專利名稱：化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制TNNI3K的化合物以及其制備和使用該化合物的方法。具體地，本發(fā)明涉及作為TNNI3K抑制劑的4，6- 二氨基嘧啶。
背景技術(shù)：
心臟的肌鈣蛋白I-相互作用激酶(TNNI3K)，也稱為CARK(用于心臟錨蛋白復(fù)制激酶)，為對心臟組織顯示高度選擇性表達(dá)的蛋白激酶，并且已經(jīng)顯示出與肌原纖維節(jié)(包括肌鈣蛋白I)的成分相互作用(Zhao, Y.等人，J. Mol. Med. ,2003，81，297-304;Feng, Y.等 A , Gen. Physiol. Biophys. , 2007, 26, 104-109 ；ffang, H.等 A , J- Cell. Mol.Med.，2008, 12，304-315)。盡管TNNI3K的底物至今尚未鑒定，但是最近報(bào)道指出該蛋白 確實(shí)在壓力誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和收縮功能障礙中起作用(Wheeler, F. C.等人，Mamm.Genome, 2005，16，414-423 ;Wang, X.等人“TNNI3K，a cardiac-specific kinase, promotescardiac hypertrophy in vivo，，，Poster presentation at the 2006 ScientificSessions of the American Heart Association, Chicago, IL ；Wheeler, F. C.等人,PLosGenet, 2009，5 (9)，el000647 ;和 Pu, ff. T.，PLos Genet, 2009，5 (9)，el000643)。抑制 TNNI3K的激酶活性可能干擾這些信號傳導(dǎo)途徑，并且能夠緩和和/或逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性惡化的心力衰竭患者中所見的心臟肥大。在機(jī)械、神經(jīng)激素和遺傳刺激的響應(yīng)中，心臟將出現(xiàn)肥大，或肌肉生長和重塑，以便維持充分的心臟輸出量，以滿足組織氧氣需求。雖然這些結(jié)構(gòu)變化在開始時(shí)被視為代償，但是持續(xù)的肥大性信號的失調(diào)可能導(dǎo)致心力衰竭，即心臟不再充分起泵的作用的病理生理學(xué)狀態(tài)(Mudd, J. 0.和 Kass, D. A.，Nature, 2008，451，919-928)。預(yù)防或逆轉(zhuǎn)病理性心臟肥大具有延緩或防止充血性心力衰竭出現(xiàn)的潛力(McKinsey，T. A.和Kass，D.A. , Nat. Rev. Drug Discov. , 2007, 6, 617-635 ；Kaye, D. Μ.和 Krum, H. , Nat. Rev. DrugDiscov. , 2007, 6, 127—139)。心力衰竭在大部分患者中導(dǎo)致生活質(zhì)量降低和過早死亡，且其特征在于心臟功能受損，或者由于泵功能降低(心臟收縮功能障礙)或者由于灌注降低(心臟舒張功能障礙)。充血性心力衰竭(CHF)的特征在于左心室功能受損，外周和肺血管阻力增加以及運(yùn)動耐量降低和呼吸困難。心力衰竭的流行預(yù)期在老齡化人群中增加，促進(jìn)了新的和改進(jìn)的治療心力衰竭方法的需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的二氨基嘧啶。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R1為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物或其鹽，其中R2和R3各自為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R4為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、羥基、羥基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基_、鹵代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C1-C8)烷基硫基_、鹵代(C1-C8)烷基硫基'-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、鹵代(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、((C1-C4)烷基)(鹵代(C1-C4)烷基)氨基、(鹵代(C1-C4)烷基)(鹵代(C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其中所述吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或兩次適素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)燒基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R4和R5—起代表-CH2CH2 -。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R6為(C1-C6)烷基、苯基、二氫茚基、四氫萘基、嗔唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、色烯基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并#惡唑基、苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基，其中所述苯基、二氫茚基、四氫萘基、嘴唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噴哚基、噴唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、色烯基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并咬唑基、苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一至三次鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氰基、-CO (C1-C4)烷基、-C02H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8, HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' -SO2NHR' -SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8'氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基 ^R7R8N(C1-C2)烷基 _、三唑基(C1-C2)烷基-、-NHCO (C1-C4)烷基、-NHSO2 (C1-C4)烷基、氧代、羥基、-0R7、羥基(C1-C2)烷基_、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基咬唑基、噻唑基或吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喝唑基、噻唑基或吡啶基任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或兩次鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氰基、-CO (C1-C4)烷基、-C02H、-CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO (C「C4)烷基、-NHSO2 (C「C4)烷基、氧代、羥基、-OR7、羥基(C1-C2)烷基-或R7O (C1-C2)烷基_。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R6為任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一至三次的苯基鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-C02H、-CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR.7R8> HO2C (C1-C2)燒基 _、R7O2C (C1-C2)燒基-、氛基(C1-C2)燒基 _、-SR7、-SO2 (C1-C4)燒基、-SO2NH2' -SO2NHR' -SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8'氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基 ^R7R8N(C1-C2)烷基 _、三唑基(C1-C2)烷基-、-NHCO (C1-C4)烷基、-NHSO2 (C1-C4)烷基、氧代、羥基、-0R7、羥基(C1-C2)烷基_、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基唑基、噻唑基或吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噴唑基、噻唑基或吡啶基任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或兩次鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氰基、-CO (C1-C4)烷基、-C02H、-CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO (C「C4)烷基、-NHSO2 (C「C4)烷基、氧代、羥基、-OR7、羥基(C1-C2)烷基-或R7O (C1-C2)烷基_。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R6為任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一或兩次的吡啶基鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氰基、-CO (C1-C4)烷基、-C02H、-C02R7、-C0NH2、-C0NHR7、-C0NR7R8、HO2C(C1-C2)烷 S^R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2 (C1-C4)烷基、-S02NH2、-SO2NHR7, -SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、_NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2 (C1-C4)烷基、氧代、羥基、-0R7、羥基(C1-C2)烷基-或R7O (C1-C2)烷基_。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R7為(C1-C4)烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基(C1-C2)烷基、哌啶基(C1-C2)烷基、嗎啉基(C1-C2)烷基、硫嗎啉基(C1-C2)烷基或哌嗪基(C1-C2)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一至三次鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)燒基)((C1-C4)燒基)氛基、-C02H、-CO2 (C1-C4)燒基、-C0NH2、-CONH(C1-C4)燒基或-CONGCi-C；)烷基)((C1-C4)烷基)；并且其中任何吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基任選被(C1-C4)烷基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R7和R8連同它們所連接的氮一起代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或六氫-1H-1，4- 二氮雜I基，每個(gè)任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或兩次鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
