包含茚蟲威和溴氰菊酯的殺寄生物組合產品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品的抗寄生物組合物和它們在控制動物上的寄生昆蟲和蜱螨侵染的方法中的用途。
【專利說明】包含茚蟲威和溴氰菊酯的殺寄生物組合產品
[0001]本發(fā)明涉及用于控制寄生昆蟲和蜱螨的獸藥組合物。
[0002]溴氰菊酯((S) - α -氰基-3_苯氧基芐基-(IR, 3R) - 3 - (2，2_ 二溴乙烯基)-2,2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸酯)CAS號52918-63-5是已知的農業(yè)和獸醫(yī)殺昆蟲劑和殺蝶螨劑，并且例如可以以獸醫(yī)產品Butox?和Scalibor? (Merck Animal Health)商購。 [0003]茚蟲威是一種已知的農業(yè)殺昆蟲劑。美國專利號5，462，938公開了新型殺節(jié)肢動物(arthropodicidal)組合物和涉及具有抗家庭害蟲、葉面害蟲、以及土棲的農業(yè)和非農業(yè)害蟲的功效的噁二嗪基甲酰苯胺的方法。該文獻中公開的化合物(3)-7-氯-2，5-二氫-2_[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3，4]噁二嗪-4a(3H)_甲酸甲酯；常用名:茚蟲威，或DPX-KN128已經被EPA登記為“降低危險性”殺蟲劑。茚蟲威可以通過其U.S.EPA PC代號067710或CAS號173584-44-6進行鑒定。茚蟲威本身具有針對寄生昆蟲諸如蚤的優(yōu)異活性，但針對寄生蜱螨諸如蜱具有更有限的活性。卻蟲威以Activyl?.(Merck Animal Health)可作為用于局部施加的獸醫(yī)產品商購。
[0004]令人驚訝地，已經發(fā)現茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品產生增強的殺蜱螨活性，以及保持針對寄生昆蟲例如蚤的持續(xù)優(yōu)異的活性。
[0005]發(fā)明概沭
根據上述內容，本發(fā)明包括茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品用于制備控制動物上的寄生蜱螨的產品的用途。
[0006]因此，本發(fā)明提供了殺寄生物組合產品，其包含協同有效量的作為活性化合物的茚蟲威和溴氰菊酯。
[0007]此外，本發(fā)明涉及此類組合產品用于遏制恒溫動物上的寄生昆蟲和蜱螨、尤其用于控制動物上的寄生蜱螨，尤其當局部施加時，尤其施加于狗，的用途。
[0008]在一個實施方案中，將茚蟲威和溴氰菊酯包含在兩個分開制劑中用于平行施加。
[0009]在一個實施方案中，將茚蟲威和溴氰菊酯包含在兩個分開制劑中，其中含有溴氰菊酯的制劑是用溴氰菊酯浸潰的頸圈的形式。
[0010]在另一個實施方案中，將茚蟲威和溴氰菊酯包含在共同(單一)制劑中。
[0011]在一個實施方案中，將溴氰菊酯和茚蟲威包含在用兩種活性劑浸潰的頸圈的形式的共同(單一)制劑中。
[0012]在一個實施方案中，茚蟲威與溴氰菊酯的重量比為1:10至10:1。
[0013]在其他實施方案中，茚蟲威與溴氰菊酯的重量比可以為約1:1000至約1000:1、約 1:500 至約 500:1、約 1:300 至約 300:1、約 1:100 至約 100:1、約 1:50 至 50:1 或約 1:25 至 25:1、約 1:10 至 10:1、約 1:5 至 5:1、約 1:3 至約 3:1、約 1:2.5 至 2.5:1 或約 1:1o
[0014]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含上述組合產品和藥學可接受的載體的殺寄生物的組合物。
[0015]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及可用于治療動物中的昆蟲和/或蜱螨的寄生物侵染的藥盒，其包含在單一組合物或分開組合物中的茚蟲威和溴氰菊酯和用于控制動物上的寄生昆蟲和蜱螨侵染的說明書。
[0016]此外，本發(fā)明涉及用于保護動物免受寄生物侵染的方法，其包括將有效量的如上所述的組合產品施用于需要其的動物。
[0017]此外，本發(fā)明涉及用于治療被寄生物侵染的動物的方法，其包括將有效量的如上所述的組合產品施用于需要其的動物，尤其其中將茚蟲威和溴氰菊酯在共同制劑中一起同時施用，或在分開制劑中同時或依次施用。
