本申請是中國申請?zhí)枮?00880104300.7、發(fā)明名稱為“阻止跨水-油界面相互作用的穩(wěn)定乳液制劑”且申請日為2008年8月11日的專利申請(pct申請?zhí)枮閜ct/us2008/072769)的分案申請。
本申請要求于2007年8月30日遞交的美國臨時申請60/966,793的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及新型穩(wěn)定乳液組合物，其阻止油相各成分和水相各成分之間跨油-水界面(acrosstheoil-waterinterface)的相互作用。
背景技術(shù)：
為了設(shè)計農(nóng)用制劑產(chǎn)品，要解決的最重要的問題是其穩(wěn)定性。如果不能滿足一組穩(wěn)定性要求(穩(wěn)定性要求通常取決于具體的市場、應(yīng)用和規(guī)則)，那么必然會導(dǎo)致其商業(yè)化的失敗。制劑不穩(wěn)定性有許多成因，例如a)由于各成分(活性物質(zhì)和/或惰性物質(zhì)等)之間的反應(yīng)、光降解作用和氧化作用等導(dǎo)致的化學(xué)不穩(wěn)定性，b)由相分離(奧斯瓦爾德熟化(oswaldripening)、結(jié)晶、沉降、乳狀液分層(creaming)等)導(dǎo)致的物理不穩(wěn)定性，以及c)環(huán)境因素(溫度、濕度/濕氣等)。在如今的農(nóng)用化學(xué)品市場中，越來越普遍的是設(shè)計含有多種活性成分以及它們所需的溶劑、安全劑(safener)和/或輔料等的制劑以實現(xiàn)最佳的控制譜(spectrum)、功效和遞送效率，結(jié)果這些導(dǎo)致制劑的穩(wěn)定性越來越具有挑戰(zhàn)性。因此，能夠有效地分離、阻止或消除不相容成分之間的不利反應(yīng)或相互作用的技術(shù)對于成功的產(chǎn)品常常是關(guān)鍵的。
水包油(正相(normal))或油包水(反相/逆相(reverse/inverse))乳液是許多農(nóng)用產(chǎn)品中最常見的制劑類型的一種，其中通過表面活性劑乳化劑穩(wěn)定的油滴或水滴作為分散相均勻地分散在作為連續(xù)相的水或油介質(zhì)中。然而，當(dāng)油成分或油溶性成分可能會水解、或與水相中各成分反應(yīng)、或在水中具有足夠高的溶解性而導(dǎo)致奧斯瓦爾德熟化時，或者相反地，當(dāng)水溶性或水分散性成分可能會與油成分反應(yīng)或具有足夠高的油溶性而導(dǎo)致油相中發(fā)生奧斯瓦爾德熟化時，就會存在許多挑戰(zhàn)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有三氯吡氧乙酸丁氧乙酯(triclopyrbutoxyethylester)和氯氨吡啶酸(aminopyralid)鉀鹽的組合物非常適用于控制牧場(range)和草地(pasture)和工業(yè)植被管理應(yīng)用區(qū)的灌木叢和木本植物。然而，在典型的含油溶性酯除草劑和水溶性鹽除草劑的乳液制劑中，三氯吡氧乙酸丁氧乙酯易于水解為相應(yīng)的酸。因為酸形成的原因，乳液由于三氯吡氧乙酸(triclopyr)和氯氨吡啶酸兩者的晶體形成而變質(zhì)。另一個實例是含有五氟磺草胺(penoxsulam)和吡氟草胺(diflufenican)和甲基化的種子油性輔料(methylatedseedoiladjuvant)的水性分散體的組合物，發(fā)現(xiàn)該組合物非常有用于谷類除草性應(yīng)用，但是吡氟草胺在油中的溶解性足夠?qū)е乱驃W斯瓦爾德熟化造成的晶體快速生長，這導(dǎo)致了乳液失去穩(wěn)定性。在該兩種實例中，期望的是具有穩(wěn)定的乳液制劑，提供屏障以阻止或防止內(nèi)部油相和連續(xù)水相之間不期望的相互作用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的水包油乳液，其含有：