11.化合物或其鹽，其為 N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； .3-({6-[(3-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基_3-{[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； .3- {[6-(乙基氨基)-4-嘧啶基]氨基} -N-甲基苯磺酰胺； .3，3’ -(4，6-嘧啶二基二亞氨基)雙(N-甲基苯磺酰胺)； .3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-5-( 二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺； .3-氯-5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； .3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(丙氧基)苯磺酰胺；3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙氧基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(1，2-二甲基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺； 4-氯-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(環(huán)己基氧基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(I-乙基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基_4-[(3，3，3-三氟丙基)氧基]-苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(環(huán)戊基氧基)-N-甲基苯磺酰胺；5-(6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺； I-[6- (4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]_3，3- 二甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-磺酸甲基酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺； 4-氨基-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺；5-[6- (4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4- 二甲基氨基-2-氟-N-甲基-苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3，3-二氟-I-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-{[2，2，2-三氟-I-(三氟甲基)乙基]氧基}苯磺酰胺；4-(二甲基氨基)-3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3- ({6- [ (3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- (4-嗎啉基)苯磺酰胺； I-{6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； 3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-(甲硫基)苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲氧基)-3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基_3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)~4~ [ (2，2, 2- 二氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基}_4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-4- [ (2，2，2- 二氟乙基)氧基]-3- [ (6- {[4- (2，2，2- 二氟乙基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]_4_[(2，2, 2- 二氟乙基)硫基]苯磺酰胺； 4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺； N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-I-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[4- (1H-吡唑-I-基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]-4- [ (2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基_4_[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氧基]-3- {[6- ({4_[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基_4-[ (2，2，2-三氟乙基)氧基]_3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}_4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4- 二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； I-{6- [ (3，4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基} -N, 3，3-三甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； 3- [6- (6-溴-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4- (2，2，2-三氟_乙氧基)-苯磺酰胺； 3_( {6_[ (3，5- 二氯-2-卩比唳基)氨基]_4_ B密卩定基}氨基)-N-甲基_4_[ (2，2, 2- 二氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3- {[6- (3-聯(lián)苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基} -N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； 3-({6- [ (3-乙?；交?氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺； N-甲基-3- {[6-(苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺；3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-甲基_1，2，3,4-四氫_7_異喹啉基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 3-({6-[(2-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[3- (4-嗎啉基磺酰基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-{[6-({3-[(乙基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[3-(甲基磺?；?苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[6-(lH-吲唑-6-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺； 3-{[6-({3-[( 二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺； 3- [ (6- {[3-(氨基磺?；?苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(I-甲基乙基)苯磺酰胺； 3-({6- [ (4-乙?；交?氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[4-(甲基磺?；?苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺； N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)丙酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺； 3-({6-[(1，I-二氧代-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2，3-二氫-IH-吲哚-6-基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； N-甲基-3- ({6- [ (3-硝基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[4- (4-嗎啉基羰基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基_4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； 3-[6-(2, 3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；N-甲基-3- [ (6- {[4- (4-嗎啉基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；3-[(6-{[4-(1，I-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-3- [ (6- {[3- (4-嗎啉基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[4-( 二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸甲酯； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸I-甲基乙基酷； 3-({6-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3- {[6- (1H-吲哚-6-基氨基)-4-嘧啶基]氨基} -N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(3-甲基-IH-吲唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-{[2-( 