[0018]本發(fā)明在下文更全面描述。
[0019]發(fā)明詳述 動物健康應用
本發(fā)明包括茚蟲威和溴氰菊酯的殺寄生物組合產品。已經發(fā)現，這些活性成分的組合產品產生針對蜱螨諸如蜱和螨的活性(控制)和針對蜱和蚤的長期活性(控制)的顯著增強發(fā)生的協同效果。這是意想不到的，因為單獨的茚蟲威通常具有對蜱螨諸如蜱和螨的有限活性，并且單獨的溴氰菊酯通常具有針對寄生昆蟲諸如蚤的有限且短持續(xù)時間的活性。令人驚訝地，已經發(fā)現茚蟲威與溴氰菊酯的組合產品顯著增強針對這些寄生物的殺滅活性，并且因此提供了優(yōu)異的控制。此外，在該組合產品針對寄生昆蟲諸如蚤的使用中，茚蟲威活性并未受溴氰菊酯的負面影響。
[0020]如上所述，本發(fā)明涉及茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品和包含有效濃度的茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品的組 合物提供增強的殺蜱螨活性而不使茚蟲威對寄生昆蟲諸如蚤的活性產生不利影響的用途。茚蟲威和溴氰菊酯兩者都是鈉通道阻斷劑和/或調節(jié)劑殺昆蟲劑，但它們改變昆蟲鈉通道的方式不同。
[0021 ] 茚蟲威的系統(tǒng)化學名稱為(S) -7-氯-2，5- 二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4_ (三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[I ,2- e][l，3，4]噁二嗪-4a(3H)_甲酸甲酯。茚蟲威通過結合至鈉通道上的位點并且阻斷鈉離子流入神經細胞，導致神經功能受損、攝食停止、麻痹和死亡而殺死。茚蟲威是前體殺昆蟲劑，其為了變得有毒就必須首先進行代謝。殺蟲活性對映體DPX-KN128主要在攝入后被昆蟲腸道中和附近的酶迅速降解為殺昆蟲活性高得多的代謝產物IN-JT333，在文獻中也被稱為DCJW或(7-氯-2，5- 二氫-2- [ [ [4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并_[1，21][1，3，4]噁二嗪_4a(3H)-甲酸甲酯)。完成轉化需要酯酶和酰胺酶。IN-JT333在阻斷鈉通道方面比茚蟲威更有效，導致比母體化合物更高的毒性。
[0022]II型擬除蟲菊酯，包括溴氰菊酯，具有減慢鈉通道激活門的門控效應的α -氰基。這導致神經對鈉的滲透性延長，并且在感覺器官、感覺神經和肌肉中產生一系列重復的神
經信號。
[0023]令人驚訝地，茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品提供了增強的殺蜱螨活性，同時保持了茚蟲威針對寄生昆蟲例如蚤的活性。當兩種化合物首先施加時，增強的活性是最顯著的，其產生比單獨的溴氰菊酯更快殺死蜱螨，并且然后在單獨的溴氰菊酯的效果開始下降的有效治療持續(xù)時間結束時增強的活性是再次顯著的。
[0024]本發(fā)明的組合物特別適合用于控制動物上的寄生蜱螨和寄生昆蟲，特別是蜱、螨和虱、蠅和蚤，以及預先控制虱、蠅和蚤、蜱和螨和其他易受影響的昆蟲。
[0025]術語“動物”意在包括所有恒溫動物，包括人類。[0026]本文中的術語“控制(control) ”或“控制(controlling) ”是指使昆蟲和蝶螨無害，優(yōu)選通過在施加的幾天之內；并且優(yōu)選在施加的2天之內將昆蟲和蜱螨殺死至至少80%死亡的程度。在優(yōu)選的實施方案中，經治療的目標被昆蟲和/或蜱螨侵染。在本發(fā)明的實施中，可以以任何方便的方式施加本組合物。
[0027]本文中使用的術語“遏制”是指控制在動物上或其鄰近周圍已經存在的昆蟲和蜱螨，以及防止此類寄生物實質性侵染動物。“實質性”侵染是其中宿主動物表現出侵染癥狀的侵染。
[0028]在茚蟲威和溴氰菊酯在分開的劑型中單獨施用的情況下，將它們被平行施用。“平行”是指活性成分可以在相同時間施用，即同時施用。
[0029]茚蟲威和溴氰菊酯也可以相繼施用，即一種接著另一種，即，使得它們在宿主生物體中至少一起存在某段期間，從而使得產生所需效果。
[0030]術語組合產品是指施加兩種活性成分(一起或分開但平行)的方案。
