專利名稱：用于治療結(jié)腸炎的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了用于治療結(jié)腸炎和其他炎性腸病尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征和缺血性結(jié)腸炎的組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
結(jié)腸炎是用于描述結(jié)腸炎癥的術(shù)語。存在多種結(jié)腸炎的誘因，包括傳染、血供弱和自身免疫反應(yīng)。結(jié)腸壁有許多層。有包裹著外部并負責(zé)將未消化食物沿結(jié)腸的縱向擠壓的 平滑肌層。內(nèi)層或粘膜與流體接觸并使水和電解質(zhì)吸收以幫助固化糞便。粘膜層是結(jié)腸炎癥發(fā)生位置，并且承受結(jié)腸炎癥狀。存在兩種類型的炎性腸病。第一種為潰瘍性結(jié)腸炎，被認為是一種自身免疫病，其中身體免疫系統(tǒng)攻擊結(jié)腸并導(dǎo)致炎癥。潰瘍性結(jié)腸炎在直腸中開始并且可以逐漸地擴散到整個結(jié)腸。體征和癥狀通常是腹痛和帶血的腸運動。克羅恩病是第二種類型的炎性腸病，可能涉及從食管和胃至小腸和大腸的消化道的任何部分。它經(jīng)常具有跳躍性損傷，即患病區(qū)域散布在健康組織區(qū)域中。炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病如今由以分步方法使用的藥物組合進行控制。最初使用抗炎藥物，如果其不成功則可添加抑制免疫系統(tǒng)的藥物。在大多數(shù)嚴重病例中，可能需要手術(shù)來除去全部或部分的結(jié)腸和小腸。對缺血性結(jié)腸炎的治療最初是支持性的，使用靜脈內(nèi)流體來使腸穩(wěn)定并防止脫水。如果未恢復(fù)對腸足夠的血供，則可能需要手術(shù)來除去失去血供的部分腸。所公開的組合物和方法除了包含患有結(jié)腸炎或其他炎性腸病的受試者的受損、耗盡或過度負荷的免疫系統(tǒng)中存在的其他因子外，還包含可以穩(wěn)定HIF-Ia和HIF_2a的化合物。照此，可以成功治療結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)疾病的病因，而無需手術(shù)介入。


圖I示出由于以表VIII中公開的化合物預(yù)處理而預(yù)防患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠體重降低。實心圓(·)表示的數(shù)據(jù)代表無誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并以運載體預(yù)處理的對照動物，實心方框(■)代表有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并以運載體預(yù)處理的對照動物，實心三角(▲)代表以5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的無誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物，實心倒三角
(▼)代表以O(shè). 3mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物，實心菱形( )代表以lmg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物，空心圓(〇)代表以5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物。
圖2a示出以下處理組中出現(xiàn)的結(jié)腸長度百分數(shù)(A)健康小鼠；(B)在疾病誘導(dǎo)前一天以5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠；(C)在疾病誘導(dǎo)后兩天以5mg/kg表VIII中公開的化合物后處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠；和(D)僅接受運載體處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠。
圖2b示出如下小鼠的疾病活度值(A)健康小鼠；(B)在疾病誘導(dǎo)前一天以5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠；(C)在疾病誘導(dǎo)后兩天以5mg/kg表VIII中公開的化合物后處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠；和(D)僅接受運載體處理的有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠。圖2c示出如下動物的腸系膜淋巴結(jié)(MLN)總白細胞計數(shù)接受運載體的動物⑷、僅接受乙醇載體的TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎動物⑶、接受10mg/kg表VIII中公開的化合物的無TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎動物和接受10mg/kg表VIII中公開的化合物且有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎動物。圖3示出本研究的各組的血細胞比容水平變化。A組(健康對照)未患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且僅接受運載體預(yù)處理組患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且僅接受運載體預(yù)處理；(組未患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且接受5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理；D組患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且接受O. 3mg/kg表VIII中公開的化合物的預(yù)處理；E組患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且接受lmg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理；F組患有TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且接受5mg/kg表VIII中公開的化合物預(yù)處理。