二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； [(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸I-甲基乙基酯； 3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-[6- (1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-{[6-(1, 3-苯并噻唑-5-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基}_4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲硫基)-3-({6-[(2-氧代-I，2，3,4-四氫_7_喹啉基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯 甲酸； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-( 二乙基氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(2，5-二甲基-I-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(2-甲基_1_吡咯烷基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N，4-二甲基苯磺酰胺； 3-(6- (4-氯苯基氨基)B密唳-4-基氨基)-4-(異丁基硫基)-N-甲基苯磺酰胺； 4-(異丁基硫基)-N-甲基-3-(6- (4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺； 4-(異丁基硫基)-3- (6- (4-異丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；3-{[6-({4-[( 二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基-4- [ (2, 2, 2- 二氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3_( {6_[ (3，4- 二氟苯基)氨基]_4_卩密唳基}氨基)-N-甲基-4-[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-(6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺； 4-(乙硫基)-N-甲基-3-(6- (4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺； 4-(乙硫基)-3- (6- (4-異丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3- (6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4- (2，2，2-三氟乙基硫基)苯磺酰胺； N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基硫基)-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯磺酰胺； 3-(6-(4-異丙基苯基氨基)卩密唳-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2,2-二氟乙基硫基)苯磺酰胺； 4-氟-N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-{[6- ({4- [(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基} -4-氟-N-甲基苯磺酰胺； 4-氯-N-甲基-3-[￠-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 3- (6- (1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 3-(6-(4-(氰基甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 4-(叔丁基磺?；?-3-(6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯 苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，I-二甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺；3- ({6- [ (3-溴-4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-[6-(3，4- 二甲氧基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3- [6- (3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6-(3，5- 二甲氧基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3- [6- (4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺；3-[6-(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3- [6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺；N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3-[6-(3-氯-4-羥基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3- [6- (3，4- 二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰 胺； 3-[6-(2, 3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-哌啶-I-基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3- [6- (3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺；3- [6- (3，5- 二氯-4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺； 3- (6- (3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺； 3-[6- (1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3- [6-(喹啉-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-[1，2，4]三唑_4_基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6-(lH-吲唑-5-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3- [6- (1H-吲哚-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲硫基)-3- (6- (4-(哌嗪-I-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺；N-甲基-3-(6-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基氨基)嘧啶_4_基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺； 3- (6-(1-乙?；胚徇?6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]_4_甲硫基-苯磺酰胺； 3-[6- (4-氰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺；N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺； N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(3，4，5-三氟-苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺；N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]_4_甲硫基-苯磺酰胺； 3- [6-(茚滿-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； 3-[6-(lH-吲唑-6-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺； N-甲基-3-(6-(2-甲基-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺； 3-[6-(3，5- 二甲氧基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6- (3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-[6-(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰 胺； 3- [6- (3-氯-4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-[6- (3，4- 二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3- [6- (4-哌啶-I-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6- (4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺； 3- [6- (3，5- 二氯-4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)_苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}_苯磺酰胺； 3-[6-(lH-吲唑-5-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3- [6- (5-氧代_5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6-(4-氰基甲基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺； 3-[6-(I-乙?；?2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺； 3-[6-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；N-甲基-3- [6- (4-甲基-2-氧代-1,2- 二氫-喹啉-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； N-甲基-3-[6-(3，4，5-三氟-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3- [6-(茚滿-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺 3- [6- (4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺?；?