[0031]在一個實施方案中，活性成分同時施用。在一個實施方案中，茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品作為單一劑型存在，其在單一制劑中包含兩種化合物。
[0032]為了形成根據本發(fā)明的組合物，活性成分可以作為真實混合物存在于劑型中，但它們也可以在分開的劑型中單獨施用，并且僅當它們在宿主生物體上或在宿主生物體中才形成混合物。
[0033]直接地或以合適制劑的方式進行有效化合物的施用。
[0034]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，包含本發(fā)明組合產品的組合物經皮/局部施用。
[0035]用于該目的的典型組合物包括傾倒型、點涂型(spot-on)、浸潰型、噴霧型、摩絲、香波、粉末制劑、凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、撲粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、頸圈、耳標、大獎章(medallions)、繃帶等。耳蝶螨(Ear acarids)可以通過直接施加到耳內的組合物來控制。包含茚蟲威的有用的局部組合物公開于美國專利公開20100099668中。可以購買由Merck Animal Health (ACTIVYL?)銷售的局部制劑。
[0036]在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，局部施加以含有化合物的成型物品諸如頸圈、大獎章、耳標、用于固定在身體部分的帶和粘合條和箔的形式進行。
[0037]—個此類實施方案利用聚合物項圈、耳標和其他固體組合物，其提供了在分開組合物或在相同組合物中一起的溴氰菊酯和茚蟲威的控制釋放。盡管可以使用其他聚合物，但是優(yōu)選組合物經常包括與相對高水平的溶劑化塑化劑組合的聚氯乙烯(PVC)或其他乙烯基聚合物。使用的增化劑的量經常是最大可能的量，同時仍然保持干燥且可流動的摻合物。分別將活性成分與固體活性成分載體諸如如美國專利5，437，869中所述的磷酸三苯酯(TPP)進行共混。
[0038]值得注意的是乙烯基單體諸如氯乙烯、乙酸乙烯酯、丙烯酸酯等的聚合物和共聚物。此類聚合物描述于美國專利號3，318，769和3，852，416中，其適合用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的此類聚合物害蟲控制系統(tǒng)中使用的溶劑化塑化劑經常是聚合物害蟲控制系統(tǒng)中常規(guī)采用的液體塑化劑。它們包括鄰苯二甲酸酯，諸如鄰苯二甲酸二辛酯，己二酸酯，諸如己二酸二辛酯等。溴氰菊酯和/或茚蟲威與磷酸三苯酯的最佳比例容易通過常規(guī)實驗通過測量活性劑的釋放速率來確定。
[0039]值得注意的是以下組合物，其中將溴氰菊酯和/或茚蟲威和磷酸三苯酯以至少1:1摻入組合物中或其中以溴氰菊酯的濃度的至少兩倍或數倍的摩爾濃度摻入磷酸三苯酯，并且其中所述聚合物基質是乙烯基聚合物或共聚物。
[0040]含有單獨的4 %溴氰菊酯的頸圈的一個實例由Merck Animal Health以商標SCALIB0R? 銷售。
[0041]示例性制劑顯示如下:
成分重量％
PVC (聚氯乙烯)40.5
穩(wěn)定劑(Witco CZ19A)0.50
環(huán)氧大豆油5.00
己二酸二異辛酯18.00
TPP28.0
溴氰菊酯原藥98%4.0
茚蟲威(DPX-KN128)4.00
[0042]在本發(fā)明的一個實施方案中，當將活性成分作為分開的制劑同時或一起施加時，獲得協同結果。
[0043]根據本發(fā)明的組合物進一步包含藥學或獸藥學可接受的載體?？梢园讷F藥學可接受的載體中的成分或化合物的實例包括:溶劑、結晶抑制劑、抗氧化劑、佐劑、助溶劑、著色劑、表面活性劑、油、光穩(wěn)定劑、增粘劑、懸浮劑、推進劑、填充劑以及香味增強劑或掩蔽劑(masker)。此類載體可以是液體、固體或半固體。該組合物通常進一步包含本領域已知的生理學可接受的制劑賦形劑，例如，如描述于通過參考引入本文的“Gennaro, Remington:The Science and Practice of Pharmacy”(第 20 版,2000 年)。所有此類組分、載體和賦形劑在采用的量方面必須基本上是藥學或獸藥學純的且無毒的，并且必須與活性成分相容。