具體實施例方式在本說明書和所附的權(quán)利要求書中，將涉及多個術(shù)語，所述術(shù)語將被定義為具有以下含義在整個本說明書中，除非另外聲明，否則詞“包括”和該詞的變形，例如“包含”或“含有”，應(yīng)理解為是指包括陳述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組。必需說明，除非文中另有明確指出，否則說明書和所附權(quán)利要求書中所用單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)個指示物。因此，例如提及“acarrier”時，包括兩個或更多個這類載體的混合物，等等。“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括該事件或情況發(fā)生的情形及其不發(fā)生的情形?！翱伤幱谩币庵覆皇巧飳W(xué)不適或其他方面不適的物質(zhì)，即所述物質(zhì)可與相關(guān)的活性化合物一起給予個體，而不造成臨床上不可接受的生物效應(yīng)或以有害的方式與包含其的藥學(xué)組合物的任何其他組分相互作用。在本文中范圍可表示為自“約”一個具體值，和/或至“約”另一具體值。當表示所述范圍時，另一方面包括自所述一個具體值和/或至所述另一具體值。類似地，當通過使用前綴“約”將數(shù)值表示為近似值時，應(yīng)理解為所述具體值形成另一方面。還應(yīng)理解，每個范圍的端點在與另一端點相關(guān)和獨立于另一端點時均是有意義的。除非明確描述為相反，組分的重量百分數(shù)是基于包含所述組分的制劑或組合物的
總重量計。
本文所使用的“有效量”意指“一種或多種所公開的HIF-I α脯氨酰羥化酶抑制劑在實現(xiàn)所需結(jié)果或治療結(jié)果需要的劑量和時間周期下有效的量”。有效量可隨本領(lǐng)域中已知的因素而變化，例如待治療的人或動物的疾病狀況、年齡、性別和重量。雖然具體的劑量方案可能在本文中的實施例中描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，所述劑量方案可改變以提供最佳的治療響應(yīng)。例如，可每日給予數(shù)個分開的劑量或可就治療情形緊迫所表示的成比例減少劑量。此外，本公開的組合物可按所需的頻率給予，以實現(xiàn)治療量。本文中通常使用 的“混合物”或“摻合物”意指兩種或多種不同組分的物理結(jié)合物。本文所使用的“賦形劑”包括可包含在一種或多種所公開抑制劑中或與之結(jié)合的非治療活性化合物或非生物活性化合物的任何其他化合物。因此，賦形劑應(yīng)該是藥學(xué)上或生物學(xué)上可接受的或相關(guān)的(例如，賦形劑通常應(yīng)該對受試者是無毒的)。“賦形劑”包括單種這類化合物，也意欲包括多種賦形劑。本文所使用的“受試者”意指個體。因此，所述“受試者”可包括家養(yǎng)動物(例如，貓、狗等)、家畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)、實驗動物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽類。“受試者”還可包括哺乳動物，例如靈長類或人?！胺乐埂被蛟撛~的其他形式如“阻止”或“預(yù)防”意指停止具體事件或特征，以穩(wěn)定或推遲具體事件或特征的發(fā)展或進展，或者以使具體事件或特征將發(fā)生的幾率最小化。防止不要求與對照相比，因為其通常比例如減少更絕對。如本文所使用的，某些事物可被減少但不可被防止，但被減少的某些事物也可被防止。同樣，某些事物可被防止但不可被減少，但被防止的某些事物也可被減少。應(yīng)理解，當使用減少或防止時，除非另外明確指出，否則也明確公開了使用另一詞語?！皽p少(reduce) ”或該詞的其他形式如“減少(reducing) ”或“減少(reduction)”意指事件或特征(如，血管滲漏)的降低。應(yīng)理解，這通常與一些標準值或預(yù)計值相關(guān)，換句話說它是相對的，但不必總是提及所述標準值或相對值。本文使用的術(shù)語“治療(treat) ”或該詞的其他形式如“治療的(treated) ”或“治療(treatment) ”意指給予本發(fā)明的化合物減輕宿主的疾病或病癥，并且/或者減少、抑制或消除與病癥相關(guān)的具體特征或事件(例如微生物引起的感染)。因此，術(shù)語“治療”包括防止宿主發(fā)生病癥，特別是當所述宿主容易患所述疾病、但尚未確診所述疾病之時；抑制病癥；以及/或者減輕或反轉(zhuǎn)病癥。只要本發(fā)明的方法涉及防止病癥，就應(yīng)理解術(shù)語“防止”不需要疾病狀態(tài)完全被阻止。相反，本文使用的術(shù)語防止是指本領(lǐng)域技術(shù)人員的以下能力鑒定易感病癥的群體，使得可以在疾病發(fā)病前給予本發(fā)明的化合物。該術(shù)語并不意味著所述疾病狀態(tài)被完全避免。本文中范圍可表示為從“約” 一個具體值和/或至“約”另一個具體值。當表示這樣的范圍時，另一方面包括從一個具體值和/或至另一個具體值。類似地，當通過使用前綴“約”將數(shù)值表示為近似值時，應(yīng)理解為是所述具體值形成另一方面。還應(yīng)理解，每個范圍的端點在與另一端點相關(guān)和獨立于另一端點時均是有意義的。還應(yīng)理解，本文公開了很多數(shù)值，并且每個數(shù)值在本文中也公開為除了所述數(shù)值本身之外的“約”該具體數(shù)值。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也就公開了“約10”。還應(yīng)理解，當一個數(shù)值被公開時，也就公開了“小于或等于”該數(shù)值，“大于或等于該數(shù)值”，以及數(shù)值之間的可能范圍，這是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所適當理解的。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也就公開了“小于或等于10”和“大于或等于10”。還應(yīng)理解，在整個申請中，數(shù)據(jù)以多種不同形式提供，并且該數(shù)據(jù)代表終點和起點以及所述數(shù)據(jù)點任意結(jié)合的范圍。