專利名稱：適于局部治療皮膚和指(趾)甲真菌感染的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于局部治療可在皮膚(皮膚真菌病)以及腳趾甲和手指甲(甲癬) 上形成的真菌感染的組合物。這些真菌感染(通常尤其是還已知為足癬(Tinea pedis) (腳癬)、甲癬(Tinea unguium)(指(趾)甲感染)、股癬(Tinea cruris)(股圓癬)、體癬 (Tinea corporis)、花斑癬(Tinea versicolor)、禾口念珠菌癬病(Tinea candidiasis))是由不同類型的真菌引起的，諸如下述屬的那些真菌發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、小孢子菌屬(Microsporum)和假絲酵母屬(Candida)。
背景技術(shù)：
指(趾)甲的真菌感染是甲床(nail bed)或甲板(nail plate)的一種最常見(jiàn)疾病。據(jù)估計(jì)，成年人口的6-8%不同程度地患有這種真菌感染。指(趾)甲的真菌感染(甲癬)經(jīng)常是由皮膚寄生性真菌引起的，最經(jīng)常是由一種須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(也稱為指(恥)間毛痛菌(Trichophyton interdigitale))禾口紅色毛痛菌(Trichophyton rubrum)引起的，盡管還已知許多其它真菌引起這種感染。皮膚的真菌感染如足癬(腳癬)、股癬(股圓癬)和體癬還通常尤其由紅色毛癬菌(T. rubrum)和須毛癬菌(T. mentagrophytes)引起。須毛癬菌(T. mentagrophytes)引起網(wǎng)狀或泡狀感染，并通常容易地通過(guò)常規(guī)的柜臺(tái)有售(OTC)藥治療。然而，紅色毛癬菌(T. rubrum)引起更廣泛蔓延的感染并且顯著地更難以治療。本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了許多藥物組合物用于局部治療皮膚和指(趾)甲真菌感染。 這些局部施用包括含各種處方和非處方活性成分的洗劑、噴霧劑、凝膠劑和軟膏劑。美國(guó)專利6，080, 744描述了由包含多種活性成分的混合物組成的用于真菌感染的基于霜?jiǎng)┑木植恐委?，所述活性成分包括酮康唑、制霉菌素、硝酸咪康唑、托萘酯、克霉唑、十一烯酸、十一烯酸鋅、丙酸和丙酸鈉。任選地，組合物可以包括另外的活性成分，如抗細(xì)菌劑(例如，慶大霉素)或抗炎藥(例如，二丙酸倍他米松)。歐洲專利申請(qǐng)1 787 652A1描述了一種包括互葉白千層屬(Melaleuca alternifolia)精油(由萜品烯_4_醇和桉葉素組成)、苯甲酸鹽化合物(苯甲酸及其鹽) 和已知抗真菌化合物硝酸咪康唑的抗真菌組合物。美國(guó)專利5，512，200描述了由兩種無(wú)機(jī)酸(一種在水中完全離解，另一種沒(méi)有第一種酸性強(qiáng))和兩種有機(jī)酸組成的低PH組合物。所教導(dǎo)的這些組合物的應(yīng)用是藥物、水處理、局部消毒劑、和電池液體的替代。由于這些組合物的低PH，預(yù)期它們?cè)诰植拷o藥時(shí)尤其刺激皮膚，引起患者順應(yīng)性的問(wèn)題以及由此引起對(duì)有效根除感染的問(wèn)題。美國(guó)專利6，664，292描述了由低級(jí)醇(優(yōu)選甲醇)和低級(jí)羧酸組成的用于治療指 (趾)甲真菌感染的組合物。美國(guó)專利4，824，865描述了在諸如含水或無(wú)水乙醇的媒介物中包含2_羥基辛酸、 2-酮基辛酸及其某些酯的組合物，用于治療包括足癬在內(nèi)的各種皮膚病況。美國(guó)專利6，214，889描述了由優(yōu)選在蒸餾水中的濃度為約50%的甲酸鉀、甲酸鈉、甲酸鈣或甲酸銫中的一種或多種以及任選的膠凝劑組成的用于治療不利皮膚病癥的液體和凝膠組合物。美國(guó)專利6，921，529描述了包含弱有機(jī)酸的局部用組合物，所述弱有機(jī)酸被分散在聚合物基質(zhì)中以形成超飽和(supersturated)的水凝膠。任選地，可以向所述水凝膠中加入其它已知的抗霉菌劑如唑類衍生物(如酮康唑、硝酸咪康唑、克霉唑)、i^一烯酸、茶樹(shù)油(互葉白千層屬)或水楊酸。國(guó)際專利申請(qǐng)2006/0423M描述了粘附于身體組織的非水溶性成膜組合物，其包括烷基和羥烷基纖維素、極性質(zhì)子性溶劑、抗真菌劑(如萘替芬、環(huán)吡酮或特比萘芬)、乙二醇醚、止癢劑、以及一種或多種的溶解度增強(qiáng)劑、表面活性劑和潤(rùn)濕劑。美國(guó)專利6，159，977描述了包括作為聚乙二醇中的無(wú)水溶液的、與二甲亞砜和抗炎藥組合的抗真菌劑(如克霉唑、托萘酯、制霉菌素或十一烯酸)的抗真菌組合物。