a)分散(discrete)油相，包含油性活性成分、油溶性活性成分、油性輔料或油性溶劑，其能與連續(xù)水相中的各成分反應(yīng)或相互作用以引起化學(xué)或物理上的不穩(wěn)定性；
b)連續(xù)水相，包含水和水溶性或水分散性成分；
c)量為1g/l至200g/l的第一聚合物表面活性劑和量為1g/l至200g/l的第二聚合物表面活性劑，所述第一聚合物表面活性劑包含具有聚氧化乙烯(peg)親水部分和12-羥基硬脂酸疏水部分的aba嵌段共聚物，所述第二聚合物表面活性劑包含聚亞烷基二醇醚；以及
d)任選地，其他惰性制劑成分。
本發(fā)明的另一個方面涉及使用穩(wěn)定的水包油乳液和任選將其稀釋在水性噴霧混合物中用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用的方法，所述農(nóng)業(yè)應(yīng)用如雜草管理、植物疾病管理或蟲害管理。
圖1是比較現(xiàn)有技術(shù)制劑a和本發(fā)明穩(wěn)定制劑b的三氯吡氧乙酸丁氧乙酯水解的示意圖。在54℃加速穩(wěn)定性測試時，三氯吡氧乙酸在制劑a中的水解顯著大于在制劑b中的水解。
本發(fā)明提供了通過聚合物表面活性劑穩(wěn)定的水包油乳液，該聚合物表面活性劑阻止或防止分散油相各成分和連續(xù)水相各成分之間的不利的相互作用和反應(yīng)，這種相互作用和反應(yīng)會導(dǎo)致組合物的化學(xué)或物理不穩(wěn)定性。
油相含有水混溶性成分，例如溶劑、液體活性物、油溶性活性物、輔料或基本水可混溶的其他所需成分。在典型的水包油乳液中，油相形成了由乳化劑穩(wěn)定的分散液滴，液滴懸浮在連續(xù)水相中。油相中各成分與水相中各成分的相互作用和反應(yīng)包括但不限于：油相中成分的水解、由于水相中存在的其他成分所導(dǎo)致的油相中成分的降解，或者油相中成分由于其較高的水溶性而在水相中形成晶體和生長(奧斯瓦爾德熟化)。
有可能發(fā)生水解的油混溶性、油溶性或油可分散性的農(nóng)用活性物包括但不限于羧化物的酯(estersofcarboxylate)、磷酸酯(phosphate)、或硫酸酯(sulfate)殺蟲劑，包括：苯甲酸除草劑，例如二氯甲氧苯酸酯類，苯氧基鏈烷酸除草劑如2,4-滴(2,4-d)、mcpa或2,4-滴丁酸(2,4-db)酯類；芳氧苯氧基丙酸除草劑，如炔草酯(clodinafop)、氰氟草酯(cyhalofop)、
具有足夠高水溶性(約>60ppm)的、熔點足夠高以至在環(huán)境條件下為固體以及可能導(dǎo)致水相中因奧斯瓦爾德熟化引起的晶體形成和生長的油混溶性、油溶性或油可分散性的農(nóng)用活性物，包括但不限于艾克敵105(spinosad)、多殺霉素(spinetoram)、吡蟲啉(imidacloprid)、敵稗(propanil)、環(huán)唑醇(cyproconazole)、吡蟲清(acetamiprid)、氨唑草酮(amicarbazone)、酰氨磺隆(amidosulfuron)、磺草靈(asulam)、噻草平(bentazone)、甲萘威(carbaryl)、清菌脲(cymoxanil)、麥草畏(dicamba)、雙氟磺草胺(florasulam)、腈菌唑(myclobutanil)、氯定(nitrapyrin)、毒莠定(picloram)、丙環(huán)唑(propiconazole)、氟丙黃隆(prosulfuron)、丙硫菌唑(prothioconazole)、拒嗪酮(pymetrozine)、乙黃磺隆(sulfosulfuron)、三氯吡氧乙酸、三環(huán)唑(tricyclazole)、馬拉硫磷(malathion)、二氟吡隆(diflufenzopyr)，等。