例如，如果公開了具體的數(shù)據(jù)點“10”和具體的數(shù)據(jù)點“15”，應(yīng)理解認為公開了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15之間的數(shù)值。還應(yīng)理解，還公開了兩個具體單位之間的每個單位。例如，如果公開了10和15，那么也公開了 11、12、13和14?！翱刮⑸铩笔侵敢匀魏螡舛戎委熁蚩刂?例如減少、防止、抑制、瓦解或消除)微生物生長或存活的能力。類似地，術(shù)語“抗細菌”、“抗病毒”和“抗真菌”分別是指以任何濃度治療或控制(例如減少、防止、抑制、瓦解或消除)細菌、病毒和真菌生長或存活的能力。術(shù)語“陰離子”是一種類型的離子，包括在術(shù)語“離子”的意義范圍內(nèi)?！瓣庪x子”是含凈負電荷或者可以使其含凈負電荷的任何分子、分子部分(例如兩性離子)、分子簇、分子復(fù)合體、部分或原子。本文使用的術(shù)語“陰離子前體”具體指可以經(jīng)化學(xué)反應(yīng)(例如脫質(zhì)子化)轉(zhuǎn)化成陰離子的分子。 術(shù)語“陽離子”是一種類型的離子，包括在術(shù)語“離子”的意義范圍內(nèi)?！瓣栯x子”是含凈正電荷或者可以使其含凈正電荷的任何分子、分子部分(例如兩性離子)、分子簇、分子復(fù)合體、部分或原子。本文使用的術(shù)語“陽離子前體”具體指可以經(jīng)化學(xué)反應(yīng)(例如質(zhì)子化或烷基化)轉(zhuǎn)化成陽離子的分子。本文使用的“化療劑”包括可與所公開的HIF-I α脯氨酰羥化酶抑制劑結(jié)合使用的任何其他藥用活性化合物，例如細胞毒性藥物如6-羥基甲基?；幌?、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。其他化療劑還包括消炎藥，即非類固醇類消炎化合物(如阿司匹林)。除非聲明為相反，具有僅顯示為實線而非楔形或虛線的化學(xué)鍵的式考慮每種可能的同分異構(gòu)體，例如每種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和內(nèi)消旋化合物，以及同分異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物。以下化學(xué)體系在整個說明書中用于描述和充分公開本公開的范圍，并且具體地指出并清楚地要求包含本公開化合物的單元，然而，除非另外明確定義，否則本文使用的術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的相同。術(shù)語“烴基”表示任何基于碳原子的單元(有機分子)，所述單元任選包含一個或多個有機官能團，包括含有無機原子的鹽，尤其是羧酸鹽、季銨鹽。在術(shù)語“烴基”的廣義含義中有“無環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”類，所述術(shù)語用于將烴基單元分為有環(huán)類和無環(huán)類。以下化學(xué)體系在整個說明書中用于描述和充分公開本公開的范圍，并且以具體地指出并清楚地要求包含本公開化合物的單元，然而，除非另外明確定義，否則本文使用的術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的相同。術(shù)語“烴基”表示任何基于碳原子的單元(有機分子)，所述單元任選包含一個或多個有機官能團，包括含有無機原子的鹽，尤其是羧酸鹽、季銨鹽。在術(shù)語“烴基”的廣義含義中有“無環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”類，所述術(shù)語用于將烴基單元分為有環(huán)類和無環(huán)類。當“環(huán)烴基”單元涉及以下定義時，在其環(huán)上可僅包含碳原子(碳環(huán)和芳環(huán))，或者在其環(huán)上可包含一個或多個雜原子(雜環(huán)和雜芳基)。對于“碳環(huán)”，環(huán)中最少的碳原子數(shù)是3個碳原子；環(huán)丙基。對于“芳”環(huán)，環(huán)中最少的碳原子數(shù)是6個碳原子；苯基。對于“雜環(huán)”，環(huán)中最少的碳原子數(shù)是I個碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。環(huán)氧乙烷包含2個碳原子，是C2雜環(huán)。對于“雜芳”環(huán)，環(huán)中最少的碳原子數(shù)是I個碳原子；1，2，3，4-四唑基。以下是本文所用的術(shù)語“無環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”的非限制性描述。A.被取代的和未被取代的無環(huán)烴基對于本公開的目的，術(shù)語“被取代的和未被取代的無環(huán)烴基”包括3類單元I)直鏈或支鏈烷基，其非限制性實例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的直鏈或支鏈燒基，其非限制性實例包括，羥基甲基(Ci)、氯甲基(CD、三氟甲基(CD、氨基甲基(C1)U-氯乙基(C2)、2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。2)直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)、I-丙烯基(也稱作2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括，2-氯乙烯基(也稱作2-氯乙烯基)(C2)、4_輕基丁稀_1-基(C4)、7_輕基-7-甲基羊-4-稀-2-基(C9)、7_輕基-7-甲基 羊 _3，5_ 二稀-2-基(C9)等。3)直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也稱作炔丙基)(C3)、丙炔-I-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-I-基(C7);被取代的直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括，5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5_羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。B.