美國(guó)專利7，074，392描述了包括抗真菌劑(選自如萘替芬、咪康唑、克霉唑等常見(jiàn)藥物)和任選的角質(zhì)層分離劑、濕潤(rùn)劑、水、聚合物成膜劑(如疏水性水不溶性聚合物)、以及溶劑系統(tǒng)(包括至少一種揮發(fā)性溶劑)的抗真菌組合物。任選地，組合物還可以包括抗細(xì)菌劑、抗病毒劑或抗銀屑病劑中的一種或多種。美國(guó)專利6，231，875描述了包括活性成分、酸化劑(具有低pH的酸，如鹽酸、硫酸、羥基乙酸、乳酸或乙酸)、和揮發(fā)性溶劑(例如，醇、丙酮、乙酸乙酯)的組合物?；钚猿煞直幻枋鰹閮?yōu)選是抗真菌藥諸如唑類(酮康唑、氟康唑、克霉唑)、烯丙胺類(特比萘芬或萘替芬)或其混合物，且還可以包括抗細(xì)菌劑、抗銀屑病藥、指(趾)甲生長(zhǎng)促進(jìn)劑、和營(yíng)養(yǎng)成分。盡管存在于本領(lǐng)域中描述的局部用抗真菌組合物中，已知表現(xiàn)出一定程度抗真菌性能的許多藥劑被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)發(fā)現(xiàn)在用作OTC局部用抗真菌制備物中的活性成分時(shí)不是安全的和有效的。這些藥劑包括鋁克洛沙、明礬、硫酸鋁、仲戊基甲苯酚 (secondary amyltricresols)、堿性品紅、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酰喹、硼酸、樟腦、克念菌素、氯麝酚、煤焦油、雙氯酚、薄荷腦、羥苯甲酯、羥喹啉、硫酸羥喹啉、苯酚、苯酚鈉、水楊酸苯酯、丙酸、羥苯丙酯、間苯二酚、水楊酸、硼酸鈉、辛酸鈉、丙酸鈉、硫、鞣酸、麝香草酚、托林達(dá)酯、三醋汀、辛酸鋅、和丙酸鋅。目前，由FDA認(rèn)定安全和有效地用作OTC局部用抗真菌制備物的僅有的抗真菌藥是氯碘羥喹、鹵普羅近、硝酸咪康唑、聚維酮碘、托萘酯、十一烯酸及其鹽、和克霉唑。除了非處方藥之外，還有許多的處方藥物如特比萘芬也可用于治療真菌感染。盡管特比萘芬可以以各種局部用OTC制劑得到，但是它們沒(méi)有像其口服給藥形式那樣被標(biāo)示用于治療指(趾)甲感染。盡管已知使用某些上述成分的藥物組合物目前被FDA看作不是安全和有效的，且在FDA確認(rèn)它們的功效之前作為非處方藥在以前已有銷售，最著名的是維特菲爾德軟膏 (在乳化基質(zhì)中的安息香酸和水楊酸的組合物)，但它們通常被認(rèn)為是無(wú)效的。盡管提供了癥狀的某些緩解，但是在停止這種組合物的治療之后幾乎全部出現(xiàn)感染的復(fù)發(fā)。盡管有許多不同的局部用制備物(處方的或非處方的)可用于真菌感染的治療， 這些制備物中的大多數(shù)并不具有足夠的廣譜來(lái)有效治療感染皮膚和指(趾)甲的不同類型頑固真菌，特別是指(趾)甲的真菌感染，指(趾)甲的真菌感染經(jīng)常嵌入指(趾)甲內(nèi)部深處并由此用局部治療難以達(dá)到。另外，一些已有的制備物包含毒性和變應(yīng)原性物質(zhì)，使得治療對(duì)于受試者而言是不能忍受的。這些因素合起來(lái)可導(dǎo)致由于不起作用或?qū)τ诮o藥計(jì)劃的不順應(yīng)性使治療周期顯著延長(zhǎng)以及治療周期可能不能完全根除感染。因此，仍需要表現(xiàn)出足以根除感染的抗真菌效果而不是提供暫時(shí)緩解(停止治療后感染復(fù)發(fā))的新的廉價(jià)組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的組合物適合作為廣譜的局部用抗真菌制備物，其用于治療多種可在皮膚和指(趾)甲上形成的或者在可能接觸到皮膚和指(趾)甲的表面上能夠存在和能夠生活的真菌感染。結(jié)果，本發(fā)明的組合物可以在治療上使用，用于治療已有的感染，或者可以作為殺真菌的消毒劑，用于凈化可以藏有真菌的表面，從而預(yù)防或限制感染的發(fā)生。本發(fā)明的組合物包括溶解于非揮發(fā)性吸濕性載體中的低分子量有機(jī)酸或它們的衍生物(其在理論上在水分的存在下恢復(fù)成有機(jī)酸)與鹽形式的酸的組合。盡管用于本發(fā)明組合物的許多羧酸類以前已知具有不同程度的殺真菌性能，但是通常發(fā)現(xiàn)它們已用作柜臺(tái)有售抗真菌制品中的活性成分并不是有效的。然而，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在組合使用而不是作為單獨(dú)的藥物使用時(shí)，所述組合提供各組分的各自抗真菌效果的協(xié)同增強(qiáng)。這種協(xié)同作用允許制備具有廣譜抗真菌效果的抗真菌制備物，而不需要常見(jiàn)的合成殺真菌劑(如咪康唑、克霉唑和特比萘芬)的存在，從而降低制備物的成本以及避免對(duì)于處方藥的需要。如以下更具體地描述的，本發(fā)明的優(yōu)選組合物包括在吸濕性載體丙二醇中的甲酸鈉、丙酸鋅、丙酸鈣、和苯甲酸鈉與甘油(用于液體制劑)或羥乙基纖維素(用于凝膠制劑) 的組合。