專利名稱：2′－脫氧－l－核苷的合成的制作方法
背景技術：
本申請屬于藥物化學領域，具體地說是涉及2′-脫氧-L-核苷的制備方法以及按該方法制備的產(chǎn)品和組合物，所述2′-脫氧-L-核苷具有抗人免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和異常細胞增殖的活性。
本申請要求U.S.S.N.60/165,087的優(yōu)先權，由Woo-Baeg Choi和Kyoihi A.Watanabe于1999年11月12提交，名稱為“2′-脫氧-L-核苷的合成”。
人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒(HIV)是一種可導致人類嚴重健康問題的病毒。1981年，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)被確認為是一種嚴重危害人免疫系統(tǒng)的疾病，該疾病幾乎全部導致死亡。1983年，AIDS的病因被確定是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的。1985年，據(jù)報道合成的核苷3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)可抑制人免疫缺陷病毒的復制。此后，許多其他合成核苷已被證明能有效地抗HIV，這包括2′，3′-二脫氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脫氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫胸苷(D4T)。這些合成核苷被細胞激酶細胞磷酸化后，以5′-三磷酸酯形式摻入病毒DNA的生長鏈中，由于這些合成核苷中沒有3′-羥基基團而導致鏈中止。它們還可抑制病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。
各種合成核苷在體內(nèi)或體外對HIV復制的成功抑制，促使許多研究人員設計并測試3′-位碳原子被雜原子取代的核苷。轉(zhuǎn)讓于BioChem Pharma Inc.的EP0337713和US5,041,449，公開了具有抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊環(huán)。轉(zhuǎn)讓于BioChem Pharma Inc.的US5,047,407和EP0382526，公開了許多具有抗病毒活性的外消旋2-取代-5-取代-1，3-氧硫雜戊環(huán)核苷，并且特別報道2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)(以下指BCH-189)的外消旋混合物具有與AZT類似的抗HIV活性，但其毒性較AZT低。在US5,539,116(Liotta等)中涉及的消旋體BCH-189的(-)-對映異構體(即3TC)，目前已在美國上市，用于與AZT聯(lián)用治療人HIV。
已知順式-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)(″FTC″)具有較強的抗HIV活性。Schinazi等，“順式-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基]胞嘧啶消旋體和旋光對映體對人免疫缺陷病毒的選擇性抑制”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1992，2423-2431。還可參見US5,210,085、WO91/11186和WO92/14743。乙肝病毒在西方工業(yè)化國家，HBV感染的高危人群包括那些與HBV攜帶者或其血樣接觸的人。HBV流行病學與獲得性免疫缺陷綜合征非常相似，這可以解釋為什么感染HIV或AIDS的病人中通常出現(xiàn)HBV感染。然而，HBV比HIV的傳染性更強。
乙肝病毒感染是一種更為嚴重的問題。據(jù)估計，全世界約有3億人被HBV持續(xù)性感染，其中許多人發(fā)展成相應的病狀，例如慢性肝功不全、肝硬化和肝細胞癌。在美國，每年有200,000例的HBV感染新病例(Zakim，D.；Doyer，T.D.編輯，″肝臟學肝病教科書″，W.B.Saunders出版社，費城，1982；Vyas，G.編輯，″病毒性肝炎和肝病″，Grune and Stratton出版社，1984)。約有1-2％的病人會發(fā)展為暴發(fā)性肝炎，其死亡率為60-70％。6-10％的被感染病人會發(fā)展成慢性活動性肝炎。對這種病毒已進行了廣泛的基礎生物學和分子生物學研究。近年來，有效治療劑的開發(fā)有了明顯進展。然而，該病毒的某些不尋常特性使其成為一種富于挑戰(zhàn)性的難題。
對患有持續(xù)性病毒復制(可導致大多數(shù)肝病患者死亡)病人治療的主要目標是抑制復制。由于無法直接攻擊以非復制性微-染色體形式存在的病毒貯囊(reservoir)，而使感染的痊愈變得十分困難并使治療時間延長。治療的希望在于盡可能長時間地抑制病毒復制，這樣在缺乏補充的狀態(tài)下就會使微染色體貯囊經(jīng)自然代謝(turnover)而減少。在減少貯囊治療過程出現(xiàn)的失敗，主要表現(xiàn)是在治療結(jié)束時出現(xiàn)病毒載量的快速反彈。在許多療法中，已對抗復制型核苷類似物進行了實驗動物模型和/或人臨床試驗。
FTC和3TC均形顯示具有抗HBV活性。例如Furman等，″順式-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基]-胞嘧啶的(-)和(+)旋光對映體的抗乙肝病毒活性、細胞毒性及其合成代謝的特征″，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992年12月，2686-2692頁；和Cheng等，Journal of Biological Chemistry，卷267(20)，13938-13942頁(1992)。
公認α干擾素在HBV的治療中有廣泛的臨床應用(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.Eng.J.Med.1990，323，295-301)。然而，它僅對低HBV水平、無肝硬化和感染未超過10年的病人有高效(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.，Eng.J.Med.1990，323，295-301)。因此，大多數(shù)病人并未從中受益，并且干擾素還有一定的副作用。
已發(fā)現(xiàn)氟化D-核苷FIAU具有較強的抗HBV活性(Hantz，O.Allaudeen，H.S.；Ooka，T.；De Clercq，E.；Trepo，C；Antiviral Res.1984，4，187-199；Hantz，O.；Ooka，T.；Vitvitski，L.；Pichoud，C；Trepo，C；Antimicrob.Agents Chemother.1984，25，242-246)。在3項臨床試驗中，將FIAU給予HBV病人。在頭兩項試驗中，給予FIAU 2周和4周后的病人，出現(xiàn)了血清HBV DNA水平的快速抑制(約95％)(Paar，D.P.；Hooten，T.M.；Smiles，K.A.；Antimicrobial Agents andChemotherapy第32屆抗微生物劑和化療學術會議摘要，1992年，264號摘要)。其中一些病人在試驗結(jié)束后出現(xiàn)病毒DNA的持續(xù)減少(Fried，M.W.；DiBisceglie，A.M.；Straus，S.E.；Savalese，B.；Beames，M.P.；Hoofhagle，J.H.，Hematology 1992，16，127A)。因此，在這些病人中，藥物清除了病毒但未出現(xiàn)其他治療之后常見的反彈現(xiàn)象。
然而，對15個病人進行的長時間治療試驗中，其中有7人出現(xiàn)了延遲性的肝毒性，5人死于肝衰竭(Macilwain，C；Nature，1993，364，275；Touchette，N.，J.NIH Res.，1993，5，33-35.；McKenzie，R.；Fried，M.W.；Sallie，R.；Conjeevaram，H.；Di Bisceglie，A.M.；Park，Y.；Savarese，B.；Kleiner，D.；Tsokos，M.；Luciano，C；Pruett，T.；Stotka，J.L.；Straus，S.E.；Hoofnage，J.H.，New Eng.J.Med.，1995，333，1099-1105)。對伴隨的乳酸中毒、周圍神經(jīng)障礙、肌病的研究以及接續(xù)的細胞研究表明毒性是由于線粒體損傷所導致的(Parker，W.B.；Cheng，Y-C.，J.NIHRes.1994，6，57-61.；Lewis，W.；Dalakas，M.C.抗病毒藥物的線粒體毒性，Nature Medicine，1995，1，417-422)。用純化線粒體聚合酶γ進行的試驗證實與其他細胞聚合酶相比，上述聚合酶對所用藥物的親合力更強，并且FIAU被引入線粒體DNA中(Lewis，W.；Meyer，R.R.；Simpson，J.F.；Colacino，J.M.；Perrino，F(xiàn).M.，Biochemistry 1994，33，14620-14624.)。消除毒性的機理尚不清楚(Klecker，R.W.；Katki，A.G.；Collins，J.M.，Mol.Pharmacol.1994，46，1204-1209.)，一般認為毒性是由于對線粒體DNA轉(zhuǎn)錄的作用所致，或者可能是由于形成了取代線粒體DNA編碼的突變蛋白質(zhì)(Parker，W.B.；Cheng，Y-C.，J.NIHRes.1994，6，57-61.；Lewis，W.；Dalakas，M.C.抗病毒藥物的線粒體毒性，Nature Medicine，1995，1，417-422.)。
為了在保持抗病毒活性的同時降低2′-氟化D-核苷的毒性，Chu等(Chu，C；K.，Ma.，T-W.；Shanmuganathan，K.；Wang，-G.；Xiang，Y-J.；Pai，S.B.；Yao，G-Q.；Sommadossi，J-P.；Cheng，Y-C.，Antimicrob.AgentsChemother.1995，39，979-981)合成了L-FMAU，并發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)具有較高的抗土撥鼠肝炎病毒(WHV)(Tennant，B.；Jacob，J.；Graham，L.A.；Peek，S.；Du，J.；Chu，C；K.，Antiviral Res.1996，34(A52)，36)和鴨乙肝病毒(Aguesse-Germon，S.；Liu，S-H.；Chevallier，M.；Pichaud，C；Jamard，C；Borel，C；Chu，C.；K.；Trepo，C；Cheng，Y-C.，Zoulim，F(xiàn).，Antimicrob.Agents.Chemother.，1998，42.369-376)活性。L-FMAU的毒性作用遠低于那些D-FMAU對應物(counterpart)。在肝細胞瘤細胞系中，200μM的L-FMAU對線粒體功能沒有不利影響，并且未觀察到明顯的乳酸形成(Pai，S.P.；Liu，S-H.；Zhu，Y-L.；Chu，C；K.；Cheng，Y-C.，Antimicrob.Agents.Chemother.1996，40，380-386)。
Novirio Pharmaceuticals Inc.在HBV轉(zhuǎn)染的HepG2細胞(2.2.15細胞)中，對所有具有四種DNA成分的非常接近的L-對應物進行了抗HBV活性試驗。參見Novirio Limited和Centre National Da La RechercheScientifique的WO 00/09531，名稱為“用于治療乙肝的β-L-2′-脫氧核苷”。亞-微摩爾水平的2′-脫氧-β-L-胸苷(L-dThd)、2′-脫氧-β-L-胞苷(L-dCyd)和2′-脫氧-β-L-腺苷(L-dAdo)均表現(xiàn)出活性(ED50≤0.01μM)。當待試L-核苷的濃度高達200μM時，在未感染的HepG2細胞中未發(fā)現(xiàn)毒性(ID50＞200μM，其治療指數(shù)＞20,000)。試驗中用作陽性對照的拉米夫定(Lamivudine)或3TC，其半數(shù)有效濃度(EC50)為0.05μM。上述3種L-核苷具有與3TC相當?shù)幕钚?。另外，這些L-核苷表現(xiàn)出特異的抗HBV活性，但對HIV沒有活性。L-dThd、L-dCyd和L-dAdo對線粒體DNA合成和乳酸形成沒有影響。另外，采用高達100μM的這些L-核苷處理時，HepG2細胞未出現(xiàn)形態(tài)變化。
L-dThd是經(jīng)胸苷激酶和脫氧胞苷激酶磷酸化的，L-dCyd是經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化的，L-dAdo是經(jīng)一種未知激酶磷酸化的。Novirio發(fā)現(xiàn)，盡管這些核苷是細胞激酶的底物，但是它們似乎對聚合酶γ(可使線粒體DNA鏈延長)只有很低的底物活性。因此，它們對線粒體沒有影響。