被取代的和未被取代的環(huán)烴基 對于本公開的目的，術(shù)語“被取代的和未被取代的環(huán)烴基”包括5類單元I)術(shù)語“碳環(huán)的(carbocyclic) ”在本文中定義為“包括含3至20個碳原子的環(huán)，其中構(gòu)成所述環(huán)的原子限于碳原子，并且各個環(huán)還可獨立地由能夠代替一個或多個氫原子的一個或多個部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的碳環(huán)”的非限制性實例，包括以下類單元i)具有單個被取代烴環(huán)或未被取代烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括，環(huán)丙基(C3) >2-甲基-環(huán)丙基(C3)、環(huán)丙烯基(C3)、環(huán)丁基(C4)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)、環(huán)丁烯基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)戊烯基(C5)、環(huán)戊二烯基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)己烯基(C6)、環(huán)庚基(C7)、環(huán)辛基(C8)、2，5-二甲基環(huán)戊基(C5)、3，5-二氯環(huán)己基(C6)、4-羥基環(huán)己基(C6)和3，3, 5-二甲基環(huán)己-1-基(C6)。ii)具有兩個或多個被取代稠合烴環(huán)或未被取代稠合烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括，八氫環(huán)戊二烯基(C8)、八氫-IH-茚基((9)、3&，4，5，6，7，7&-六氫-3!1-茚-4-基(C9)、十氫萘基(C10)、十氫奧基(C10)。iii)被取代雙環(huán)烴環(huán)或未被取代雙環(huán)烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括，雙環(huán)-[2. I. I]己基、雙環(huán)[2.2. I]庚基、雙環(huán)[3. I. I]庚基、1，3-二甲基[2.2. I]庚-2-基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基和雙環(huán)[3. 3. 3] i^一烷基。2)術(shù)語“芳基”在本文中定義為“包含至少一個苯環(huán)或萘環(huán)的單元，其中不存在稠合于所述苯環(huán)或萘環(huán)的雜芳環(huán)或雜環(huán)，且各個環(huán)還可獨立地由能夠替代一個或多個氫原子的一個或多個部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的芳環(huán)”的非限制性實例，包括以下類單元i) C6或Cltl被取代芳環(huán)或未被取代芳環(huán)；無論被取代或未被取代的苯環(huán)和萘環(huán)，其非限制性實例包括，苯基(C6)、萘-I-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4_氟苯基(C6)、2_羥基苯基(C6), 3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羥基萘-2-基(Cltl)、4，5-二甲氧基萘_1_基(Cltl)和6-氰基-萘-1-基(Cltl)。
ii)與I或2個飽和環(huán)稠合的C6或Cltl芳環(huán)，其非限制性實例包括，雙環(huán)[4. 2. O]辛-I，3，5-三烯基(C8)和二氫茚基(C9)。3)術(shù)語“雜環(huán)的”和/或“雜環(huán)”在本文中定義為“包含一個或多個具有3至20個碳原子的環(huán)的單元，其中在至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子或者N、O和S的混合物，并且另外其中包含雜原子的環(huán)也不是芳環(huán)”。以下是“被取代雜環(huán)和未被取代雜環(huán)”的非限制性實例，其包括以下類單元i)具有含一個或多個雜原子的單環(huán)的雜環(huán)單元，其非限制性實例包括，二氮丙啶基C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮雜環(huán)丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、異噁唑烷基(C3)、噻唑烷基(C3)、異噻唑烷基(C3)、氧雜噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙內(nèi)酰脲基(C3)、四氫呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、嗎啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氫吡喃基(C5)、四氫吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氫-IH-氮雜基(azepinyl) (C6)、2，3_ 二氫-IH-吲哚(C8)、和 1，2，3，4-四氫喹啉(C9)。ii)具有其中之一為雜環(huán)的2個或多個環(huán)的雜環(huán)單元，其非限制性實例包括六氫-IH-吡咯烷基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-IH-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a_六氫-IH-吲哚基(C9)、1，2，3，4-四氫喹啉基(C9)和十氫-IH-環(huán)辛[b]吡咯基(Cltl)。4)術(shù)語“雜芳基”在本文中定義為“包括一個或多個含5至20個原子的環(huán)，其中在至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子或者N、0和S的混合物，并且另外其中至少包含雜原子的環(huán)之一是芳環(huán)”。以下是“被取代雜環(huán)和未被取代雜環(huán)”的非限制性實例，其包括以下類單元i)含單環(huán)的雜芳環(huán)，其非限制性實例包括，1，2，3，4-四唑基((^)、[1，2，3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、IH-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、異噁唑基(C3)、異噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、苯硫基(C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。