本發(fā)明是發(fā)明人在健身俱樂(lè)部(這種感染的常見(jiàn)來(lái)源)感染的真菌性的腳感染和腳趾感染的親自體驗(yàn)的結(jié)果。真菌性的腳和腳趾感染被診斷為足癬(腳癬)，并嘗試了用粉末和液體形式的幾種商用抗真菌制備物進(jìn)行治療。盡管包括Dr. Scholl' s 在內(nèi)的用于治療真菌感染的商用制備物的確顯著地緩解狀況，但是連續(xù)的治療并不能成功地根除感染。此外，可用的治療經(jīng)常引起皮膚龜裂，在癥狀復(fù)發(fā)后引起更深程度的感染。由于可用的商用制備物根除感染的失敗(其中有一些刺激周圍組織并引起炎癥)，進(jìn)行了對(duì)具有更廣抗真菌譜的替代治療的探尋，由此產(chǎn)生了本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明組合物的活性成分是兩種或更多種低分子量有機(jī)酸及其鹽的組合。 典型的低分子量有機(jī)酸包括被取代的和未被取代的脂肪酸(飽和的和不飽和的)和芳香酸。理論上，有機(jī)酸具有少于15、優(yōu)選少于10個(gè)碳，且最長(zhǎng)的碳鏈在長(zhǎng)度上少于8個(gè)碳。用于本發(fā)明組合物的有機(jī)酸可以具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)作為取代基，諸如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、異氰基、氧基(oxy)、 氧代、硫雜、氮雜、疊氮化物、亞胺、硝基、硝酸酯、亞硝基、亞硝基氧基、氰酸酯、異氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯、亞磺?；?、巰基、磺?；㈧⒒?，其中烷基、烯基、炔基和氨基中的每一個(gè)可以本身任選地被一個(gè)或多個(gè)前述官能團(tuán)所取代。特別感興趣的是賦予酸以吸濕性特征或增加酸的吸濕性特征的那些官能團(tuán)，諸如羥基。也可以用于組合物中的是包含多個(gè)羧酸基團(tuán)的有機(jī)酸。優(yōu)選地，有機(jī)酸選自支化(branched)和非支化的(unbranched)鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烯酸、芳香酸、和羥基芳香酸。這種有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚
7酸、辛酸、甘油酸、羥基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水楊酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富馬酸、戊二酸、馬來(lái)酸、山梨酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羥基丙二酸、檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、和cartallylic acid,以及它們的進(jìn)一步支化的和被取代的衍生物。除了羧酸之外，相應(yīng)的磺酸和膦酸衍生物也可以用在本發(fā)明組合物中。用于本發(fā)明組合物中的特別優(yōu)選的酸是甲酸、丙酸和苯甲酸。除了使用游離酸之外，還可以使用酸的易水解的酸酐、混合酸酐和酯衍生物，應(yīng)該理解，這種衍生物在治療期間通過(guò)暴露于水分而恢復(fù)成它們的酸形式。為了使有機(jī)酸具有吸濕性以及提高否則為酸性的組合物的pH，優(yōu)選將酸以其鹽的形式使用。優(yōu)選可用于本發(fā)明組合物的有機(jī)酸的鹽是金屬鹽。更優(yōu)選地，金屬鹽是堿金屬 (例如，鋰、鈉和鉀)、堿土金屬(例如，鎂和鈣)、和表現(xiàn)出兩性性能的金屬(例如，鋁和鋅) 的那些鹽。用于本發(fā)明組合物中的特別優(yōu)選的鹽形式是鈉、鉀、鈣和鋅。或者，如果期望用游離酸制備組合物，可以使用緩沖劑如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣或其它這種試劑原位形成羧酸的鹽。用于本發(fā)明的組合物的優(yōu)選活性成分是甲酸鈉、丙酸鋅、丙酸鈣和苯甲酸鈉。將本發(fā)明組合物的活性成分溶解于主要包含一種或多種非揮發(fā)性吸濕性溶劑的載體中。當(dāng)然，組合物對(duì)于人是無(wú)毒的且與皮膚相容。優(yōu)選這種溶劑包括甘油、雙甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、低分子量聚二醇類(polyglycols)(尤其是諸如， 分子量小于500g/mol的聚乙二醇或聚丙二醇)、和它們的衍生物特別是單醚和酯衍生物。 