[0044]術語“寄生昆蟲和蜱螨”是指通常侵染或感染動物的外寄生物例如昆蟲和蜱螨害蟲。此類外寄生物的實例包括風、蚤、蚊、螨、蝶盯咬或滋擾蠅(nuisance fly)種的卵、幼蟲、蛹、若蟲和成蟲階段。尤其重要的是雙翅目(包括蚊科)、蚤和蜱的成蟲階段。
[0045]該組合產品針對寄生昆蟲、尤其蚤目(Siphoneptera)(蚤)和蝶螨目(蝶和螨)特別有效。考慮叮咬害蟲包括沙蠅和蚊。令人驚訝地，已經發(fā)現該組合產品針對狗上的蜱、尤其是對血紅扇頭蜱特別有效。結果是意想不到的，因為茚蟲威針對蜱螨諸如蜱和螨不具有明顯的活性；但其與溴氰菊酯的組合產品導致針對這些寄生物的實質性增強的活性。此外，茚蟲威針對寄生昆蟲諸如蚤的異常活性沒有降低。
[0046]根據本發(fā)明的組合物可以額外包含其他活性成分諸如驅蟲劑和昆蟲生長調節(jié)劑(例如吡丙醚(pyriproxifen)、甲氧普林(methoprene)),其不干擾該組合產品的制備或功效。
[0047]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品用于制備控制動物上的寄生昆蟲和蜱螨侵染的獸醫(yī)藥物的用途。在一個實施方案中，該組合產品包含協同量的茚蟲威和溴氰菊酯。
[0048]保護動物免受寄生昆蟲或蜱螨侵染可以通過施加或施用預防或治療有效量的如上文定義的組合產品來提供。[0049] 本發(fā)明的組合尤其可用于分別遏制以下目和種的寄生昆蟲和蜱螨:蚤(蚤目(Siphonaptera))，例如貓柿首蚤(Ctenocephalides felis)、犬柿首蚤(Ctenocephalidescanis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、人蚤(Pulex irritans)、穿皮潛蚤(Tungapenetrans)、和具帶病蚤(Nosopsyllus fasciatus)，蠅，蚊(雙翅目)，例如埃及伊蚊(Aedes aegypti)、白紋伊蚊(Aedes albopictus)、剌擾伊蚊(Aedes vexans)、墨西哥實M (Anastrepha Iudens)、五斑按蚊(Anopheles maculipennis)、鯽魚按蚊(Anophelescrucians)、白端按蚊(Anopheles albimanus)、網比亞按蚊(Anopheles gambiae)、泛生按蚊(Anopheles freeborni)、白踩癥蚊(Anopheles leucosphyrus)、微小按蚊(Anophelesminimus)、四斑按蚊(Anopheles quadrimaculatus)、紅頭_ 妮(Calliphora vicina)、蟲且癥金妮(Chrysomya bezziana)、Chrysomya hominivorax、Chrysomya macellaria、中室斑it (Chrysops discalis)、靜斑蛇(Chrysops silacea)、Chrysops atlanticus、嗜人維妮(Cochliomyia hominivorax)、盾波妮(Cordylobia anthropophaga)、毛庫蟲蒙(Culicoidesfurens)、尖音庫蚊(Culex pipiens)、黑須庫蚊(Culex nigripalpus)、致倦庫蚊(Culexquinquefasciatus)、環(huán)跑庫蚊(Culex tarsalis)、Culiseta inor- nata、黑尾賽蚊(Culiseta melanura)、 人皮妮(Dermatobia hominis)、夏廁妮(Fannia canicularis)、腸胃妮(Gasterophilus intestinalis)、剌舌妮(Glossina morsitans)、中非舌妮(Glossina palpalis)、Glossina fuscipes、擬寄舌也黽(Glossina tachinoides)、西方角M (Haematobia irritans)、Haplodiplosis equestris、潛也黽屬(Hippelates spp.)、紋皮MCHypoderma lineata)、Lep- toconops torrens、Lucilia caprina、銅綠妮(Luciliacuprina)、絲光綠也黽(Lucilia sericata)、Lycoria pectoralis，曼蚊屬(Mansonia spp.)