L-胸苷(L-dThd)最早由Czech小組于1964年合成(Smejkal，J.；Sorm，F(xiàn).，Coll.Czech.Chem.Commun.1964，29，2809-2813)。后來，Holy等合成了一些2′-脫氧-L-核苷，包括L-dThd(Holy，A.，Coll.Czech.Chem.Commun.1972，37，4072-4082)。丙肝丙肝病毒(″HCV″)是輸血后和散發(fā)性非甲肝、非乙肝的致病主因(Alter，H.J.，J.Gastro.Hepatol.(1990)，1，78-94；Dienstag，J.L.，Gastro(1983)85，439-462)。盡管篩查技術有所提高，但是在許多國家HCV仍至少可引起25％的急性病毒性肝炎(Alter，H.J.(1990)同上；Dienstag，J.L.(1983)同上；Alter M.J.等(1990a)J.A.M.A.，2642231-2235；Alter M.J.等(1992)N.Engl.J.Med.，3271899-1905；Alter，M.J.等(1990b)N.Engl.J.Med.3211494-1500)。HCV感染是隱伏性的，許多慢性感染(和易傳染的)攜帶者多年內(nèi)都不會出現(xiàn)臨床癥狀。由急性發(fā)展為慢性感染(70-100％)和肝病(＞50％)的比例較高，HCV在世界上分布廣泛且缺乏疫苗，其發(fā)病率和死亡率均很高。腫瘤腫瘤是細胞生長中出現(xiàn)的失控性紊亂增殖。如果腫瘤是侵襲性和轉(zhuǎn)移性的，則是惡性或癌癥。侵襲是指腫瘤進入周圍組織的趨向，它會穿透構成組織邊界的基底層，因此一般會進入體循環(huán)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)移是指腫瘤向身體其他區(qū)域移動的趨勢，這可使該區(qū)域增殖而改變其最初部位。
目前在美國，癌癥是第二大死亡因素，超過8,000,000人已被診斷患有癌癥，而在1994年僅有1,208,000例，每年有超過500,000的人死于這種疾病。
目前還不能在分子水平上完全認識癌癥。已知將細胞暴露于致癌物質(zhì)例如某些病毒、某些化學制品或放射物下，會導致DNA變化，即滅活″抑制性″基因或激活″致癌基因″。抑制性基因是生長調(diào)節(jié)基因，如果發(fā)生突變，則不能再控制細胞生長。致癌基因最初是正?；?即原癌基因)，經(jīng)突變改變其表達內(nèi)容后，則會變成轉(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因的產(chǎn)物可導致不適宜的細胞生長。超過20種的不同正常細胞基因會因遺傳變化而變成致癌基因。在許多方面，包括細胞形態(tài)、細胞-細胞相互作用、膜內(nèi)容物、細胞骨架結(jié)構、蛋白分泌、基因表達和和死亡率(轉(zhuǎn)化細胞生長不確定)等方面，轉(zhuǎn)化細胞均不同于正常細胞。
身體中所有類型的細胞均可能轉(zhuǎn)化成良性或惡性腫瘤細胞。最主要的癌癥是肺癌，接著是結(jié)腸直腸、乳房、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。其他常見類型的癌包括白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌包括腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭、頸癌。
癌癥目前主要是采用單一或聯(lián)合療法治療，這包括外科手術、放射療法和化學療法。外科手術包括整體切除患病組織。外科手術切除有時對治療位于某些部位例如乳房、結(jié)腸和皮膚中的腫瘤是有效的，但是不能用于治療位于其他區(qū)域例如脊柱中的腫瘤，它也不能用于治療播散性腫瘤病例如白血病。
化學療法會引起細胞復制或細胞代謝的中斷。它一般常用于白血病以及乳房、肺和睪丸癌的治療。
用于癌癥治療的化學治療劑主要分為以下5類天然產(chǎn)物及其衍生物，蒽環(huán)類抗生素(anthacyclines)，烷基化劑，抗增殖劑(也稱為抗代謝劑)和激素類?？鼓[瘤劑一般指化學治療劑。
本發(fā)明的目的是提供用來源方便的糖類制備具有藥用價值的2′-脫氧-L-核苷的方法。另外，本發(fā)明還公開了由α-D-核苷制備β-L-核苷的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的用于治療HIV的化合物和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的用于治療HBV的化合物和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的用于治療HCV的化合物和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的用于治療治療腫瘤包括癌癥的化合物和方法。
R1、R2、R3和R4獨立地為低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、兩個或多個基團取代，這些基團包括但不限于氨基、羧基、羥基和苯基；R13為氫、烷基、酰基、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或穩(wěn)定化的磷酸根)或甲硅烷基；和可由下述起始物質(zhì)之一制得L-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖或具有天然β-D-糖基構型的核苷。
在一個實施方案中，2’-脫氧-L-核苷的合成包括選擇性地將L-核苷的2′-位活化成O-LG、鹵素或S(＝O)mR6，其中O-LG具有下式結(jié)構 O-S(＝O)nR5或O-C(＝O)-R5；R5為氫、烷基或芳基部分；R6為烷基或芳基；n為1或2；和m為0，1或2；和然后還原所得的產(chǎn)物，得到所需的2′-脫氧-L-核苷。
在另一實施方案中，2’-脫氧-L-核苷的合成包括制備具有下式結(jié)構的2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖 其中B為雜環(huán)或芳雜環(huán)堿基；R7、R8和R9獨立地為氫或適宜的保護基；
該方法包括環(huán)化2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖而形成具有下式結(jié)構的環(huán)核苷 和然后將環(huán)核苷還原成2′-脫氧-L-核苷。
在另一實施方案中，2’-脫氧-L-核苷的合成包括由適宜保護和活化的L-核苷制備具有下式結(jié)構的2′-羰基-L-核苷 其中B、R8和R9如上述定義；和將2′-羰基-L-核苷還原成2′-脫氧-核苷。
在另一實施方案中，2’-脫氧-L-核苷的合成包括采用后面詳細描述的方法對2′-脫氧-α-D-核苷的4′位部分進行差向異構化。
在另一實施方案中，2′-脫氧-α-D-核苷的合成括選擇性地將L-核苷的2′-位活化成O-LG、鹵素或S(＝O)mR6，然后還原所得化合物，得到相應的2′-脫氧-α-D-核苷。
在另一實施方案中，含有嘌呤或嘧啶堿基的2’-脫氧-L-核苷的合成包括對含有不同堿基的β-L-核苷進行堿基置換。發(fā)明詳述本發(fā)明在此公開了式(A)化合物的制備方法。 其中X和Y獨立地為氫、OH、OR1、SH、SR1、NH2、NHR1或NR1R2；Z為氫、鹵素、CN或NH2；R為氫、低級烷基、芳烷基、鹵素、NO2、NH2、NHR3、NR3R4、OH、OR3、SH、SR3、CN、CONH2、CSNH2、CO2H、CO2R3、CH2CO2H、CH2CO2R3、CH＝CHR3、CH2CH＝CHR3或C＝CR3；R1、R2、R3和R4獨立地為低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、二個或多個基團取代，這些基團包括但不限于氨基、羧基、羥基和苯基；R13為氫、烷基、?；?、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或穩(wěn)定化的磷酸根)或甲硅烷基。
在一個實施方案中，提供了這些化合物在治療人和其他宿主動物HIV、肝炎(B或C)或異常細胞增殖的用途，包括給予有效量的2′-脫氧-L-核苷。或者本發(fā)明化合物具有抗病毒(即抗HIV-1，抗HIV-2、抗肝炎(B或C))活性或抗增殖活性，或者可代謝為具有上述活性的化合物。
總之，本發(fā)明包括以下特征(a)在此所述的2′-脫氧-L-核苷及其藥用前藥或鹽的制備方法；(b)用于藥物治療，例如治療或預防HIV或肝炎(B或C)感染或用于治療異常細胞增殖的某些2′-脫氧-L-核苷及其藥用前藥或鹽；(c)某些2′-脫氧-L-核苷及其藥用前藥或鹽在制備用于治療HIV或肝炎感染(B或C)或用于治療異常細胞增殖的藥物中的用途；和(d)包含某些2′-脫氧-L-核苷或其藥用衍生物或其鹽與藥用載體或稀釋劑的藥物制劑。
具體地說，本發(fā)明提供制備具有以下結(jié)構的化合物的方法 其中X和Y獨立地為氫、OH、OR1、SH、SR1、NH2、NHR1或NR1R2；Z為氫、鹵素、OH、OR5、SH、SR5、CN、NH2、NHR5或NR5R6；R1、R2、R5和R6獨立地為低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、二個或多個基團取代，這些基團包括但不限于，氨基、羧基、羥基和苯基。
本發(fā)明還提供用于合成具有以下結(jié)構的化合物的方法
其中X定義如上。
R為氫、低級烷基、芳烷基、鹵素、NO2、NH2、NHR3、NR3R4、OH、OR3、SH、SR3、CN、CONH2、CSNH2、CO2H、CO2R3、CH2CO2H、CH2CO2R3、CH＝CHR3、CH2CH＝CHR3或C＝CR3；R1、R2、R3和R4獨立地為低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、二個或多個基團取代，這些基團包括但不限于氨基、羧基、羥基和苯基。
本發(fā)明還提供用于治療患有病毒相關疾病尤其是HIV或肝炎(B或C)的哺乳動物方法，包括將藥學有效量的具有以下結(jié)構的化合物給予所述哺乳動物 其中X，Y，Z，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R13如上述定義。
式(A)包括但不限于下述化合物1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基尿嘧啶，
1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硝基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氨基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氨基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氨基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-二甲氨基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基硫尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐硫基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-甲氨，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-硫代甲酰胺，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-羧酸，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧羰基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基羰基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧羰基甲基尿嘧啶，
1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-羧基乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-乙氧羰基乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氟乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氯乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-溴乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-碘乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-炔基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基炔基尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-o-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4，5-二硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲硫基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐硫基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4-硫代尿嘧啶-5-硫代甲酰胺，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4-硫代尿嘧啶-5-羧酸，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧基羰基-4-硫代尿嘧啶，