最優(yōu)選作為溶劑的是甘油和丙二醇。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用上述的吸濕性溶劑而不使用通常用于局部用抗真菌制備物的水和低級(jí)一元醇如甲醇和乙醇是有益的，這是由于它們較低的蒸發(fā)速率允許實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的與感染區(qū)域的接觸時(shí)間。在溶劑太容易出現(xiàn)蒸發(fā)時(shí)，組合物的活性成分可能沉淀，形成容易從治療位置散開(kāi)的粉末，使得治療不那么有效。還可以用作溶劑(優(yōu)選以較小量用作共溶劑)的是前面提及的含羥基溶劑的酯衍生物，諸如甘油二酯和甘油三酯，其中的酸組分是前面提及的羧酸中的一種。用于本發(fā)明組合物中的載體系統(tǒng)優(yōu)選具有低的直到可忽略的水含量。這種組合物表現(xiàn)出比其中載體具有更高水含量的組合物提高的效力。可以將本發(fā)明組合物中的酸的組合以任何所需量加到載體中，理論上總的酸含量為組合物的約0. 1重量％到約50重量％，下限為用于預(yù)定應(yīng)用的給定組合物提供充分的效果，而上限是給定載體系統(tǒng)的飽和點(diǎn)。優(yōu)選地，總的含酸量為組合物的約5重量％到約30 重量％，更優(yōu)選總的含酸量為組合物的約10重量％到約20重量％。在總的含酸量?jī)?nèi)，每種酸組分可以以任何期望比例分配，盡管優(yōu)選任何一種酸不超過(guò)組合的約75 %。優(yōu)選地，每種酸以總的制劑的約2重量％到約10重量％的程度存在。如果需要，可以取決于酸/鹽和溶劑的特定混合物所表現(xiàn)出的性能、以及預(yù)定的治療方法改變制劑的粘度。這可以通過(guò)加入一種或多種增稠劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述增稠劑如可溶性纖維素衍生物、低聚糖、聚糖、分子量大于1000的聚乙二醇或聚丙二醇，或者使用膠體懸浮液如二氧化硅和水合氧化鋁來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種試劑對(duì)于制備凝膠劑和糊劑特別有用，從而允許在治療位置的更久保留。優(yōu)選的增稠劑是羥乙基纖維素和Aerosil 200 (蒸汽沉積二氧化娃(fumed silica))。
本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出抗真菌性能，并因此可用于局部治療對(duì)抗引起皮膚和指 (趾)甲的各種感染(如甲癬、足癬、股癬、體癬、花斑癬和念珠菌癬病)的真菌。已知引起這些癬感染的真菌通常包括發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton) 和小孢子菌屬(Microsporum)、以及假絲酵母屬(Candida)的各種屬。組合物對(duì)于治療指 (趾)甲感染是特別有用的，所述指(趾)甲感染經(jīng)常是由須毛癬菌(T. mentagrophytes) (也稱為指(趾)間毛癬菌(T. interdigitale))和紅色毛癬菌(T. rubrum)引起的。還已知皮膚的真菌傳染諸如足癬、股癬和體癬通常由紅色毛癬菌(T. rubrum)和須毛癬菌 (T. mentagrophytes)引起，因此也優(yōu)選用本發(fā)明組合物治療。除了直接施用于感染區(qū)域之外，也可以將本發(fā)明的組合物預(yù)先施用到繃帶或其它吸收性物質(zhì)，然后與感染區(qū)域接觸?；蛘?，可以將經(jīng)過(guò)處理的區(qū)域包裹在繃帶或其它保護(hù)性
覆蓋物中。除了治療皮膚和指(趾)甲的真菌感染之外，本發(fā)明的組合物可用作殺真菌消毒劑用于凈化可藏有致感染真菌的表面，從而預(yù)防或限制感染的發(fā)生。本發(fā)明的組合物(優(yōu)選低粘度的那些)可用作皮膚和經(jīng)常接觸皮膚的表面(如門把手、購(gòu)物車把手、公共淋浴設(shè)備和更衣室)的殺真菌消毒劑。因此，本發(fā)明提供了治療皮膚和指(趾)甲的真菌感染的方法，其中將治療有效量的本文中所述的組合物施用于感染的區(qū)域。同樣，還提供了本文中所述的組合物用于局部治療皮膚和指(趾)甲真菌感染的用途。另外，還提供了本文中所述的組合物用于制備局部治療皮膚和指(趾)甲真菌感染的藥物的用途。本發(fā)明的抗真菌組合物的示例性制劑本發(fā)明的抗真菌組合物的制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式制備。以下提供本發(fā)明的兩個(gè)示例性但非限制性制劑，液體制劑和凝膠制劑。除了這些示例性制劑之外，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的其它局部制劑也可以用于本發(fā)明的抗真菌組合物的給藥。實(shí)施例1-液體制劑優(yōu)選的液體制劑包含以下成分