，家妮(Musca domestica)、廄腐妮(Muscina stabulans)、羊狂妮(Oestrus ovis)、銀足白嶺(Phlebotomus argentipes)、Psorophora columbiae、Psorophora discolor、Prosimuliummixtum、赤尾麻也黽(Sarcophaga haemorrhoidalis)，麻也黽屬(Sarcophaga sp.)，Simuliumvittatum、廄螯妮(Stomoxys calcitrans)、牛蛇(Tabanus bovinus)、北美黑蛇(Tabanusatratus)、Tabanus lineola、和 Tabanus similis，風(風目(Phthiraptera))，例如人頭風(Pediculus humanus capitis)、人體風(Pediculus humanus corporis)、耳止陰風(Pthirus pubis)、牛血風(Haematopinus eurysternus)、豬血風(Haematopinus suis)、牛顎風(Linognathus vituli)、牛羽風(Bovicola bovis)、雞羽風(Menopon galIinae) ΛMenacanthus stramineus 和水牛盲風(Solenopotes capillatus);蜱和寄生螨(寄螨目(Parasitiformes)):蜱(真蜱目(Ixodida))，例如菌子硬蜱(Ixodes ricinus)、肩突硬蜱(Ixodes scapularis)、全環(huán)硬蜱(Ixodes holocyclus)、太平洋硬蜱(Ixodespacificus)、Rhiphicephalus sanguineus、安氏矢巨頭蜱(Dermacentor andersoni)、變異矩頭蜱(Dermacentor variabilis)、美洲純眼蜱(Amblyomma americanum)、斑點純眼蜱(Ambryomma maculatum)、Ornithodorus herms1、Ornithodorus turicata 和寄生螨(中氣門亞目(Mesostigmata))，例如桕氏禽剌螨(Ornithonyssus bacoti)和雞皮剌螨(Dermanyssus gallinae)，福螨亞目(Actinedida)(前氣門亞目(Prostigmata))和粉螨亞目(Acaridida)(無氣門亞目(Astigmata))，如蜂盾螨屬(Acarapis spp.)、姬螯螨屬(Cheyletiella spp.)、禽螯螨屬(Ornithocheyletia spp.)、肉螨屬(Myobia spp.)、瘡螨屬(Psorergates spp.)、螺形螨屬(Demodex spp.)、恙螨屬(Trombicula spp.)、囊凸牦螨(Listrophorus spp.)、粉螨屬(Acarus spp.)、食酪螨屬(Tyrophagus spp.)、嗜木螨屬(Caloglyphus spp.) >Hypodectes spp.、Pterolichus spp.、氧蝴屬(Psoroptes spp.)、足蝴屬(Chorioptes spp.)、耳庫蝴屬(Otodectes spp.)、擠蝴屬(Sarcoptes spp.)、背肛蝴屬(Notoedres spp.)、鳥擠螨屬(Knemidocoptes spp.)、胞螨屬(Cytodites spp.)和雞雛螨屬(Laminosioptes spp)、臭蟲(Heteropterida):溫帶臭蟲(Cimex Iectularius)、熱帶臭蟲(Cimex hemipterus)、Reduvius senilis、維鼻蟲屬(Triatoma spp.)、紅獵蟲春屬(Rhodnius ssp.)、維疇屬(Panstrongylus ssp.)和Arilus critatus,Anoplurida,例如血風屬(Haematopinus spp.)、毛風屬(Linognathus spp.)、體風屬(Pediculus spp.)、陰風屬(Phtirus spp.)、和管風屬(Solenopotes spp)、食毛目(Mallophagida) (Arnblycerina亞目和 Ischnocerina 亞目)，例如 Trimenopon spp.、禽風屬(Menopon spp.)、鴨風屬(Trinoton spp.)、牛習習風屬(Bovicola spp.) >fferneckiella spp.、Lepikentron spp.、哨毛風屬(Trichodectes spp.)和貓羽風屬(Felicola spp.)。