ii)含其中之一為雜芳環(huán)的2個或多個稠合環(huán)的雜芳環(huán)，其非限制性實例包括7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8)、4，5，6，7_四氫-I-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羥基-喹啉基(C9)和異喹啉基(C9)。5)(^-(6連接的(tethered)環(huán)烴基單元(無論是碳環(huán)單元、C6或Cltl芳基單元、雜環(huán)單元或雜芳基單元)，其通過C1-C6亞燒基單元連接至所述分子的另一部分、單元或核心。連接的環(huán)烴基單元的非限制性實例包括具有下式的芐基C1-(C6)
」V \_J
其中RM壬選是一個或多個獨立選擇的對氫的取代基。其他實例包括其他芳基單兀，尤其是(2-輕基苯基)己基C6-(C6);萘_2_基甲基C1-(Cltl)、4-氟節(jié)基C1-(C6)、2-(3-輕基苯基)乙基C2-(C6)，還有被取代的和未被取代的C3-Cltl亞烷基碳環(huán)單元，例如環(huán)丙基甲基C1-(C3)、環(huán)戊基乙基C2-(C5)、環(huán)己基甲基C1-(C6)。該類中包括被取代的和未被取代的C1-Cltl亞烷基-雜芳基單元，例如具有下式的2-吡啶甲基C1-(C6)單元
權(quán)利要求
1.一種用于治療有炎癥上皮疾病的受試者的方法，包括對受試者給予有效量的一種或多種具有下式的化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述一種或多種化合物為選自如下的可藥用鹽的形式鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中L為CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中L為S02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中每個R為獨立選自如下基團的氫的取代基 i)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； )被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烯基； iii)被取代或未被取代的C2-C12直鏈或C3-C12支鏈炔基； iv)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基； V) C1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)； vi)C1-C11被取代或未被取代的雜芳基； vii)鹵素； viii)-[C(R23a)(R23b)JxOR10 ； R10選自 a)-H ； b)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基；c)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基或亞烷基芳基； (I)C1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)； e)C1-C11被取代或未被取代的雜芳基； ix)-[C(R23a) (R23b) ]XN (Rlla) (Rllb)； Riia和Rllb各自獨立地選自 a)-H ； b)-OR12 ； R12為氫或C1-C4直鏈烷基； c)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； d)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基； e)C1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)； f)C1-C11被取代或未被取代的雜芳基；或 g)Rna和Rnb可以一起形成一個被取代或未被取代的具有3-10個碳原子和0-3個選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)； X)-[C(R23a) (R23b)JxC (O) R13 ；R13 為 a)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； b)-OR14 ； R14為氫、被取代或未被取代的C1-C4直鏈烷基、C6或Cltl被取代或未被取代的芳基、C1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)、C1-C11被取代或未被取代的雜芳基； c)-N(R15a) (R15b)； R15a和R15b各自獨立地為氫、被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基；C6或Cltl被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)K1-C11被取代或未被取代的雜芳基；或R15a和R15b可以一起形成一個被取代或未被取代的具有3-10個碳原子和0-3個選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)；xi) - [C (R23a) (R23b) ] X0C (O) R16 ；R16 為 a)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基； b)-N(R17a) (R17b)； R17a和R17b各自獨立地為氫、被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基；C6或Cltl被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)K1-C11被取代或未被取代的雜芳基；或R17a和R17b可以一起形成一個被取代或未被取代的具有3-10個碳原子和0-3個選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)；xi i) - [C (R23a) (R23b) ] ,NR18C (O) R19 ；R18 為:a)-H ;或 