任選地，用于溶劑、稀釋劑或輔料目的的油包括但不限于：各石油餾分或烴類，如礦物油、芳香族溶劑、二甲苯、石蠟基油等；植物油，如大豆油、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻子油、棕櫚油、花生油、紅花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯；一元醇或二元醇、三元醇或其他低級多元醇(含有4-6個羥基)的酯，例如硬脂酸2-乙基己酯、油酸正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、二油酸丙二醇酯、琥珀酸二辛酯、己二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等；一元羧酸、二元羧酸和多元羧酸的酯，等等。
對于在使用時可能要進(jìn)一步稀釋的制劑濃縮物而言，分散油相可為總組合物的1g/l至800g/l，優(yōu)選為10g/l至500g/l。通常已知的是，這種濃縮的制劑在使用時，根據(jù)農(nóng)業(yè)實踐，可以稀釋1至2000倍。
水相含有水作為溶劑介質(zhì)和任選的水溶性或水可分散性活性成分。通常，乳液制劑水相中的水用于平衡最終組合物。水相中的成分與油相中的一種或多種成分的相互作用或反應(yīng)包括但不限于：由于油相中的水分散性成分的奧斯瓦爾德熟化引起的晶體形成和生長，或者由油相中存在的成分引起的水相中成分的降解。
在油相中具有足夠高溶解性(約>60ppm)、熔點足夠高以至在環(huán)境條件下為固體的水可分散性或水溶性活性物可能導(dǎo)致油相中因奧斯瓦爾德熟化引起的晶體形成和生長。與水相不同，油相可以包括油性溶劑、油性活性物和/或油溶性活性物或輔料的任何組合，其中水性成分的溶解性可以依據(jù)具體情況有較大不同。例如，吡氟草胺具有在甲基化的種子油(methylatedseedoils)中>10000ppm的溶解性，艾克敵105或多殺霉素具有在石油基油中>10000ppm的溶解性，雙苯三唑醇(bitertanol)具有在石蠟基油或芳香族油中>1000ppm的溶解性，五氟磺草胺具有在刈草胺(acetochlor)中>1000ppm的溶解性，等等。對于給定的常常設(shè)計用來滿足具體市場、客戶或應(yīng)用目的的油相而言，水相中的活性物或其他成分會由于溶解性高和奧斯瓦爾德熟化而在油相中形成并長出大晶體，并導(dǎo)致乳液失去穩(wěn)定性。
油相或水相中成分由于其相對的水相或油相中成分的存在所引起的降解也可能取決于具體的組合物視情況而不同。例如當(dāng)水相中存在艾克敵105或多殺霉素時，油相中的甲基毒死蜱會降解。當(dāng)水相中存在艾克敵105或多殺霉素時，油相中的γ-氯氟氰菊酯(γ-cyhalothrin)會降解。油相或水相中的雙氟磺草胺會在相對相中存在胺或堿性官能團(tuán)時發(fā)生降解。當(dāng)水相中存在三唑化合物或堿性化學(xué)品時，油相中的敵螨普或二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)會降解。