[0050]施用可以是連續(xù)或季節(jié)性的，并且可以在預防和治療兩方面進行。
[0051]本發(fā)明還涉及含有殺寄生物有效量的茚蟲威和溴氰菊酯和可接受的載體的組合物，其用于遏制動物上的寄生物。
[0052]本發(fā)明還提供了用于治療、控制、預防和保護動物免受寄生物侵染和感染的方法，其包括將殺寄生物有效量的本發(fā)明的組合產品或包含它的組合物施用或施加于動物。
[0053]本發(fā)明還提供了用于制備用于治療、控制、預防和保護動物免受寄生物侵染或感染的組合物的方法，所述 組合物包含殺寄生物有效量的本發(fā)明的組合產品或包含它的組合物。
[0054]本發(fā)明還涉及具有治療目的的此類用途，所述目的意在治療和預防對宿主動物具有致病后果的寄生物病。
[0055]茚蟲威與溴氰菊酯的重量比可以為約1:1000至約1000:1、約1:500至約500:1、約 1:300 至約 300:1、約 1:100 至約 100:1、約 I:50 至 50:1 或約 I:25 至 25:1、約 I:10至 10:1、約 1:5 至 5:1、約 1:3 至約 3:1、約 1:2.5 至 2.5:1 或約 1:1。
[0056]本發(fā)明的另一個方面是可用于治療動物中的昆蟲和/或蜱螨的寄生物侵染的藥盒，其在單一組合物或分開組合物中包含茚蟲威和溴氰菊酯，和用于控制動物上的寄生昆蟲和蜱螨侵染的說明書。
[0057]通常，可以將根據本發(fā)明的組合物施用于具有昆蟲或蜱螨害蟲侵染的所有動物物種。該制劑的受試體可以是家畜動物，例如綿羊、牛、豬、山羊或家禽；實驗室試驗動物，例如豚鼠、大鼠或小鼠；或伴侶動物，例如狗、貓、兔、雪貂和馬。根據本發(fā)明的組合物特別適合用于伴侶動物，例如狗、貓或雪貂。
[0058]幛螂控制
如實施例中所示例的，當施加于蟑螂神經元細胞時，茚蟲威和溴氰菊酯表現出協同效應。
[0059]本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是通過將殺蟲有效量的由茚蟲威和溴氰菊構成的組合物施加于需要或預期需要蟑螂控制的部位而控制蟑螂的方法，例如，施加于害蟲侵染的結構，預期被害蟲侵染的結構，或與這些結構相鄰的位置。
[0060]本發(fā)明的另一個實施方案是用于控制蟑螂的方法，其包括將協同有效量的茚蟲威和協同有效量的溴氰菊酯一起或相繼以任何順序施加于需要或預期需要蟑螂控制的部位，其中茚蟲威和溴氰菊酯的施加重量比可以是約1:1000至約1000:1、約1:500至約500:
1、約 1:300 至約 300:1、約 1:100 至約 100:1、約 1:50 至 50:1 或約 1:25 至 25:1、約 1:
10至 10:1、約 1:5 至 5:1、約 1:3 至約 3:1、約 1:2.5 至 2.5:1 或約 1:1。
[0061 ] 本發(fā)明的方法尤其可用于控制蟑螂諸如但不限于，美洲蟑螂(Americancockroach)和德國峰鄉(xiāng)(German cockroach)。
[0062]協同有效量的茚蟲威和溴氰菊酯的組合產品可以根據天氣條件、土壤條件、施加模式、施加時機等而變化。
[0063]本發(fā)明的該方法可以采用許多形式的殺蟲活性成分(ai)，并且經常在臨使用前最方便地制備為液體形式。一種制備此類組合物的方法被稱為“罐混合”("tank mixing")，其中由使用者在有或沒有其他添加劑的情況下將其商購形式的活性成分一起混合在一定量的水中。
[0064]除了在臨使用前的罐混合以外，本發(fā)明的組合物可以配制成更濃縮的初始組合物，所述初始組合物在使用前用水或其他稀釋劑稀釋。在施加之前分配或可以分配在水介質中的此類殺蟲劑制劑的實例也在本發(fā)明的范圍之內，例如，相對大粒度(例如，8/16或4/8 US目)的粒劑、 微乳劑、懸浮濃縮物、可乳化濃縮物、可濕性粉劑、水溶性或水分散性粒劑、粉狀粉劑、膠囊懸浮液、可乳化粒劑、水乳劑、溶液劑或其組合，這取決于施加于期望控制蟑螂和/或蜘蛛的區(qū)域的模式。這些制劑可以含有少至0.1重量％、0.2重量％或0.5重量％至多達95重量％或更多總重量的兩種殺蟲劑。此類組合物除了活性成分以外還可以包含表面活性劑，并且此類組合物的實施例描述在下文中。
[0065]殺蟲組合物可以是可分散溶液的形式，其包含溶解在水混溶性溶劑中的殺蟲劑并且添加分散劑?；蛘撸梢园瑲⑾x劑，所述殺蟲劑為與分散劑結合的磨細粉末形式，并與水密切混合以得到糊劑或乳膏，如果需要，可以添加至水包油的乳劑中以得到兩種殺蟲劑在含水油乳劑中的分散體。
