)、二甲胺水溶液(40％w/v，1.0mL，8.5mmol)和乙酸(3mL)的混合物在120℃下加熱22小時(shí)。冷卻并濃縮混合物。將殘余物溶于氯仿，使用稀鹽酸(10％)萃取3次。使用氫氧化鈉水溶液(25％)堿化合并的萃取液，在冰中冷卻所得的懸浮液，抽濾。使用水將收集到的固體洗滌2次，泵干燥，獲得為淺褐色固體的化合物98(75mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07，t，J＝7.4Hz，3H；1.76-1.96，m，2H；2.32，s，6H；3.47，s，3H；3.74-3.82，m，2H；3.87，s，2H；4.14-4.22，m，2H；4.32，t，J＝7.5Hz，2H；6.66，d，J＝9.5Hz，1H；7.03，d，J＝8.8Hz，2H；7.77，d，J＝10.2Hz，1H；7.98，d，J＝8.8Hz，2H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 385(M+H，60％)，340(100)。
實(shí)施例132-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-苯基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物97)的制備 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪(100mg，0.22mmol)在氮?dú)庀聰嚢枞苡?，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)。加入苯基硼酸(30mg，0.24mmol)，之后加入四(三苯基膦)-合鈀(0)(20mg)。加入水(1mL)中的氫氧化鈉(18mg，0.44mmol)。將所得的混合物在70℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻，在二氯甲烷和水間分配。水相使用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)。將奶油色的固體殘余物在硅膠上進(jìn)行徑向色譜分離。使用二氯甲烷中的0-3％甲醇洗脫，獲得為白色固體的化合物97(74mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.00，t，J＝7.3Hz，3H；1.74-1.86，m，2H；3.45，s，3H；3.75，t，J＝4.3Hz，2H；4.13，t，J＝4.3Hz，2H；4.18，t，J＝6.3Hz，2H；6.70，d，J＝9.5Hz，1H；6.88，d，J＝8.4Hz，2H；7.35-7.47，m，3H；7.57，d，J＝8.3Hz，2H；7.62，d，J＝6.8Hz，2H；7.82，d，J＝9.3Hz，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 404(M+H，100％)。
實(shí)施例142-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丁基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物82) 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪(304mg，1mmol)在四氫呋喃(7mL)中的溶液在氮?dú)庀聰嚢杼砑拥戒寤』V(10mmol)中(從1-溴丁烷(1.37g，10mmol)、鎂屑(0.27g，11mmol)和碘晶體在四氫呋喃(8mL)中制備)。加入[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II)(81mg，0.15mmol)，室溫下將所得的混合物攪拌過(guò)夜。加入飽和的氯化銨水溶液，使用醚(100mL)萃取所得的混合物。有機(jī)相用鹽水(80mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脫，獲得為褐色固體的化合物82(8mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.97，t，J＝7.3Hz，3H；1.32-1.52，m，2H；1.64-1.84，m，2H；2.83，t，J＝7.5Hz，2H；3.47，s，3H；3.72-3.82，m，2H；4.12-4.22，m，2H；6.92-7.06，m，3H；7.86-7.94，m，3H；8.10，s，1H.
質(zhì)譜(APCI+)m/z 326(M+H，100％)。
實(shí)施例152-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(N-甲基)丁基氨基咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物72)的制備 將2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪(94mg，0.31mmol)在N-甲基丁胺(2mL)中的混懸液在玻璃高壓容器中在160℃下加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，緩慢析出固體。濾出固體，空氣干燥。將固體在硅膠上進(jìn)行徑向色譜分離。使用二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脫，獲得為棕色固體的化合物72(18mg)。
1Hn.m.r.(CDCl3)δ0.94，t，J＝7.3Hz，3H；1.24-1.44，m，2H；1.44-1.64，m，2H；3.06，s，3H；3.40-3.50，m，2H；3.48，s，3H；3.72-3.80，m，2H；4.12-4.20，m，2H；6.68，d，J＝9Hz，1H；6.98，d，J＝9Hz，2H；7.64，d，J＝9Hz，1H；7.85，d，J＝9Hz，2H7.90，s，1H.