成分重量％
丙二醇72
笨甲酸鈉5
丙酸鈣5
丙酸鋅5
甲酸鈉3
甘油10這個(gè)制劑可以尤其通過(guò)如下方法制備，首先將丙二醇溫?zé)?，隨后將苯甲酸鈉、丙酸鈣、丙酸鋅和甲酸鈉溶解于其中。在所有的鹽都溶解之后，添加甘油，隨后將混合物冷卻到室溫。
實(shí)施例2-凝膠制劑優(yōu)選的凝膠制劑包含以下成分
成分丙二醇苯曱酸鈉丙酸鈣丙酸鋅曱酸鈉
羥乙基纖維素這個(gè)制劑可以尤其通過(guò)如下方法制備，首先將丙二醇溫?zé)?，隨后將苯甲酸鈉、丙酸鈣、丙酸鋅和甲酸鈉溶解于其中。在所有的鹽都溶解之后，慢慢地加入羥乙基纖維素以防止附聚，隨后將混合物冷卻到室溫。除了本文中所述的的示例性制備物之外，還可以如下制備制劑，首先將羧酸和/ 或它們的鹽和衍生物溶解在水或其它相對(duì)低沸點(diǎn)的含水或無(wú)水溶劑中，隨后將這個(gè)最初的混合物加入到載體系統(tǒng)中以通過(guò)加熱或干燥組合物除去全部或大部分的水或低沸點(diǎn)溶劑。 這個(gè)過(guò)程可以有助于羧酸組分的最初溶解。本發(fā)明的抗真菌組合物的用途和效力通常，抗真菌組合物適合于通過(guò)使用液體或凝膠制劑(如實(shí)施例1和2的制劑) 將組合物直接施用在被感染區(qū)域用于治療皮膚和指(趾)甲上的真菌感染。液體制備物對(duì)于治療分布在皮膚褶襞或在諸如甲床的狹窄縫隙中的感染特別有利。凝膠制備物對(duì)于可以另外通過(guò)保護(hù)性膜如布、手套、繃帶或環(huán)繞帶(wrap-around tape)覆蓋的開(kāi)放的皮膚和指 (趾)甲感染特別有用?？拐婢M合物對(duì)被感染指(趾)甲的應(yīng)用本發(fā)明的抗真菌效力最初由發(fā)明人在開(kāi)發(fā)由于個(gè)人治療“腳癬”感染(所述感染隨后波及指(趾)甲)的制備物期間所證明。已經(jīng)由發(fā)明人和許多其他個(gè)人試驗(yàn)了本發(fā)明的組合物，體驗(yàn)到了感染根除且在治療結(jié)束后沒(méi)有復(fù)發(fā)。有兩個(gè)人的真菌感染遍及雙腳的所有趾甲，首先將趾甲清除以去除受損趾甲。在清除術(shù)后，每天兩次(早晨和晚上)對(duì)每個(gè)趾甲和周圍皮膚施用液體制劑(如實(shí)施例1所述的)。在兩周內(nèi)，兩個(gè)人都感覺(jué)到趾甲刺激感覺(jué)的顯著減少。治療持續(xù)八周，這時(shí)從一個(gè)人取得的培養(yǎng)物在趾甲真菌檢驗(yàn)中顯示陰性。在治療停止之后，兩個(gè)人都沒(méi)有報(bào)告感染的復(fù)發(fā)。兩個(gè)受試者都沒(méi)有報(bào)告由于本發(fā)明的用藥引起的刺激或其它不適。有兩個(gè)人的真菌感染在大腳趾，每天兩次(早晨和晚上)使用液體制劑(如實(shí)施例1所述的)持續(xù)八周，這時(shí)沒(méi)有感染的跡象。治療之前沒(méi)有將趾甲清除。在治療停止之后，兩個(gè)人都沒(méi)有報(bào)告感染的復(fù)發(fā)。兩個(gè)受試者都沒(méi)有報(bào)告由于本發(fā)明的用藥引起的刺激或其它不適。兩個(gè)人之一還患有腳心和腳背以及腳趾間皮膚上的真菌感染。對(duì)這些區(qū)域每天兩次施用凝膠制劑(如實(shí)施例1所述的)。盡管連同治療被感染的趾甲一起的治療持續(xù)
重量％ 80 5 5 5
10了八周，實(shí)際上在兩天內(nèi)紅色和刺激都沒(méi)有了。有一個(gè)人在雙腳的腳趾間有真菌感染，用液體制劑(如實(shí)施例1所述的)每天兩次治療持續(xù)一周。在治療結(jié)束時(shí)，感染被根除且沒(méi)有報(bào)告復(fù)發(fā)。在治療期間沒(méi)有報(bào)告由于本發(fā)明的用藥引起的刺激或其它不適。有一個(gè)人在雙下臂和兩肘內(nèi)側(cè)上患有真菌感染，每天兩次(早晨和晚上)用液體制劑(如實(shí)施例1所述的)治療持續(xù)5天。在治療結(jié)束后，兩種感染都被根除且沒(méi)有報(bào)告復(fù)發(fā)。在治療期間沒(méi)有報(bào)告由于本發(fā)明的用藥引起的刺激或其它不適。盡管上述實(shí)施例中對(duì)被感染的趾甲的治療為八周用藥期限，不應(yīng)將其看作是成功根除指(趾)甲感染所需要的最短時(shí)間。八周的期限是根據(jù)指(趾)甲真菌感染通常需要的治療期限來(lái)選擇的。可以使用為這種結(jié)果設(shè)計(jì)的正式臨床試驗(yàn)程序來(lái)測(cè)定本發(fā)明組合物實(shí)現(xiàn)有效治療的最短時(shí)間?