1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基羰基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基-4-硫代尿嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硝基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氨基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氨基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氨基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-二甲氨基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硫代胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲硫基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐硫基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-甲酰胺，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-硫代甲酰胺，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-羧酸，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基胞嘧啶，
1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧羰基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基羰基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-芐氧基羰基甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-羧基乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-乙氧羰基乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氟乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氯乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-溴乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-碘乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙炔基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-芐基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4，N4-二甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-甲基-5-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-芐基-5-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基-5-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4，N4-二甲基-5-甲基胞嘧啶，1-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基-5-甲基胞嘧啶，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟嘌呤，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤戊呋喃基)-2-羥基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基嘌呤，-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氟嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-溴嘌呤9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲硫基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-二甲氨基嘌呤，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴腺嘌呤，9-(2-脫氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-異尿嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氨基嘌呤9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-6-二(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氨基-嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-6-甲氨基嘌呤，9-2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-6-甲氨基嘌呤，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氯次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-溴次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-碘次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-硫代次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨-6-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨-6-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲硫基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氨，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氨基-嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-6-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-8氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羥基-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-8-甲氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-8-甲氨基嘌呤，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-o-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲銨-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二羥基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲硫基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲基氨基-8氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基-8-氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氟-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-氨基嘌呤，9-(2-脫氧-g-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二氨基嘌呤，
9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6 8-二(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-甲基氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-溴-8-甲基氨基嘌呤9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氨基次黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基-8-甲基氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代嘌呤-8-甲基氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基-8-甲基氨基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氧代腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲基氨基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-i-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二羥基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-8-二甲氧基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二甲硫基嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-硫代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基-8-氧代嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三溴嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二硫代腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲硫基腺嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三(甲氨基)嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲基黃嘌呤，9-(2-脫氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基次黃嘌呤。
本發(fā)明還提供包含任一上述定義化合物和藥用載體的藥物組合物。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，將所述化合物經(jīng)藥物組合物形式給予哺乳動物包括人。定義除非另有所指，在此所用的術語″烷基″指飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀，伯、仲或叔烴基，典型地為C1-C18，具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基-戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。所述烷基任選可被一個和多個基團取代，這些取代基選自羥基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，根據(jù)需要可對其進行保護或不保護，這是本領域技術人員熟知的，例如可參見Greene等在″有機合成中的保護基團″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教導，在此引入作為參考。
除非另有所指，在此所用的術語″低級烷基″指C1-C6飽和直鏈或支鏈烷基。
除非另有所指，在此所用的術語″芳基″指苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。所述芳基任選可被一個和多個基團取代，這些取代基選自羥基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，根據(jù)需要可對其進行保護或不保護，這是本領域技術人員熟知的，例如可參見Greene等在″有機合成中的保護基團″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教導，在此引入作為參考。
術語″烷芳基″或″烷基芳基″指具有芳基取代基的烷基。
術語″芳烷基″或″芳基烷基″指具有烷基取代基的芳基。
在此所用的術語″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
術語″?；逯甘?C(＝O)R′基團，其中R′為烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基；芳烷基包括芐基；芳氧基烷基例如苯氧甲基；芳基包括任選被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代的苯基，或氨基酸殘基。