-苯磺酰胺； 3- (6- (3-溴-5-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺； 3- (6- (1H-吲哚-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺； 3-(6-(3-乙炔基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 3- [6-(茚滿-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺?；?N-甲基-苯磺酰胺； 3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺； 4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯磺酰胺； N-甲基-3-(6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲基磺?；?-3-[(6-{[4-(lH-l，2，4-三唑-I-基甲基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[6- (1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺?；?N-甲基-苯磺酰胺； 4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6- (2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺； 5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基_4-(1，I, 1_三氟丙_2_基氧基)苯磺酰胺； I-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； 3-[(6-{[3，4-雙(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(I-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-(1，I-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-(乙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(I-吡咯烷基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(4-甲基-I-哌嗪基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3，5-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并 思唑-6-基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(2-氧代-1，2，3,4-四氫_7_喹啉基)氨基]_4_嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 3- ({6- [ (3-溴-5-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(3，5-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-(I-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；N-甲基-3-({6-[(4-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({3-[(4-甲基-I-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(I-甲基乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[￠-{[4-(2-氧代-I-吡咯烷基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-環(huán)丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(111-吡唑-I-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；3-[(6-{[4-(3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3-[(6-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[4- (2-噻吩基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(2-甲基-IH-咪唑-I-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-甲基丙基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3- {[6- (6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3- {[6- ({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-({6- [ (4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基_3-[(6-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-( 二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；4-( 二甲基氨基)-N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-1-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-2，3-二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； I-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-IH-苯并咪唑-6-磺酰胺； 3- ({6- [ (5-溴-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- (4-嗎啉基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[乙基(甲基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-羥基-N-甲基苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2R) _2_ (三氟甲基)-I-吡咯烷基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3，3-二氟-I-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-[出-{ [4-(1,3-喝唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(4-嗎啉基)苯磺酰胺；N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲硫基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺； I-{6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)_4_嘧啶基]氨基} ~4~ [ (2，2, 2- 二氟乙基)硫基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-3- {[6- (4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3- {[6- (3-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；N-甲基-3- {[6- (2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-5-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-吡啶磺酰胺； 3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]- 4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(1, 3-噻唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-[￠-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(1, 3，4-噻二唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-{[6- (3-異喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基} -N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3- {[6- (2-喹啉棊氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(1, 3-吒唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； (2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯 基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-甲基乙基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(4-甲基-1，3- -2-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲氧基)-3- {[6- (2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺； I-{6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基} -N-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-磺酰胺； N-甲基-4-[ (2，2，2-三氟乙基)氧基]_3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(3-氟-2-卩比唳基)氨基]_4_卩密唳基}氨基)_N_甲基-4-[(2，2, 2- 二氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-(4-嘧啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；3-({6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-4-[ (2，2，2-三氟乙基)氧基]_3-[(6-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (5-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4, 5-二氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-(6-(5-異丙基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺； 4-氟-N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；4-氯-3- ({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲基磺?；?-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；N-甲基-4-(甲基磺?