；谑褂帽徕}和丙酸鈉(都是通常用作食品防腐劑的已知抗真菌劑Mycoban 的組分)的水溶液治療真菌感染的最初嘗試，認(rèn)為在本發(fā)明組合物中使用的有機(jī)酸的組合表現(xiàn)出協(xié)同作用。盡管該治療引起皮膚真菌感染的最初清除，但是在治療停止后的兩周內(nèi)感染復(fù)發(fā)。相比之下，使用在丙二醇中的僅兩種有機(jī)酸的組合(尤其是丙酸和苯甲酸的鹽) 的本發(fā)明組合物時(shí)可以根除感染。這種得以提高的效果通過(guò)加入第三種有機(jī)酸得到進(jìn)一步的提高?？拐婢M合物的抗真菌活性的證實(shí)-液體肉湯試驗(yàn)使用用于測(cè)量絲狀真菌(其引起侵入性感染)的抗真菌敏感度的抗真菌微量稀釋法，通過(guò)體外試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明組合物的抗真菌活性。使真菌菌落生長(zhǎng)在馬鈴薯葡糖瓊脂 (PGA)上。采集一個(gè)菌落并在試驗(yàn)化合物的存在下在沙氏葡萄糖肉湯培養(yǎng)基(SGB)中在
生長(zhǎng)3天。將微量稀釋板在培養(yǎng)，并在培養(yǎng)5天之后讀板。借助讀數(shù)鏡將微量稀釋板孔中的濁度評(píng)分并將其與生長(zhǎng)對(duì)照的評(píng)分進(jìn)行比較。使用以下標(biāo)度為每個(gè)孔評(píng)價(jià)0到 4的數(shù)值的評(píng)分0 =視覺(jué)上清澈或沒(méi)有生長(zhǎng)，1 =輕微的生長(zhǎng)(生長(zhǎng)對(duì)照的25% ))，2 =生長(zhǎng)顯著減少(生長(zhǎng)對(duì)照的50%)，3=生長(zhǎng)的輕微減少(生長(zhǎng)對(duì)照的75%)，4=生長(zhǎng)沒(méi)有減少。紅色毛癬菌(T. rubrum)和須毛癬菌(T. mentragrophytes)在不同濃度(或稀釋度)的試驗(yàn)化合物中生長(zhǎng)5天時(shí)濁度評(píng)分(3個(gè)試驗(yàn)的平均值)如下紅毛癬菌(Trichophyton rubrum)
權(quán)利要求
1.與皮膚相容的無(wú)毒性的組合物，包括以下的組合溶解在載體中的兩種或更多種低分子量有機(jī)酸或它們的鹽，或在水分的存在下恢復(fù)成有機(jī)酸的有機(jī)酸衍生物，其中所述低分子量有機(jī)酸可以選自包含少于15個(gè)碳原子且其中最長(zhǎng)的碳鏈有八個(gè)碳的飽和和不飽和的、環(huán)狀的和非環(huán)狀的、支化和非支化的脂肪族羧酸，包含少于15個(gè)碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相應(yīng)磺酸和膦酸衍生物，它們各自可以任選地被烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、 氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、異氰基、氧基、氧代、硫雜、氮雜、疊氮化物、亞胺、硝基、硝酸酯、 亞硝基、亞硝基氧基、氰酸酯、異氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯、亞磺酰基、巰基、磺酰基、膦基官能團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一個(gè)可以本身任選地被一個(gè)或多個(gè)前述官能團(tuán)所取代；所述載體包括一種或多種非揮發(fā)性吸濕性溶劑；和其中所述低分子量有機(jī)酸的組合占組合物的0. 1重量％到50重量％，且沒(méi)有單一的酸或鹽占超過(guò)總酸含量的75重量％。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述有機(jī)酸各自包含少于10個(gè)碳。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、 庚酸、辛酸、甘油酸、羥基乙酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、水楊酸、丙烯酸、乙酰乙酸、丙酮酸、己二酸、醛糖二酸、富馬酸、戊二酸、馬來(lái)酸、山梨酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、羥基丙二酸、檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、和cartallylic acid,以及它們的被取代的衍生物和在水分的存在下恢復(fù)成有機(jī)酸的衍生物。
4.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中所述一種或多種有機(jī)酸以鹽的形式使用。