實(shí)施例163-甲氧基-8-丙氧基-5，6-二氫-6b，7，11-三氮雜-苯并[a]芴(化合物121) a)通過(guò)Kasturi和Arunachalam，Canadian Journal of Chemistry，1968，46，3625-9的方法制備2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮。
b)將攪拌的6-丙氧基噠嗪-3-胺(120mg，0.78mmol)、2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮(200mg，0.78mmol)在乙醇中的混合物回流下加熱0.5小時(shí)。冷卻混合物，加入碳酸氫鈉(66mg，0.78mmol)。室溫下攪拌該混合物3天，蒸發(fā)。使用氯仿萃取殘余物，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上快速色譜純化殘余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脫，獲得為白色固體的化合物121(30mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.05，t，J＝7.4Hz，3H；1.74-1.94，m，2H；3.14，s，4H；3.82，s，3H；4.28，t，J＝6.8Hz，2H；6.60，d，J＝9.9Hz，1H；6.78-6.89，m，2H；7.77，d，J＝9.6Hz，1H；7.87，d，J＝7.9Hz，1H.
實(shí)施例173-丙氧基-5H-4，4a，10-三氮雜-茚并[2，1-a]茚(化合物123) 將攪拌的6-丙氧基噠嗪-3-胺(145mg)和2-溴-1-茚酮(200mg)在乙醇(10mL)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。冷卻混合物，加入碳酸氫鈉(80mg)。將該混合物攪拌回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)乙醇。使用氯仿萃取殘余物，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上快速色譜純化殘余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脫，獲得為白色固體的化合物123(30mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12，t，3H；1.87，六重峰，2H；3.85，s，2H；4.30，t，2H；6.64，d，1H；7.30，d，1H；7.40，t，1H；7.53，d，1H；7.80-7.88，m，2H.
實(shí)施例182-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙硫基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(化合物65)的制備 a)通過(guò)Barlin and Ireland，Australian journal of Chemistry，1987，40，1491-7的方法制備6-丙硫基噠嗪-3-胺。
b)通過(guò)Ostermayer，Zimmermann and Fuhrer，英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2065 645 A的方法制備2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮。
c)將6-丙硫基噠嗪-3-胺(169mg，1mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(273mg，1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液回流3小時(shí)。然后加入碳酸氫鈉(84mg，1mmol)，混合物再回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使用氯仿萃取有機(jī)殘余物。用水洗滌氯仿萃取液，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上徑向色譜純化殘余物。使用二氯甲烷中的2-3％甲醇洗脫，獲得化合物65(57mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12，t，J＝6Hz，3H；1.75-1.95，m，2H；3.16-3.22，m，2H；3.27，s，3H；3.75-3.82，m，2H；4.15-4.22，m，2H；6.88-7.08，m，3H；7.80-7.995，m，3H；8.06，s，1H.
實(shí)施例19隨后的測(cè)定可用于檢測(cè)本發(fā)明混合物的殺寄生蟲(chóng)活性。殺捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)(Haemonchus Contortus)幼蟲(chóng)測(cè)定NemaTOX捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)劑量反應(yīng)(00/0510)在由Gill等描述的測(cè)定中測(cè)定對(duì)幼蟲(chóng)發(fā)育的效果(InternationalJournal of Parasitology，1995，25，463-470)。簡(jiǎn)而言之，在此測(cè)定中，將線蟲(chóng)卵施用于含有受試化合物的瓊脂基質(zhì)表面，然后允許發(fā)育直至L3，感染階段(6天)。
檢查各化合物每一稀釋度的孔(從最高濃度向最低濃度)，在99％存在的線蟲(chóng)幼蟲(chóng)的發(fā)育受到抑制時(shí)的最低濃度，測(cè)定此最低濃度對(duì)應(yīng)的孔號(hào)。當(dāng)孔號(hào)對(duì)應(yīng)各混合物的2倍系列稀釋時(shí)，產(chǎn)生了為2n-1的稀釋度(稀釋因子)，其中n為孔號(hào)。通過(guò)將最高的測(cè)試濃度除以稀釋度，可獲得LD99值，表示抑制99％存在線蟲(chóng)幼蟲(chóng)發(fā)育所需的濃度。
將作為固體和粘稠液體提供的化合物溶于DMSO。從母液中制備12個(gè)DMSO溶液的系列稀釋，然后每個(gè)都使用水稀釋1/5。將每個(gè)稀釋度的等分(10μl)轉(zhuǎn)入生物檢定板，得到的最終濃度范圍為0.024-50μg/ml。
在表1、2和3中列舉了本發(fā)明化合物對(duì)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)的LD99值，以μg/ml測(cè)量。
表1
式(I)
表2
式(I)
表3
式(VI)