第一聚合物表面活性劑由具有聚氧化乙烯(peg)親水部分和12-羥基硬脂酸疏水部分的aba嵌段共聚物構(gòu)成。這種聚合物表面活性劑的優(yōu)選實例為市售的表面活性劑atloxtm4912(uniqema的商標(biāo))，分子量為5000。這種聚合物表面活性劑的另一個實例為市售表面活性劑termultm2510(huntsman的商標(biāo))。第一聚合物表面活性劑的量為1g/l至200g/l，優(yōu)選為10g/l至100g/l。
第二聚合物表面活性劑由聚亞烷基二醇醚構(gòu)成。這種聚合物表面活性劑的優(yōu)選實例為市售表面活性劑atlastmg-5000(eo-po嵌段共聚物；uniqema的商標(biāo))。這種聚合物表面活性劑的另一個實例為市售表面活性termultm5429(醇的烷氧基化物(alcoholalkoxylate)；huntsman的商標(biāo))。第二聚合物表面活性劑的量為1g/l至200g/l，優(yōu)選為10g/l至100g/l。
在制備本發(fā)明水包油乳液的典型方法中，通過混合水與水溶性或水可分散性成分來制備水相，水溶性或水可分散性成分包括但不限于：活性物(actives)、表面活性劑(聚亞烷基二醇醚，如atlasg-5000)和任選其他惰性成分如增稠劑、ph緩沖劑、分散劑、濕潤劑、殺生物劑(biocide)等。在水不溶性固體活性物(如吡氟草胺、五氟磺草胺)的情況下，可以將固體材料研磨至所需的尺寸范圍(如0.1-10μm)并優(yōu)選借助濕潤劑或分散劑來預(yù)分散在濃縮的水分散體中。有許多市售可得的研磨或分散工藝和設(shè)備可用于該目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員對此是熟知的。油相通過將具有聚氧化乙烯(peg)親水部分和12-羥基硬脂酸疏水部分(如atlox4912)的油溶性aba嵌段共聚物與油混溶性或油溶性成分混合而制備，油混溶性或油溶性成分包括但不限于：油性溶劑、油性活性物、油溶性活性物、油性輔料、油性安全劑等。最終的乳液制劑如下制備：在高剪切力均化下將油相緩慢加入水相直到獲得所需乳液液滴尺寸(0.1-10μm)。
化學(xué)不穩(wěn)定性為油溶性殺蟲性酯通過與水相的相互作用而發(fā)生水解的乳液的實例包含：
a)不連續(xù)油相，其含有1g/l至700g/l的三氯吡氧乙酸丁氧乙酯；
b)連續(xù)水相，其含有100g/l至990g/l的水和1g/l至300g/l的氯氨吡啶酸的鹽；
c)1g/l至200g/l的第一聚合物表面活性劑和1g/l至200g/l的第二表面活性劑，所述第一聚合物表面活性劑包含具有聚氧化乙烯(peg)親水部分和12-羥基硬脂酸疏水部分的aba嵌段共聚物，所述第二聚合物表面活性劑包含聚亞烷基二醇醚；以及
d)任選地，其他惰性制劑成分。
物理不穩(wěn)定性為由于奧斯瓦爾德熟化引起的晶體生長的乳液的實例包含：
a)不連續(xù)油相，其含有1g/l至700g/l的豆油脂肪酸甲酯(methylsoyate)；
b)連續(xù)水相，其含有包含1g/l至500g/l的五氟磺草胺、1g/l至500g/l的吡氟草胺和200g/l至990g/l水的分散體；
c)1g/l至200g/l的第一聚合物表面活性劑和1g/l至200g/l的第二表面活性劑，所述第一聚合物表面活性劑包含具有聚氧化乙烯(peg)親水部分和12-羥基硬脂酸疏水部分的aba嵌段共聚物，所述第二聚合物表面活性劑包含聚亞烷基二醇醚；以及
d)任選地，其他惰性制劑成分。