在此所用的術語″還原劑″指以功能團取代碳原子上至少一個氫的試劑。還原劑的非限定性示例包括NaH、KH、LiH、-NH2/NH3、NaBH2S3、氫化三丁基錫，任選在AIBN、阮內(nèi)鎳存在下；鈀/氫氣；水合肼和KOH、兒茶酚硼烷和醋酸鈉、BH3-THF，BH3-醚合物、NaBH4，、NaBH3CN、乙硅烷基硼烷(disiamylborane)、LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(O-t-Bu)3、AlH3、LiBEt3H、NaAlEt2H2、鋅(與酸或堿)、SnCl2、鉻(II)離子，任選與乙二氨或乙醇氨絡合，(Me3Si)3Si-H-NaBH4、SmI2-THF-HMPA，在AlCl3存在下的Et3SiH、鈦、(C5H5)2TiCl2、Zn-Hg，林德樂催化劑、銠、釕、三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson′s催化劑)、氯化三(三苯膦)氫化釕(II)、H2PtCl6、RhCl3、醇鈉、DIBALH、Li/NH3，9-BBN、NaBH3(OAc)、Et3SiH、SiHCl3、Pb(OAc)4、Cu(OAc)2、正丁基硼氫化鋰、Alpine-硼烷和SeO2。
術語″氨基酸″包括天然和合成氨基酸，包括但不限于丙氨酰、纈氨酰、亮氨酰、異亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、蛋氨酰、甘氨酰、絲氨酰、蘇氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天門冬酰、谷酰胺基。
術語″嘌呤或嘧啶堿基″包括但不限于腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-?；堰?其中?；鶠镃(＝O)(烷基、芳基、烷芳基或芳烷基)，N6-芐基嘌呤，N6-鹵代嘌呤，N6-乙烯嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羥基烷基嘌呤，N6-硫烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-芐基嘧啶，C5-鹵代嘧啶，C5-乙烯嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羥基烷基嘌呤，C5-氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代-嘌呤，5-氮雜胞啶基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶。嘌呤堿基包括但不限于鳥嘌呤，腺嘌呤，次黃嘌呤，2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。如有需要可對堿基上的氧和氮官能團進行保護。適宜的保護基是本領域技術人員所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯甲硅烷基、三苯甲基、烷基、?；缫阴；捅；?、甲磺酰和對甲苯磺?；?。
在此所用的術語″雜芳基″或″雜芳香基″是指芳香環(huán)中包括至少一個硫、氧、氮或磷。術語″雜環(huán)″是指其環(huán)中含有至少一個雜原子(例如硫、氧、氮或磷)的非芳環(huán)。雜芳基和雜環(huán)基的非限定性示例包括呋喃基，呋喃基，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基，咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基，異噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、二氮雜萘基、黃嘌呤基，次黃嘌呤基，噻吩、呋喃、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑，異噁唑基、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗪和蝶啶基，氮丙啶、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)氮乙烷(oxaziranes)，吩嗪、吩噻嗪、嗎啉代基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黃嘌呤基，次黃嘌呤基，蝶啶基，5-氮雜胞啶基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-芐基嘌呤，N6-鹵代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羥基烷基嘌呤，N6-硫烷基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，2-巰基嘧啶、尿嘧啶，N5-烷基嘧啶，N5-芐基嘧啶，N5-鹵代嘧啶，N5-乙烯嘧啶，N5-炔基嘧啶，N5-?；奏ぃ琋5-羥基烷基嘌呤，N6-硫烷基嘌呤，異噁唑基、吡咯烷-2-基，吡咯烷-2-酮-5-基、哌啶-2-基。哌啶-2-酮-1-基，哌啶-2-酮-6-基，喹啉-2-基，異喹啉1-基、異喹啉-3-基、吡啶-2-基，4-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-5-基，1-正己基咪唑-4-基，1-正己基咪唑-5-基，1-芐基咪唑-4-基，1-芐基咪唑-5-基，1，2-二甲基咪唑-4-基，1，2-二甲基咪唑-5-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-5-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-5-基，1-芐基-2-甲基-咪唑-4-基，1-芐基-2-甲基-咪唑-5-基，苯并咪唑-2-基，1-甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基苯并咪唑-2-基，1-正丙基苯并咪唑-2-基，1-異丙基-苯并咪唑-2-基，1-正丁基苯并咪唑-2-基，1-異丁基苯并咪唑-2-基，1-正戊基苯并咪唑-2-基，1-正己基苯并咪唑-2-基，1-環(huán)丙基苯并咪唑-2-基，1-環(huán)丁基苯并咪唑-2-基，1-環(huán)戊基苯并咪唑-2-基，1-環(huán)己基苯并咪唑-2-基，5-硝基-苯并咪唑-2-基，5-氨基-苯并咪唑-2-基，5-乙酰胺基苯并咪唑-2-基，5-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-苯并咪唑-2-基，5-乙氧基-苯并咪唑-2-基，1-甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-2-基，1，5-二甲基-苯并咪唑-2-基，1，6-二甲基苯并咪唑-2-基，1，4-二甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二-甲基-苯并咪唑-2-基，1，5，6-三甲基-苯并咪唑-2-基，5-氯-苯并咪唑-2-基，5-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，6-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5-氟-1-.甲基-苯并咪唑-2-基，6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4-氰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-羧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-氨基-羰基-苯并咪唑-2-基，5-氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基磺?；?1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氧羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4，6-二-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-乙酰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二羥基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，7-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，8-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，5，7-二甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-氨基羰基咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，咪唑并[1，2-a]嘧啶-基，5，7-二甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-正己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-環(huán)丙基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，1-環(huán)己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，4-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1，4-二甲基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，1，6-二甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1-甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基，1-正己基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基，1-環(huán)丙基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1-環(huán)己基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，3甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基，3-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-三亞甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-四亞甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基，咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基，咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，嘌呤-8-基，咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基，咪唑并[4，5-d]-噠嗪-2-基，咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-正丙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-芐基咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-(2-苯基乙基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-(3-苯基丙基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-四亞甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-亞戊基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-亞己基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，1-芐基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-乙基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-正丙基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-異丙基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-芐基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-(3-苯基丙基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，4-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪3-酮-6-基，4，4-二甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，5，5-二甲基-4，5-二氫-2H噠嗪-3-酮-6-基，4，5-二甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2，4-二甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