盡管已結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但其變化、修飾或改變對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。所有這種變化、修飾和改變都在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)侵襲或蠕蟲(chóng)病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物或其藥物可接受鹽或溶劑合物，所述衍生物包括式(I)的化學(xué)式 式(I)其中R1為氫、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(任選取代的)芳基硫基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(任選取代的)芳基、(任選取代的)雜芳基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或(任選取代的)芳基氨基；R2、R3和R5獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳基、(C1-C6)烷硫基甲基、(C1-C6)二烷基氨基甲基、氰基和鹵素；R2和R3可以共同為任選取代的同一稠合碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R4為(任選取代的)芳基或(任選取代的)雜芳基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R4選自 其中R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和羥基(C1-C6)烷氧基；R5和R6可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R6和R7可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R7和R8可以共同為任選取代的同一稠合芳性或非芳性碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；n為1或2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物包含化學(xué)式 式(II)或其藥物可接受鹽或溶劑合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物包含化學(xué)式 式(III)或其藥物可接受鹽或溶劑合物。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物包含化學(xué)式 式(IV)或其藥物可接受鹽或溶劑合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物選自表1中所列的化合物；或其藥物可接受鹽或溶劑合物。
7.一種包含下列化學(xué)式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物 式(V) 式(VI)其中R1為氫、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳基硫基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(任選取代的)芳基硫基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷硫基、或(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(任選取代的)芳基、(任選取代的)雜芳基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或(任選取代的)芳基氨基；R2、R3和R5獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、(任選取代的)芳基、(C1-C6)烷硫基甲基、(C1-C6)二烷基氨基甲基、氰基和鹵素；R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和羥基(C1-C6)烷氧基；R11為氫或(C1-C6)烷基。
8.權(quán)利要求7的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物，所述化合物包含化學(xué)式 式(V)。
9.權(quán)利要求7的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物，所述化合物包含化學(xué)式 式(VI)。
10.一種用于治療受到寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)感染的動(dòng)物的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的權(quán)利要求7的化合物和藥物可接受的賦形劑。
11.一種包含式VII化學(xué)式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物 式(VII)其中R1為氫、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳氧基(C1-C6)烷氧基、(任選取代的)芳基硫基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(任選取代的)芳基硫基、(任選取代的)芳基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(任選取代的)芳基、(任選取代的)雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或(任選取代的)芳基氨基；R2和R3獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、(任選取代的)芳基、(C1-C6)烷硫基甲基、(C1-C6)二烷基氨基甲基、氰基和鹵素；R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和羥基(C1-C6)烷氧基；m為1或2。
12.一種用于治療受到寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)感染的動(dòng)物的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的權(quán)利要求11的化合物和藥物可接受的賦形劑。
13.一種包含式1a化學(xué)式的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物或其藥物可接受的鹽或其溶劑合物 式1a其中各化合物的R10、R12、R13、R14和R15如表2和表3中定義。
14.一種治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)侵襲的方法，所述方法包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的權(quán)利要求7的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物。
15.一種治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)侵襲的方法，所述方法包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的權(quán)利要求11的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物。
16.一種治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)侵襲的方法，所述方法包括給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的權(quán)利要求13的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物。
全文摘要
公開(kāi)了用于控制動(dòng)物中寄生蟲(chóng)的新型咪唑并[1，2－b]噠嗪化合物，以及使用該化合物治療動(dòng)物中寄生蟲(chóng)侵襲的方法。
文檔編號(hào)A01N1/00GK1922181SQ200480042106
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者K·N·溫岑伯格, C·L·弗蘭西斯, D·G·薩武茨, A·甘古利 申請(qǐng)人:先靈-普勞有限公司