化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，更具體涉及具有下式I結構的化合物的制備 方法。

【背景技術】
[0003] 下面顯示的式II化合物（丁酸氯維地平）是為阿斯利康公司開發(fā)的第四代靜脈注 射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。它是十年來美國首個批準上市的靜脈注射抗高血壓藥物。 它具有短效、速效的特點，與目前許多靜脈注射經腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在 血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。
[0005] 藥理研究表明，丁酸氯維地平做為一種最新的地平類抗高血壓藥物，能夠選擇性 阻滯鈣離子，誘發(fā)鈣離子流動，降低細胞內鈣離子濃度，減少血管平滑肌的張力及其對內源 性加壓物質的反應，從而舒張血管，降低血壓。丁酸氯維地平可以為注射用乳劑，用于降低 不宜口服治療或口服治療無效的高血壓，其具有起效快、作用消除也快，可遞增劑量精確地 控制血壓的優(yōu)點。與目前許多經腎和（或）肝代謝的靜脈注射用抗高血壓藥不同，丁酸氯維 地平在血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。
[0006] 在對丁酸氯維地平產品進行高效液相色譜分析中，發(fā)現一種主要雜質峰，其具有 下式I所示結構：
[0008] 國內對于丁酸氯維地平的合成方法研究較多，但是對其雜質的制備較少研究，而 目前藥物申報對于雜質研究的要求較高，雜質研究有利于提高對于藥物質量的研究和提 商。
[0009] 專利W02010014234A1雖然報道了丁酸氯維地平的較多雜質，但是其未能提供這 些雜質的制備方法。
[0010] 因此，本領域急需提供了一種丁酸氯維地平的上述特定雜質的合成方法，其操作 簡便、產物純度較高，適合于藥物質量研究。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的之一就是提供一種丁酸氯維地平中特定雜質的合成方法，以使得該 路線能夠得到該雜質，以適用于藥物質量的研究。
[0012] 本發(fā)明一方面提供了一種具有下式I結構的化合物的合成方法，所述方法包括以 下步驟：
[0013] 使2, 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯反應，形成具有下式I結構的化合物：
[0015] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述反應是在溶劑中進行的；優(yōu)選地，所述溶劑是有 機溶劑、水或其組合；優(yōu)選地，所述有機溶劑選自醇、酯、醚、酮及其組合；優(yōu)選地，所述有機 溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二 氯乙烷、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈及其組合；優(yōu)選地，所述有機溶劑選自丙酮、叔丁醇或其組 合；優(yōu)選地，所述反應不在溶劑中進行。
[0016]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述反應是在堿存在的條件下進行的；優(yōu)選地，所述 堿選自有機堿、無機堿及其組合；優(yōu)選地，所述有機堿選自胺、醇的堿金屬鹽、烷基金屬鋰化 合物、胺基鋰化合物及其組合；優(yōu)選地，所述胺選自哌啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺及其組 合；優(yōu)選地，所述醇的堿金屬鹽選自甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀及其組合；優(yōu)選地，所述烷基 金屬鋰化合物選自丁基鋰、苯基鋰及其組合；優(yōu)選地，所述胺基鋰化合物選自二異丙基胺基 鋰、六甲基二硅胺基鋰及其組合；優(yōu)選地，所述無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧 化鉀或其組合；優(yōu)選地，所述堿是叔丁醇鉀。
[0017]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，反應溫度為負10°C至100°C，優(yōu)選0-90°C，更優(yōu)選 10-60°C，最優(yōu)選 20-30°C。
[0018]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述2, 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯的摩爾比為 2 :1 - 1 :8,優(yōu)選為 1 :1-1 :5,更優(yōu)選為 1 :1. 5-1 :3,最優(yōu)選為 1 :1. 8-1 :2. 5。
[0019]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述堿的用量為2, 3-二氯苯甲醛摩爾數的1-50%， 優(yōu)選為5-30 %，更優(yōu)選為6-20 %，最優(yōu)選為8-15 %。
[0020] 本發(fā)明所述的方法操作簡便、產物純度較高，適合于丁酸氯維地平藥物雜質的質 量標準研究。
【具體實施方式】
[0021 ] 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，百分數（％ )或者份都指相對于組合物的重量 百分數或者重量份。
[0022] 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優(yōu)選組分可以相互組合 形成新的技術方案。