2，5-二甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2，4，5-三甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2，4，4-三甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2，5，5-三甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基，2H-噠嗪-3-酮-6-基，2-甲基噠嗪-3-酮-6-基，2-乙基-噠嗪-3-酮-6-基，2-正丙基-噠嗪-3-酮-6-基，3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-甲基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-乙基-3，4，5，6四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-正丙基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-異丙基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-異丁基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-正戊基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-正己基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-環(huán)戊基-3，4，5，6-四氫-2嘧啶酮-1-基，3-環(huán)己基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-環(huán)庚基-3，4，5，6四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-芐基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3，4，5，6四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-乙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-正丙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-異丙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-芐基-3，4，5，6-四氫2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-(2-苯基乙基)-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基或3-(3-苯基丙基)-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，噁唑-4-基，2-甲基噁唑-4-基，2-乙基-噁唑-4-基，2-正丙基-噁唑-4-基，2-異丙基-噁唑-4-基，2-正丁基噁唑-4-基，2-異丁基-噁唑-4-基，2-正戊基-噁唑-4-基，2-異戊基-噁唑-4-基，2-正己基-噁唑-4-基，2-苯基-噁唑-4-基，噻唑-4-基，2-甲基-噻唑-4-基，2-乙基-噻唑-4-基，2-正丙基-噻唑-4-基，2-異丙基-噻唑-4-基，2-正丁基-噻唑-4-基，2-異丁基噻唑-4-基，2-正戊基-噻唑-4-基，2-異戊基-噻唑-4-基，2-正己基-噻唑-4-基，2-苯基-噻唑-4-基，1-甲基-咪唑-4-基，1-乙基-咪唑-4-基，1-正丙基-咪唑-4-基，1-異丙基-咪唑-4-基，1-正丁基-咪唑-4-基，1-異丁基-咪唑-4-基，1-正戊基-咪唑-4-基，1-異戊基-咪唑-4-基，1-正己基-咪唑-4-基，1-正己基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(1-甲基-正戊基)-咪唑-4-基，1-(1-乙基-正丁基)-咪唑-4-基，1-(1-甲基-正己基)-咪唑-4-基，1-(1-乙基-正戊基)-咪唑-4-基，1-(1-正丙基-正丁基)-咪唑-4-基，1-正庚基-咪唑-4-基，1-乙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-異丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-4-基，1-異戊基-2-甲基咪唑-4-基，1-正己基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正庚基-2-甲基-咪唑-4-基，1環(huán)丙基甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)丁基甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)戊基甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)己基甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)庚基甲基-咪唑-4-基，1-(2環(huán)-丙基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)丁基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)戊基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)己基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)庚基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)丙基丙基)-咪唑-4-基-，1-(3-環(huán)丁基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)戊基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)己基-丙基)-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)庚基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑-4-基，1-(3，3，3-三氟丙基)咪唑-4-基，1-芐基-咪唑-4-基，1-(2-苯基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-苯基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-氟芐基)-咪唑-4-基，1-(4-氯芐基)-咪唑-4-基，1-(3-氯芐基)-咪唑-4-基，1-(4-三氟甲基-芐基)-咪唑-4-基，1-(3-甲基芐基)-咪唑-4-基，1-(4-甲基-芐基)-咪唑-4-基，1-(3-甲氧基-芐基)-咪唑-4-基，1-(4-甲氧基-芐基)-咪唑-4-基，1-(3，4-二甲氧基-芐基)-咪唑-4-基，1-(3，5-二甲氧基-芐基)-咪唑-4-基，1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)戊基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)己基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-環(huán)庚基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)丁基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)戊基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-環(huán)己基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1(2-環(huán)庚基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)丙基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)丁基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)戊基丙基)-2-甲基咪唑-4-基，1-(3-環(huán)己基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-環(huán)庚基丙基)-2甲基-咪唑-4-基，1-(2，2，2-三氟乙基)-2-甲基-咪唑-4-基-，1-(3，3，3-三氟丙基)-2-甲基-咪唑-4-基-，1-芐基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-苯基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-苯基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-氟芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-氯芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-氯-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-三氟甲基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-甲基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲氧基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-羧甲基-咪唑-4-基，1-(2-羧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-羧基丙基)咪唑-4-基，1-(4-羧基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-羧基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-羧己基)-咪唑-4-基，1-(7-羧庚基)-咪唑-4-基，1-甲氧羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-甲氧羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-甲氧羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-甲氧羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-甲氧羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-甲氧羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-甲氧基-羰基庚基)咪唑-4-基，1-乙氧羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙氧羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-乙氧羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-乙氧羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-乙氧羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-乙氧羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-乙氧羰基庚基)-咪唑-4-基，1-正丙氧羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-正丙氧羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-正丙氧羰基-戊基)-咪唑-4-基，1-(6-正丙氧-羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-正丙氧羰基庚基)-咪唑-4-基，1-異丙氧羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2異丙氧羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-異丙氧羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-異丙氧羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5異丙氧羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-異丙氧羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-異丙氧羰基庚基)-咪唑-4-基，1-氨基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-氨基羰基