；?-3- {[6- (6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]-3- [ (6- {[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 4-(叔丁基磺?；?-N-甲基-3-(6- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺；4-(叔丁基磺酰基)-3-(6- (5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-4-(丙烷-2-磺?；?-3- [6- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺； 3- [6- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺?；?-苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺； I-[6- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-6-磺酸甲基酰胺； 5-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基_4_(1，I,I-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰胺；5-[6- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺； 5-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 2-氟-N-甲基-4-[ (2，2，2-三氟乙基)氧基]-5- [ (6- {[5-(三氟甲基)_2_吡啶基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙基磺?；?-N-甲基苯磺酰胺； 4-(乙基磺酰基)-N-甲基-3-[￠-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺； 3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲酸； (2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸； I-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-IH-吲哚-6-磺酰胺； 3-{6-[(4_氯苯基)氨基]-4_嘧啶基}-N-甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-5-磺酰胺； 3-{[6-({3-[6-( 二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-聯(lián)苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[3-甲基-5-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(6-{ [3’_(二甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-3-[出-{ [4’-(4-嗎啉基)-3-聯(lián)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-苯磺酰胺；N-甲基-3-{[6-({3-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺； 3’ - {[6- ({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基} -4-聯(lián)苯甲酰胺；N-甲基-3-{[6-({3-[5-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺； 3’ - {[6- ({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基} -3-聯(lián)苯甲酰胺；N-甲基_3-{[6-({3’-[(甲基磺?；?氨基]-3-聯(lián)苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基} 苯磺酰胺；3-[(6-{ [4’_(二甲基氨基)-3-聯(lián)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-3-{[6-({3-[4-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺； N-(3’-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-聯(lián)苯基)乙酰胺； N-甲基-3- {[6- ({4’ -[(甲基磺?；?氨基]-3-聯(lián)苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺； N-(3’-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-聯(lián)苯基)乙酰胺； N-甲基_3’-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4_聯(lián)苯磺酰胺； N-甲基_3’-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3_聯(lián)苯磺酰胺； 3-[(6-{[4-氯-3-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 2’-氯_5’-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-聯(lián)苯甲酰胺； 3-[(6-{[6-氯-3’-(4-嗎啉基)-3-聯(lián)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸； [(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸； N，N-二甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； N，N-二甲基-2-[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酰胺； N-(2-羥基乙基)-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(4-甲基-I-哌嗪基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； 4-{[6- ({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基} -N-(I-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-哌嗪基羰基)苯基]氨基}-4_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-({4-[2-(甲氧基)乙基]-I-哌嗪基}羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺； 4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[3-(甲氧基)丙基]苯甲酰胺； N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； N-甲基-3-[(6-{[4-(I-吡咯烷基羰基)苯基]氨基}_嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-{[(3S)-3-( 二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N_甲基苯磺酰胺； N-甲基-3-{[6-({4-[(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜革-I-基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺； N-甲基-3- [ (6- {[4- (4-硫嗎啉基羰基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺；3-{[6-({4-[(4，4-二氟-I-哌啶基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺；3-({6-[(4-{[(3R)-3-( 二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基} 氨基)-N_甲基苯磺酰胺； N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基_4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺； N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[￠-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基} -4-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺； N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸； N-甲基-3-[￠-{[3-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (3-羥基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺； N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺； 3- ({6- [ (4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺； 3- (6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(異丁基磺?；?-N-甲基苯磺酰胺； 3- (6- (4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙基磺?；?-N-甲基苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺； 3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；或 3-({6- [ (5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4- [ (2，2，2-三氟-I-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺。
12.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其鹽以及一種或多種可藥用賦形劑。
13.治療充血性心力衰竭的方法，其包括向需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
14.治療充血性心力衰竭的方法，其包括向需要的患者給藥權(quán)利要求12的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如說明書中所定義，以及制備和使用該化合物的方法。
文檔編號A01N43/54GK102791131SQ201180013824
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者B.G.勞霍恩, J.菲爾普, L.S.卡蘭德, 趙永東 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司