b)被取代或未被取代的C1-C4直鏈、C3-C4支鏈或C3-C4環(huán)狀烷基；R19 為 a)被取代或未被取代的C1-C12直鏈、C3-C12支鏈或C3-C12環(huán)狀烷基；b)-N (R20a) (R20b)； R2tla和R2tlb各自獨立地為氫、被取代或未被取代的C1-C4直鏈或C2-C4支鏈烷基；C6或Ciq被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的雜環(huán)X1-C11被取代或未被取代的雜芳基；或R2tla和R2tlb可以一起形成一個被取代或未被取代的具有3-10個碳原子和0-3個選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)； xiii)-[C(R23a)(R23b)JxCN ； xiv)-[C(R23a)(R23b)JxNO2 ； XV)-[C (R23a) (R23b)JxR21 ； R21為被1-21個選自-F、-Cl、-Br或-I的鹵素原子取代的C1-Cltl直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基; xvi)-[C (R23a) (R23b)JxSO2R22 ； R22為氫、羥基、被取代或未被取代的C1-C4直鏈或C2-C4支鏈烷基；被取代或未被取代的C6Xltl或C14芳基；C7-C15亞烷基芳基；C「C9被取代或未被取代的雜環(huán)；或C1-C11被取代或未被取代的雜芳基； R23a和R23b各自獨立地為氫或C1-C4烷基；并且 指數(shù)X為0-5的整數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中R1和R2—起形成一個5元被取代或未被取代的C1-C4雜環(huán)或被取代或未被取代的C1-C4雜芳環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中R1和R2—起形成一個具有下式的環(huán)
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中R1和R2—起形成一個被取代或未被取代的C4-C11雜環(huán)或被取代或未被取代的C4-C11雜芳環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中R1和R2—起形成一個具有下式的環(huán)
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5和9任一項的方法，其中R1和R2—起形成一個選自如下基團的環(huán)批略燒_1_基、3_輕基批略燒-I-基、2_(批唳~2~基)批略燒-I-基、2_甲基竣基批咯烷-I-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基、噻唑烷-3-基、IH-咪唑-I-基、哌啶-I-基、.4-芐基哌啶-I-基、1，4’-聯(lián)哌啶基-I’ -基、哌嗪-I-基、4-芐基哌嗪-I-基、4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-I-基甲基、4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-I-基、I，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，.5]癸-8-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚-I-基、氮雜環(huán)辛-I-基和3，4- 二氫喹啉-1(2Η)_基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中R2為氫和R1選自節(jié)基、4-甲氧節(jié)基、4-氟節(jié)基、4-氣節(jié)基、4_甲基節(jié)基、2-(卩比淀~2~基)乙基、[I，3] _■氧戍環(huán)-2-基甲基、四氧 呋喃-2-基甲基、2-甲氧乙基、I-羥基-2-甲基丙-2-基、吡啶-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、2-(甲基硫)乙基、I-苯乙基、3-咪唑-I-基丙基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、I-芐基哌啶-4-基、氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基和I-芐基-吡咯烷-3-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述一種或多種化合物具有下式
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R4為甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R4為乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R4為叔丁基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一項的方法，其中Z為4-氯苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一項的方法，其中Z選自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基或4_氣苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一項的方法，其中Z選自2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，.5-二氟苯基、2，6_ 二氟苯基、2，3_ 二氯苯基、2，4_ 二氯苯基、2，5_ 二氯苯基和2，6_ 二氯苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述一種或多種化合物為4-{[I-(4-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-4-基]甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁酯或選自以下鹽的可藥用鹽鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述一種或多種化合物選自 