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-氨基-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-氨羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-氨羰基-庚基)-咪唑-4-基，1-甲基氨基-羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-甲氨基羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-甲基-氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-甲氨基羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-甲基氨基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-甲氨基羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-甲基氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-乙基氨基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙基氨基羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-乙基氨基羰基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-乙基氨基羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-乙基氨基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-乙基氨基羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-乙基氨基羰基庚基)咪唑-4-基，1-正丙氨基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-正丙氨羰基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-正丙氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-正丙基氨基-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-正丙氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-正丙氨羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-正丙氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-異丙氨羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-異丙氨羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-異丙氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-異丙氨基-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-異丙氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-異丙氨羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-異丙氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-二甲基氨羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-二甲基氨羰基乙基)咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二甲基氨基-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-二甲基氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-二甲基氨基羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-二甲基氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-二乙基氨基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-二乙基氨基羰基乙基)-咪唑4-基，1-(3-二乙基氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二乙基氨基羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-二乙基氨基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-二乙基氨基羰基-己基)-咪唑-4-基，1-(7-二乙基氨基羰基庚基)-咪唑-4-基，1-二-正丙基氨基-羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-二-正丙氨羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二-正丙氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二-正丙氨羰基丁基)咪唑-4-基，1-(5-二-正丙氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-二-正丙基氨基-羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-二-正丙氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-二異丙氨羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-二異丙氨羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二異丙氨基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二異丙氨基-羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-二異丙氨羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-二異丙氨羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-二異丙氨羰基庚基)-咪唑-4-基，1-嗎啉代基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-嗎啉代基羰基乙基)咪唑-4-基，1-(3-嗎啉代基羰基丙基)-咪唑-4-基，1-(4-嗎啉代基羰基-丁基)-咪唑-4-基，1-(5-嗎啉代基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-嗎啉代基羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-嗎啉代基羰基庚基)-咪唑-4-基，1-硫嗎啉代基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-硫嗎啉代基羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-硫嗎啉代基羧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-硫嗎啉代基羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-硫嗎啉代基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-硫嗎啉代基-羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-硫嗎啉代基庚基)-咪唑-4-基，1-氧化-硫嗎啉代基羰基甲基-咪唑-4-基，1-(2-氧化硫嗎啉代基羰基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-氧化硫嗎啉代基羧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-氧化硫嗎啉代基羰基丁基)-咪唑-4-基，1-(5-氧化硫嗎啉代基羰基戊基)-咪唑-4-基，1-(6-氧化硫嗎啉代基羰基己基)-咪唑-4-基，1-(7-氧化硫嗎啉代基羰基庚基)-咪唑-4-基，1-羧甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-羧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-羧基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-羧基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-羧基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-羧己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-羧庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-甲氧羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-甲氧羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲氧羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4甲氧羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-甲氧羰基戊基)-2-甲基咪唑-4-基，1-(6-甲氧羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-甲氧羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-乙氧羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙氧羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-乙氧羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-乙氧羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-乙氧羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-乙氧羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-乙氧羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丙氧羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-正丙氧基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-正丙氧羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-正丙氧羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-正丙氧羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-異-丙氧羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2異丙氧羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3異丙氧羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4異丙氧-羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5異丙氧羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6異丙氧羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7異丙氧羰基-庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑4-基，1-(4-氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-氨羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-氨基-羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-甲氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑4-基，1-(2-甲氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲氨基羰基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-甲氨基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1(5-甲氨基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-甲氨基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-甲氨基-羰基-庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-乙基-氨基-羰基-甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙基氨基羰基乙基)-2-甲基咪唑-4-基，1-(3-乙基氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-乙基氨基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-乙基氨基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-乙基氨基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-乙基氨基羰基-庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丙氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1(2-正丙基-氨基-羰基-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-正丙基-氨基-羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-正丙氨基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-正丙氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-正丙氨羰基-己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-正丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-異丙氨羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-異丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-異丙氨羰基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-異丙氨基-羰丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-異丙氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-異丙氨羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-異丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二甲氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二甲氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二甲基氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二甲基氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二甲基氨羰基-己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二甲基氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二乙基氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1(2-二乙基氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二乙基氨基羧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二乙基氨基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二乙基氨基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二乙基氨基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二乙基氨基羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二-正丙氨羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二-正丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二-正丙氨基羧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4二-正丙氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二-正丙氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二-正丙基氨基-羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二-正丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二異丙氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二異丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二異丙氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二-異丙氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二異丙氨羰基-戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二異丙氨基-羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二異丙基-氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-嗎啉代基羰基-甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-嗎啉代基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-嗎啉代基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-嗎啉代基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-嗎啉代基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-嗎啉代基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-嗎啉代基羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-硫嗎啉代基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-硫嗎啉代基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-硫嗎啉代基羰基丙基)-2甲基-咪唑-4-基，1-(4-硫嗎啉代基羰基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-硫嗎啉代基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-硫嗎啉代基羰基-己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-硫嗎啉代基-羰基-庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-氧化硫嗎啉基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-氧化硫嗎啉基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-氧化硫嗎啉基羰基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-氧化硫嗎啉基-羰基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-氧化硫嗎啉基羰基-戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-氧化硫嗎啉基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-氧化硫嗎啉基-羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-羥基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-羥基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-羥基丁基)-咪唑-4-基，1-(2-甲氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-甲氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-甲氧丁基)-咪唑-4-基，1-(2-乙氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-乙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-乙氧丁基)-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧乙基)-咪唑并丙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧丁基1)-咪唑-4-基，I-(2-異丙氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-異丙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-異丙氧-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-咪唑-1-基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-咪唑-1-基-丙基)咪唑-4-基，1-(4-咪唑-1-基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2，2-二苯-乙基)-咪唑-4-基，1-(3，3-二苯-丙基)-咪唑-4-基，1-(4，4-二苯-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-羥基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-羥丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-甲氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-甲氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-乙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-乙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-正丙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-異丙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3異丙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1(4異丙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-咪唑-1-基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2，2-二苯-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3，3-二苯-丙基)-2甲基-咪唑-4-基，1-(4，4-二苯-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-[2-(2-甲氧基-乙氧)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-甲氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2-甲氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