專利名稱：溴甲納曲酮的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及溴甲納曲酮的精制方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
溴甲納曲酮(甲基納曲酮、MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用的阿片受體拮抗劑，作用于如胃腸道組織中，因此，溴甲納曲酮減少了阿片類藥物的便秘作用，而不影響阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的的鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮有以下特點1)作用于外周的μ受體，并不激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，可能是競爭性拮抗；2)安全，一系列試驗均沒發(fā)現(xiàn)其有嚴重毒副作用，常見不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；3)作用快，數(shù)分鐘即可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上的阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合。因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應(yīng)；6)不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮的化合物名稱為溴化-17-(環(huán)丙基甲基)_4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種溴甲納曲酮的精制方法，采用反相硅膠柱層析分離純化溴甲納曲酮。
2.如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，將溴甲納曲酮粗品的水溶液過反相硅膠柱，先以甲醇水溶液洗脫，再以5%甲醇水溶液洗脫，薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)薄層色譜出現(xiàn)主成分斑點時，收集相應(yīng)的洗脫液，將收集的洗脫液減壓濃縮得到溴甲納曲酮產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于，薄層色譜的展開劑為體積比為 1:1:1的乙酸乙酯-石油醚-甲醇混合溶劑。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的精制方法，其特征在于，在進行反相硅膠柱層析之前， 用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮粗品進行重結(jié)晶純化。
5.如權(quán)利要求4所述的精制方法，其特征在于，對溴甲納曲酮粗品進行重結(jié)晶純化的方法是將溴甲納曲酮粗品加入甲醇和水體積比為3 5 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解，然后加入活性炭進行回流，再冷卻至室溫，攪拌下析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽干，真空干燥即可。
6.如權(quán)利要求5所述的精制方法，其特征在于，重結(jié)晶所用甲醇和水的混合溶劑中，甲醇和水的體積比為4 1 ；所述活性炭為針用活性炭，其用量為每IOOmL溶液加5g活性炭。
7.如權(quán)利要求1或2或3所述的精制方法，其特征在于，在進行反相硅膠柱層析之后， 用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮產(chǎn)物進行重結(jié)晶純化。
8.如權(quán)利要求7所述的精制方法，其特征在于，將經(jīng)反相硅膠柱層析獲得的溴甲納曲酮產(chǎn)物加入甲醇和水體積比為3 5 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解，回流，然后冷卻至室溫，攪拌下析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽干，真空干燥，得純化產(chǎn)品。
9.如權(quán)利要求8所述的精制方法，其特征在于，重結(jié)晶所用甲醇和水的混合溶劑中，甲醇和水的體積比為4 1。
10.如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，包括下述步驟1)將溴甲納曲酮粗品加入甲醇和水體積比為4 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解， 然后每IOOmL溶液加入5g針用活性炭，回流30min，再冷卻至室溫攪拌4h，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽干，80°C真空干燥他，得白色產(chǎn)品；2)將步驟1)獲得的產(chǎn)品用水溶解后過反相硅膠柱，先以甲醇水溶液洗脫，再以5% 甲醇水溶液洗脫，薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)薄層色譜出現(xiàn)主成分斑點時，收集相應(yīng)的洗脫液，將收集的洗脫液減壓濃縮得產(chǎn)品；3)將步驟幻獲得的產(chǎn)品加入甲醇和水體積比為4 1的混合溶劑中，攪拌加熱溶解， 回流30min，然后冷卻至室溫攪拌4h，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽干，80°C真空干燥他，得純化產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種溴甲納曲酮的精制方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用反相硅膠柱層析來分離純化溴甲納曲酮，在進行反相硅膠柱層析之前和之后均可增加用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮產(chǎn)品進行重結(jié)晶的步驟。本發(fā)明的溴甲納曲酮精制方法條件溫和，得率高，精制品純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，所得產(chǎn)品符合藥用溴甲納曲酮制劑的純度要求。
文檔編號C07D489/08GK102558189SQ20101059472
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者易崇勤, 王振國, 謝小飛, 郭欲曉 申請人:北大國際醫(yī)院集團有限公司, 北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司