[0066]或者，該殺蟲組合物可以是水溶性或水分散性粒劑的形式，其易于分散在水或其他分散劑中。通常制備水溶性或水分散性粒劑以含有約5-80%殺蟲劑，這取決于載體的吸收能力，并且通常還含有濕潤劑、分散劑或乳化劑以促進分散，并且可以含有防腐劑。用于水溶性或水分散性粒劑的典型載體包括漂白土、天然粘土、二氧化硅和其他高吸收性、易濕潤的無機稀釋劑。例如，有用的水溶性或水分散性粒劑制劑含有26.71份的殺蟲劑、30.90份的硫酸銨、30.89份的陸相粘土(continental clay) >10.00份作為分散劑的木質素磺酸鈉、1.00份作為潤濕劑的二辛基琥珀酸鈉和0.50份作為防腐劑的檸檬酸。將混合物研磨，用水稀釋以形成糊劑，并且將該糊劑擠出并干燥以產生粒劑。
[0067]可以使用的其他可替代物為粉劑，其是殺蟲劑與細碎的固體的自由流動的摻合物，所述固體諸如滑石、天然粘土、硅藻土、粉狀物質諸如胡桃殼和棉籽粉；以及其他充當殺蟲劑的分散劑和載體的有機和無機固體。這些細碎的固體的平均粒度小于約50微米?？捎糜诒疚牡囊环N典型的粉劑制劑為含有1.0份或更少的殺蟲化合物和99.0份的滑石的制劑。
[0068]同樣用于本發(fā)明的殺蟲組合物的可用制劑為可濕性粉劑，其為很容易分散于水或其他分散劑中的細碎的顆粒形式?？蓾裥苑蹌┳罱K以干粉或者水或其他液體中的乳液的形式施加于需要進行害蟲控制的部位。用于可濕性粉劑的典型載體包括漂白土、高嶺粘土、二氧化硅和其他高吸收性的易潤濕的無機稀釋劑。根據載體的吸收能力，將可濕性粉劑制成含有約5-80%的殺蟲劑，并且通常還含有少量的潤濕劑、分散劑或乳化劑以促進分散。例如，有用的可濕性粉劑制劑含有80.0份的殺蟲化合物、17.9份的美州蒲葵粘土(palmettoclay)、和1.0份的木質素磺酸鈉和0.3份的磺化脂族聚酯作為潤濕劑。還常在罐混合物中加入其他的潤濕劑和/或油以促進在目標部位上的分散。
[0069]在本發(fā)明的實施中使用的用于殺蟲組合物的其他可用制劑為可乳化濃縮物(EC)，其為可分散于水中或其他分散劑中的均質液體組合物，可全部由殺蟲化合物和液體或固體乳化劑組成，或者也可含有液體載體，諸如二甲苯、重質芳香石腦油、異佛爾酮或其他非揮發(fā)性有機溶劑。用于殺蟲應用時，將上述濃縮液分散于水中或其他液體載體中，并以噴霧劑的形式施加于待處理的區(qū)域。殺蟲化合物的重量百分比可隨組合物的施加方式而變化，但通常包含總組合物重量的0.5至95%的殺蟲化合物。
[0070]也可以采用懸浮濃縮制劑。這些類似于EC，除了將殺蟲化合物懸浮在液體載體(通常為水)中。懸浮濃縮物，如EC，可以包括少量的表面活性劑，并且將通常含有總組合物的0.5至95重量％、經常為10至50重量％的殺蟲化合物。例如，有用的懸浮濃縮物制劑含有22.0份的殺蟲化合物、2.6份的乙氧基化/丙氧基化的嵌段共聚物表面活性劑、0.4份磷酸酯表面活性劑、0.8份增稠劑、6.0份防凍劑、0.1份消泡劑、0.05份抗-殺菌劑和44.0份蒸餾水。對于殺蟲應用，可以將懸浮濃縮物稀釋在水或其他液體媒介物中，并且通常作為噴霧劑施加于待處理的區(qū)域。
[0071]其他可用的制劑包括殺蟲化合物在相對不揮發(fā)溶劑中的懸浮劑，所述相對不揮發(fā)溶劑諸如水、玉米油、煤油、丙二醇或其他適合的溶劑。
[0072]其他可用于這些殺蟲組合物中的制劑包括殺蟲劑在溶劑中以所需濃度完全溶解的簡單溶液，所述溶劑諸如丙酮、烷基化萘、二甲苯或其他有機溶劑。也可使用加壓噴霧、通常為氣溶膠，其中由于低沸點分散劑溶劑載體的汽化而使殺蟲劑以細碎的形式分散。
[0073]用于本發(fā)明的殺蟲組合物的另一種有用制劑是如美國專利號5，437，869中或Baits中所述的持續(xù)釋放制劑。
[0074]在一些情況下，可能需要組合兩種類型的制劑，例如一種殺蟲化合物用作可乳化濃縮物，并且第二種殺蟲化合物分散成該濃縮物中的粉末。
[0075]活性殺蟲劑(當用作唯一活性組分時)在通過常規(guī)方法直接施加到所需部位的組合物中的濃度優(yōu)選在組合物的0.001至10重量％的范圍之內，特別是0.005%至5重量％的范圍之內，但是含有最高達40重量％的更濃縮的組合物可能是所需的。