5.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中所述有機(jī)酸以鹽的形式使用，其中所述鹽形式是金^Tt. ο
6.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中所述有機(jī)酸以選自堿金屬、堿土金屬、鋁或鋅的鹽形式使用。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述低分子量有機(jī)酸的鹽是甲酸鹽、丙酸鹽、和苯甲酸Τττ . ο
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所述低分子量有機(jī)酸的鹽是甲酸鈉、丙酸鈣、丙酸鋅和苯甲酸鈉。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述每種有機(jī)酸或它們的鹽以3到7重量％的量存在。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述載體包括選自多羥基化溶劑和分子量低于500g/mol的聚二醇類的吸濕性溶劑。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述載體包括吸濕性溶劑，所述吸濕性溶劑選自甘油、雙甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、諸如分子量小于500g/mol 的聚乙二醇或聚丙二醇的低分子量聚二醇類。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述載體包括丙二醇。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述載體另外包括甘油。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其另外包括增粘劑。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其另外包括選自可溶性纖維素衍生物、低聚糖、 聚糖、分子量大于lOOOg/mol的聚乙二醇或聚丙二醇、蒸汽沉積二氧化硅或氧化鋁的增粘劑。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其另外包括選自羥乙基纖維素和蒸汽沉積二氧化硅的增粘劑。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其另外包括羥乙基纖維素作為增粘劑。
18.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述有機(jī)酸的一種或多種作為在水分存在下恢復(fù)成酸的衍生物存在。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物用于治療皮膚或者指甲或趾甲的真菌感染的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述真菌感染是指甲或趾甲的感染。
21.權(quán)利要求19的用途，其中所述真菌感染是皮膚的真菌感染。
22.權(quán)利要求19的用途，其中所述真菌感染是甲癬、足癬、股癬、體癬、花斑癬或念珠菌癬病。
23.權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是由紅色毛癬菌 (Trichophyton rubrum)或者指或趾間毛癬菌(Trichophyton interdigitale)引起的。
24.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物作為殺真菌消毒劑的用途。
25.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物被浸漬在繃帶或要被應(yīng)用于感染真菌的皮膚或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于繃帶或要被應(yīng)用于感染真菌皮膚或者指甲或趾甲的其它材料上。