4_{[I-(4-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(3-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(2-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(4-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(2-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(2-氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(4-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(3-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(2-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(4-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(2-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(4-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(3-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酷；和 4_{[I-(2-氟芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述炎癥上皮疾病為影響腸上皮組織的疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為克羅恩病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為潰瘍性結(jié)腸炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為膠原性結(jié)腸炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為淋巴細胞性結(jié)腸炎。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為缺血性結(jié)腸炎。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為改道性結(jié)腸炎。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述疾病為白塞綜合征。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法,其中所述疾病為未確定型結(jié)腸炎。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中所述炎癥上皮疾病選自影響呼吸道、粘膜、皮膚、GI道、主器官和內(nèi)分泌腺內(nèi)層、脈管組織和其結(jié)合的疾病。
31.一種用于治療有炎癥上皮疾病的受試者的組合物，包含 a)有效量的一種或多種具有下式的化合物或其可藥用鹽
32.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中所述一種或多種化合物為選自如下鹽的可藥用鹽的形式鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和其混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中所述一種或多種化合物具有下式
34.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中R4為甲基。
35.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中R4為乙基。
36.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中R4為叔丁基。
37.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中Z為4-氯苯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中Z選自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氣苯基或4_氣苯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的組合物，其中所述一種或多種化合物為4-{[1-(4_氯芐基)-3-羥基-2-氧代-I，2- 二氫吡啶-4-基]甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁酯或選自以下鹽的可藥用鹽鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和其混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求31-39任一項的組合物，還包含一種或多種化療化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求41的組合物，其中所述一種或多種化療化合物選自6-羥基甲基酰基富烯、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。
42.根據(jù)權(quán)利要求32的組合物，其中所述炎癥上皮疾病選自克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征和未確定型結(jié)腸炎。
43.一種治療患結(jié)腸炎的受試者的組合物，包含 a)有效量的一種或多種具有下式的化合物或其可藥用鹽
全文摘要
本文公開了用于治療結(jié)腸炎和其他炎癥性腸病——尤其是未確定型結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征和缺血性結(jié)腸炎——的組合物和方法。
文檔編號A01N43/42GK102638983SQ201080050212
公開日2012年8月15日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者J·H·加德納, R·塞爾維茨 申請人:阿爾皮奧治療學(xué)股份有限公司