除了上述組合物及其用途之外，本發(fā)明還包括這些乳液與一種或多種附加相容性成分組合的組合物或用途。其他附加成分可能包括，例如：一種或多種殺蟲劑、染料和任何其他提供功能實用性的附加成分，例如穩(wěn)定劑、香料、粘度調(diào)節(jié)劑、懸浮助劑和防凍劑(freeze-pointdepressant)。
具體實施方式
下列實施例解釋了本發(fā)明。
實施例1：在54℃儲存的三氯吡氧乙酸丁氧乙酯的水解
制劑a為對比制劑，其含有30.7wt％三氯吡氧乙酸丁氧乙酯、3.3wt％氯氨吡啶酸鉀鹽、9.65wt％synperonica2(c12-c15脂肪醇乙氧基化物3eo)、6.4wt％tensiofix96db08(非離子型eo-po嵌段共聚物)以及構(gòu)成成分的余量(balanceoftheingredient)的水和dowanoldpm；制劑b為本發(fā)明的制劑，其含有29.4wt％三氯吡氧乙酸丁氧乙酯、3.1wt％氯氨吡啶酸鉀鹽、2.9wt％atlox4912(聚羥基硬脂酸與聚乙二醇共聚的aba嵌段共聚物)、2.9wt％atlasg-5000(eo-po嵌段共聚物)、4.4wt％丙二醇和水，以及少量成分如甲基纖維素(增稠劑)、黃胞膠(增稠劑)、消泡劑、proxelgxl(殺生物劑)、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(ph緩沖劑)構(gòu)成成分的余量，將制劑a和制劑b在54℃儲存并且監(jiān)控三氯吡氧乙酸丁氧乙酯的水解。圖1比較了54℃時兩種制劑中三氯吡氧乙酸丁氧乙酯水解為三氯吡氧乙酸的情況。三氯吡氧乙酸在制劑a中的生成比在制劑b中快3倍(thegenerationoftriclopyracidwas3-foldslowerinformulationbthanthatinformulationa)，這表明聚合物表面活性劑、atlox4912和atlasg-5000的組合形成了更致密更緊湊或更堅固的界面，阻止了三氯吡氧乙酸丁氧乙酯和水之間的相互作用和水解反應(yīng)。因此，制劑b在環(huán)境溫度下保持穩(wěn)定超過24個月，在54℃時保持穩(wěn)定超過6個月，而制劑a在環(huán)境溫度下約8個月后或在54℃2個月后會形成三氯吡氧乙酸的晶體和氯氨吡啶酸的晶體。
實施例2：存在豆油脂肪酸甲酯時吡氟草胺的穩(wěn)定性
制備七種水包油乳液，其含有如表1中列出的5wt％的吡氟草胺、0.75wt％的水性分散體中的五氟磺草胺、5wt％丙二醇、37.5wt％豆油脂肪酸甲酯(在油相中作為五氟磺草胺輔料)和表面活性劑，并測試在24小時的-10℃/40℃循環(huán)下儲存后的冷凍-融化(freeze-thawstability)穩(wěn)定性。由于吡氟草胺在豆油脂肪酸甲酯中的溶解性較高(>1wt％)，吡氟草胺嚴(yán)重傾向于進(jìn)行奧斯瓦爾德熟化，引起結(jié)晶和晶體生長，這最終使制劑失去穩(wěn)定性。穩(wěn)定性結(jié)果總結(jié)于表1中。顯示在儲存條件下樣品5的穩(wěn)定性顯著好于其他6種樣品，這表明聚合物表面活性劑、atlox4912和atlasg-5000的組合形成了更致密更緊湊更堅固的界面，阻止吡氟草胺跨過界面的輸送和擴(kuò)散，并限制會導(dǎo)致結(jié)晶和晶體生長的奧斯瓦爾德熟化。因此，樣品5在加速儲存條件下保持穩(wěn)定超過6周，而其他6種制劑在兩周內(nèi)就失去穩(wěn)定性并發(fā)生晶體生長。
表1：存在豆油脂肪酸甲酯時吡氟草胺的穩(wěn)定性
所有樣品含有：37.5％的豆油脂肪酸甲酯、5％的丙二醇、5％的吡氟草胺(dff)、075％的五氟磺草胺、余量的水和其他常規(guī)惰性成分。
*ft指冷凍-融化，-10℃和40℃之間的24小時循環(huán)