[0076]可用于本發(fā)明組合物的典型潤濕劑、分散劑或乳化劑包括，但不限于，磺酸烷基酯和橫酸烷基芳基酷以及硫酸烷基酷和硫酸烷基芳基酷及它們的納鹽；烷基芳基聚釀醇；硫酸化高級醇；聚環(huán)氧乙烷；磺化的動物油及植物油；磺化石油；多元醇的脂肪酸酯和此類酯的環(huán)氧乙烷加成產物；和長鏈硫醇和環(huán)氧乙烷的加成產物。許多其他類型的可用的表面活性劑可商購獲得。當使用表面活性劑時，其常占組合物的I至15重量％。
[0077]本發(fā)明通過以 下實施例進一步說明，但并不意在受以下實施例的限制，在以下實施例中所有份數和百分比都以重量計，除非另有規(guī)定。
[0078]實施例1本研究的目的是確定在經皮膚施加到狗的茚蟲威和溴氰菊酯的聯合施加的六個月間隔內相比較的蚤和蜱的控制。將該組合產品與單獨的茚蟲威和單獨的溴氰菊酯進行比較。
[0079]根據產品小冊中的說明將SCALIB0R ?頸圈施用于狗。根據下表的劑量將茚蟲威的局部制劑施用于組3和4中的狗:
表1
<img/ [0080]使用4%溴氰菊酯浸潰的頸圈(SCALIBOR?, Merck Animal Health)保護狗免于沙蠅(白蛉屬)、蚊子(庫蚊屬)和蜱叮咬長達六個月，具有高持續(xù)功效。已知項圈針對蚤的即時功效是不足的。設計本研究來評估以點涂方式同時使用如美國專利公開20100099668中描述為制劑“AC”(由Merck Animal Health作為ACTIVYL?銷售)的茚蟲威和4%溴氰菊酯浸潰的頸圈對于長期控制狗上的貓柿首蚤{Ctenocephalides felis fleas)和血紅扇頭蝶{Rhipicephalus sanguineus ticks)的功效和安全性。
[0081 ] 在4組各8只狗上進行該研究。
[0082]?組1:陰性對照。
[0083].組2:在第O天將狗配備Scalibor?頸圈。
[0084]?組3:在第0、30、60、90、120、150和180天用茚蟲威的局部制劑處理狗(每個月
一次，持續(xù)6個月)。
[0085].組4:在第O天將狗配備Scalibor?頸圈(4%溴氰菊酯)，并且在第0、30、60、90、120、150和180天用茚蟲威的局部制劑處理(每個月一次，持續(xù)6個月)。
[0086]在治療(第O天)前兩天，然后在整個研究中的各天用100只蚤和50只蜱實驗侵染狗。
[0087]表2:研究程序:
【權利要求】
1.殺寄生物組合產品，其包含協同有效量的作為活性化合物的茚蟲威和溴氰菊酯。
2.根據權利要求1的殺寄生物組合產品，其中茚蟲威與溴氰菊酯的比率為1:10至10:1
3.殺寄生物組合物，其包含根據權利要求1或2的組合產品和藥學可接受的載體。
4.用于遏制動物上的寄生昆蟲和蜱螨的方法，其包括將有效量的根據權利要求1的組合產品施用于需要其的動物。
5.根據權利要求4的方法，其中所述動物被寄生昆蟲和蜱螨侵染。
6.根據權利要求4的方法，其中預防所述動物的侵染。
7.根據權利要求4的方法，其中將茚蟲威和溴氰菊酯在共同制劑中一起同時或在分開制劑中平行施用。
8.根據權利要求7的方法，其中將茚蟲威和溴氰菊酯在共同制劑中施用。
9.根據權利要求4的方法，其中所述動物是狗。
10.根據權利要求8或9的方法，其中所述共同制劑是頸圈。
11.根據權利要求4或9的方法，其中將茚蟲威和溴氰菊酯包含在兩個分開制劑中，其中含有溴氰菊酯的制劑是用溴氰菊酯浸潰的頸圈的形式。
12.可用于遏制動物中的昆蟲和/或蜱螨的藥盒，其包含在單一組合物或包裝在一起的分開組合物中的茚蟲威和溴氰菊酯和用于控制動物上的寄生昆蟲和蜱螨侵染的說明書。
13.權利要求1的組合產品用于遏制動物上的寄生昆蟲和蜱螨的用途。
14.根據權利要求13的用途，其用于制備用于控制動物上的寄生蜱螨的產品。
15.根據權利要求13或14的用途，其中將茚蟲威和溴氰菊酯包含在兩個分開制劑中用于平行施加。
16.根據權利要求13至15的用途，其中將茚蟲威和溴氰菊酯包含在共同制劑中。
17.根據權利要求16的用途，其中所述共同制劑是頸圈。
18.根據權利要求13至17中任一項的用途，其中茚蟲威與溴氰菊酯的比率為1:10至10:1。
19.根據權利要求12至16中任一項的用途，其中局部施加所述組合產品。
20.根據權利要求12至19中任一項的用途，其中將所述組合產品施加于狗。
【文檔編號】A01N53/08GK103648276SQ201280027633
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月8日 優(yōu)先權日:2011年6月8日
【發(fā)明者】A.弗洛奇拉-斯戈格瑙特, F.古伊里諾, B.拉皮伊德 申請人:英特維特國際股份有限公司