26.溶解于載體中的兩種或更多種低分子量的有機(jī)酸或它們的鹽或在水分的存在下恢復(fù)成有機(jī)酸的有機(jī)酸衍生物的組合用于生產(chǎn)用于局部治療皮膚和指甲或趾甲真菌感染的與皮膚相容的無(wú)毒組合物的用途，其中所述低分子量有機(jī)酸可以選自包含少于15個(gè)碳原子且其中最長(zhǎng)的碳鏈有八個(gè)碳的飽和和不飽和的、環(huán)狀的和非環(huán)狀的、支化和非支化的脂肪族羧酸，包含少于15個(gè)碳原子的芳香族羧酸，和所述脂肪族和芳香族羧酸的相應(yīng)磺酸和膦酸衍生物，它們各自可以任選地被烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羰基、羧酸、醛、酯、酰胺、碳酸酯、 氨基甲酸酯、醚、氨基、氰基、異氰基、氧基、氧代、硫雜、氮雜、疊氮化物、亞胺、硝基、硝酸酯、 亞硝基、亞硝基氧基、氰酸酯、異氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯、亞磺?；?、巰基、磺?；?、膦基官能團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中所述烷基、烯基、炔基和氨基中的每一個(gè)可以本身任選地被一個(gè)或多個(gè)前述官能團(tuán)所取代；所述載體包括一種或多種非揮發(fā)性吸濕性溶劑；和其中所述低分子量有機(jī)酸的組合占組合物的0. 1重量％到50重量％，且沒(méi)有單一的酸或鹽占超過(guò)總酸含量的75重量％。
27.權(quán)利要求沈的用途，其中所述有機(jī)酸是甲酸、丙酸、和苯甲酸或它們的鹽。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述有機(jī)酸的鹽是甲酸鈉、丙酸鈣、丙酸鋅和苯甲酸鈉。
29.權(quán)利要求沈-28中任一項(xiàng)的用途，其中所述載體包括丙二醇。
30.權(quán)利要求四的用途，其中所述載體另外包括甘油。
31.權(quán)利要求沈-29中任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物還包括增粘劑。
32.權(quán)利要求31的用途，其中所述增粘劑是羥乙基纖維素。
33.權(quán)利要求沈-32中任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是甲癬、足癬、股癬、體癬、花斑癬或念珠菌癬病。
34.權(quán)利要求沈-32中任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是由紅色毛癬菌 (Trichophyton rubrum)或者指或趾間毛癬菌(Trichophyton interdigitale)引起的。
35.包括甲酸、丙酸和苯甲酸的金屬鹽的組合的、與皮膚相容的、無(wú)毒性的抗真菌組合物，其中所述鹽選自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁和鋅；其中所述鹽溶解于選自丙二醇和甘油的一種或多種吸濕性溶劑的載體中；且其中所述金屬鹽的組合占組合物的0. 1重量％到50重量％，且沒(méi)有單一的鹽占超過(guò)總酸含量的75%。
36.權(quán)利要求35的抗真菌組合物，其中所述每種鹽占組合物的3到7重量％。
37.權(quán)利要求35或36的抗真菌組合物，其中所述鹽是甲酸鈉、丙酸鈣、丙酸鋅和苯甲酸鈉。
38.權(quán)利要求35或36的抗真菌組合物，其中所述載體包括丙二醇。
39.權(quán)利要求38的抗真菌組合物，其中所述載體另外包括甘油。
40.權(quán)利要求39的抗真菌組合物，包括至少70重量％的丙二醇。
41.權(quán)利要求35-38中任一項(xiàng)的抗真菌組合物，其另外包括增粘劑。
42.權(quán)利要求41的抗真菌組合物，其中所述增粘劑選自羥乙基纖維素和蒸汽沉積二氧化硅。
43.權(quán)利要求42的抗真菌組合物，其中所述增粘劑是羥乙基纖維素。
44.權(quán)利要求35-43中任一項(xiàng)的抗真菌組合物用于治療皮膚和指甲或趾甲的真菌感染的用途。
45.權(quán)利要求35-43中任一項(xiàng)的抗真菌組合物用于治療由紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)或指間毛癬菌(Trichophyton interdigitale)所引起的真菌感染的用途。
46.權(quán)利要求35-43中任一項(xiàng)的抗真菌組合物作為殺真菌消毒劑的用途。
47.權(quán)利要求35-43中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物被浸漬在繃帶或要被應(yīng)用于感染真菌的皮膚或者指甲或趾甲的其它材料中或被施用于繃帶或要被應(yīng)用于感染真菌皮膚或指甲或趾甲的其它材料上。
全文摘要
尤其公開(kāi)了適合于局部治療皮膚和指(趾)甲的真菌感染如腳癬和股癬的藥物組合物。組合物的活性成分是與兩種或更多種酸協(xié)同組合的低分子量的有機(jī)酸和它們的鹽?；钚猿煞值目拐婢钚酝ㄟ^(guò)非揮發(fā)性的吸濕性溶劑而得以進(jìn)一步提高。
文檔編號(hào)A01N37/00GK102427811SQ201080021146
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日
發(fā)明者P·姆拉杰諾維奇 申請(qǐng)人:碧奧塞普達(dá)公司