[0023]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優(yōu)選實施方 式可以相互組合形成新的技術方案。
[0024]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特征以及優(yōu)選特征可 以相互組合形成新的技術方案。
[0025]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的含量之和為100%。
[0026]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的份數之和可以為100重量 份。
[0027]在本發(fā)明中，除非有其他說明，數值范圍"a_b"表示a到b之間的任意實數組合的 縮略表示，其中a和b都是實數。例如數值范圍"0-5"表示本文中已經全部列出了 "0-5" 之間的全部實數，"0-5"只是這些數值組合的縮略表示。
[0028]在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數數值范圍"a_b"表示a到b之間的任意整數組 合的縮略表示，其中a和b都是整數。例如整數數值范圍"1-N"表示1、2……N，其中N是 整數。
[0029]在本發(fā)明中，除非有其他說明，"其組合"表示所述各元件的多組分混合物，例如兩 種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0030] 如果沒有特別指出，本說明書所用的術語"一種"指"至少一種"。
[0031] 如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分數(包括重量百分數）的基準都是所述組合 物的總重量。
[0032] 本文所公開的"范圍"以下限和上限的形式。可以分別為一個或多個下限，和一個 或多個上限。給定范圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的。選定的下限和上限限 定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限 可以與任何上限組合形成一個范圍。例如，針對特定參數列出了 60 - 120和80 - 110的 范圍，理解為60 - 110和80 - 120的范圍也是預料到的。此外，如果列出的最小范圍值1 和2,和如果列出了最大范圍值3,4和5,則下面的范圍可全部預料到：1 一 3、1 一 4、1 一 5、 2 - 3、2 - 4、和 2 - 5。
[0033] 在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。
[0034] 在本文中，除非另有說明，各反應都在常溫常壓下進行。
[0035] 在本文中，除非另有說明，各個反應步驟可以順序進行，也可以不按順序進行。例 如，各個反應步驟之間可以包含其他步驟，而且反應步驟之間也可以調換順序。優(yōu)選地，本 文中的反應方法是順序進行的。
[0036] 本發(fā)明一方面提供了一種具有下式I結構的化合物的合成方法，所述方法包括以 下步驟：
[0037] 使2, 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯反應，形成具有下式I結構的化合物：
[0039] 在本發(fā)明中，所述反應優(yōu)選是在溶劑中進行的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述 溶劑可以是有機化學領域中常用的任意溶劑，只要其能夠溶解反應試劑并且不對反應造成 不利的影響即可。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述溶劑可以是有機溶劑、水或其組合。在 本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述有機溶劑選自醇、酯、醚、酮及其組合。在本發(fā)明的另一個優(yōu) 選實例中，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈及其組合。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例 中，所述有機溶劑選自丙酮、叔丁醇或其組合。當然，本發(fā)明所述的反應也可不在溶劑中進 行。
[0040] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述反應是在堿存在的條件下進行的。在本發(fā)明的 另一個優(yōu)選實例中，所述堿可以是有機反應中使用的任意堿，只要其能夠給反應提供堿性 環(huán)境且不會對反應造成不利影響即可。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述堿選自有機堿、無 機堿及其組合。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述有機堿選自胺、醇的堿金屬鹽、烷基金 屬鋰化合物、胺基鋰化合物及其組合。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述胺選自哌啶、三 乙胺、N，N-二甲基苯胺及其組合。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述醇的堿金屬鹽選自 甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀及其組合。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述烷基金屬鋰化合物 選自丁基鋰、苯基鋰及其組合。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述胺基鋰化合物選自二異丙 基胺基鋰（LDA)、六甲基二硅胺基