2-乙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-乙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2-乙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2-正丙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-正丙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4(2-正丙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2異丙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2異丙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2異丙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-(2-二甲基氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二乙基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二-正丙基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二異丙氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二乙基氨基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二-正丙基氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二-異丙氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二甲基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二乙基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二正丙基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二異丙氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-嗎啉代基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-嗎啉代基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-嗎啉代基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-吡咯烷-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-吡咯烷-丙基)咪唑-4-基，1-(4-吡咯烷-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-哌啶-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-哌啶-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-哌啶-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-六亞甲基亞氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-亞己基亞氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-亞己基亞氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-硫嗎啉基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-硫嗎啉基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-硫嗎啉基-丁基)-咪唑-4-基，1-[2-(1-氧-硫嗎啉基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(1-氧-硫嗎啉基)-丙基]-咪唑-4-基或1-[4-(1-氧-硫嗎啉基)-丁基]-咪唑-4-基，嘌呤，嘧啶，吡啶、吡咯、吲哚、咪唑、吡唑、喹唑啉、噠嗪、吡嗪、噌啉、二氮雜萘、喹喔啉、黃嘌呤、次黃嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、、胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶、蝶啶、5-氮雜胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-氮雜尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，6-氯嘌呤、三唑并吡啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶，1-三苯甲基-四唑基或2-三苯甲基-四唑基基團、2-異丙基-噠嗪-3-酮-6-基，2-芐基-噠嗪-3-酮-6-基，2-(2-苯乙基)-噠嗪-3-酮-6-基，2-(3-苯丙基)-噠嗪-3-酮-6-基，4-甲基-噠嗪-3-酮-6-基，5-甲基-噠嗪-3-酮-6-基，4，5-二甲基-噠嗪-3-酮-6-基，2，4-二甲基-p。
雜芳基任選被上述芳基取代。雜環(huán)可任選被一個或多個選自下述基團的部分取代烷基、鹵素，鹵烷基、羥基，羧基，?；Ｑ趸?，氨基，酰胺基，羧基衍生物，烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫醇，亞氨，磺?；蛲榛?sulfanyl)，亞磺酰，氨磺酰，酯，羧酸，酰胺，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，?；u，酸酐，肟，肼(hydrozine)，氨基甲酸酯，膦酸，膦酸酯，或者任何其他不抑制該化合物藥理活性的適宜官能團，并可根據(jù)需要對其進行保護或不保護，這是本領域技術人員熟知的，例如可參見Greene等在″有機合成中的保護基團″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教導，在此引入作為參考。如果需要，可將雜芳基部分或完全氫化。作為一種非限定性示例，可用二氫吡啶代替吡啶。如有必要或需要，可對雜芳基上的氧和氮基官能團進行保護。適宜的保護基為本領域技術人員所熟知，其中包括三甲基甲基硅烷基、二甲基己基甲基硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基基團、?；鶊F例如乙酰基和丙?；⒓谆酋；蛯妆交酋；?br> 除非另有所指，在此所用的術語″保護的″指為了防止進一步反應或其他目的而加到氧、氮或磷原子上的基團。許多氧和氮保護基為有機合成領域的技術人員所熟知，例如Greene，等在“有機合成中的保護基團”，John Wiley and Sons，第二版，1991年中的教導。
在此所用術語″基本上不含″或″基本上沒有″，是指核苷組合物中包括至少95-98％或者更優(yōu)選為99-100％指定的所述核酸對映體。在一個優(yōu)選實施方案中，施用的化合物基本上不含其相應的β-D異構體。
上述任一用于聯(lián)合或交替治療而給予接受者的化合物，應能直接或間接提供其母體化合物或者其本身具有活性的化合物。非限定性示例為藥用鹽(或稱為“生理學可接受的鹽”)，以及那些對適宜部位(典型地為羥基或氨基位置)進行了烷基化或?；幕衔?。這些修飾會影響化合物的生物活性，在某些情況下或會使其活性高于母體化合物。制備衍生物并按已知方法檢測其抗病毒活性，會容易地對此作出評價。
在此所用的術語″藥用鹽″，指該鹽保持了在此定義化合物的預期生物活性，而且其不良毒性作用最小。此類鹽的非限定性示例為(a)與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機酸例如氨基酸、醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽；(b)用金屬陽離子例如鋅、鈣、鉍、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等形成的堿加成鹽，或用氨、N，N-二芐基乙二氨、D-葡糖氨、四乙銨或乙二氨等生成的陽離子而形成的堿加成鹽；或(c)為(a)和(b)的結(jié)合；例如鞣酸鋅鹽等。
與適宜的酯化劑反應，可將所述化合物轉(zhuǎn)化成其藥用酯，所用酯化劑例如酸性鹵化物或酸酐。采用常規(guī)方法例如經(jīng)適宜的堿處理，可將化合物及其藥用衍生物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。通過例如水解處理，可將化合物的酯或鹽轉(zhuǎn)化成母體化合物。
在本發(fā)明的實踐中，本發(fā)明組合物可采用任何已知方法給藥，其中包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下或局部施用。藥物組合物對于患有上述任何疾病的人，治療時可給患者施用有效量的活性化合物或其藥用衍生物或鹽(在藥用載體或稀釋劑存在下)?？山?jīng)任一適宜途徑給予所述活性物質(zhì)，例如以液體或固體形式經(jīng)口服、非腸道、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或局部施用。
適于上述所有病癥的化合物優(yōu)選每日劑量約為1-50mg/kg體重，優(yōu)選為1-20mg/kg體重，通常為0.1-約100mg/kg體重。按欲施用的母體核苷的重量，可計算出藥用衍生物的有效劑量范圍。如果衍生物本身具有活性，則可按上述衍生物重量或用本領域已知方法估計其有效劑量范圍。
可以任何適宜的單位劑型施用本發(fā)明化合物，包括但不限于每單位劑型含有7-3000mg，優(yōu)選70-1400mg活性成分。一般口服劑量為50-1000mg。
施用活性成分后，活性化合物理想的最高血藥濃度應約為0.2-70pM，優(yōu)選約1.0-10μM。例如，靜脈內(nèi)注射0.1-5％活性成分溶液(任選在鹽水中)或者給予活性成分大丸劑，即可達到上述要求。
藥物組合物中活性化合物的濃度，取決于藥物的吸收、失活和排泄速率及本領域已知的其他因素。注意根據(jù)疾病的嚴重程度而變化劑量。另外，隨著時間的推移，應根據(jù)個體的需要和醫(yī)生對給藥量的判斷，調(diào)整給藥方案。在此所述的劑量范圍僅是示例性的，并不對要求保護的組合物的范圍或施用作任何限制。活性成分可以單劑量給藥，或分成幾個分劑量在不同時間間隔給藥。
活性化合物的一種優(yōu)選給藥方式是口服?？诜M合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載體?；钚曰衔锟砂诿髂z膠囊或壓成片劑。用于口服的活性化合物，可與賦形劑摻合后以片劑、錠劑或膠囊劑形式施用。本發(fā)明組合物包括藥物相容的粘合劑和/或輔劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可含有以下任一成分或具有類似性質(zhì)的化合物粘合劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖，崩解劑例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑例如膠體二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、水楊酸甲酯，或橙調(diào)味劑。當所用單位劑量形式為膠囊劑時，其中除了含有上述物質(zhì)外，還含有液態(tài)載體例如脂肪油。另外，單位劑量形式中還可含有改善制劑物理形狀的其他物質(zhì)，例如糖包衣、蟲膠衣或腸溶衣用的材料。
可以酏劑、混懸液、糖漿、片、口香糖等形式施用化合物。糖漿中除含有活性化合物外還可含有甜味劑蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和調(diào)味劑。
化合物或其藥用衍生物或鹽可與其他活性物混合，這些活性物質(zhì)不影響預期的作用、或可補充本發(fā)明化合物的作用，這些活性物質(zhì)例如抗生素、抗真菌劑、抗炎藥或其他抗病毒藥，包括其他核苷化合物。經(jīng)非腸道、真皮內(nèi)、皮下或局部施用的溶液或混懸液包括以下組分注射用無菌稀釋劑例如水，鹽水溶液，不揮發(fā)油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螫合劑例如乙二氨四乙酸；緩沖劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑例如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⒎悄c道制劑封裝于玻璃或塑料安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
對于靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選載體為生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
在一個優(yōu)選實施方案中，將活性化合物與可防止化合物從體內(nèi)快速消除的載體配制成適宜劑型，例如控釋制劑，包括植入劑和微囊化的給藥系統(tǒng)?？刹捎蒙锝到獾摹⑸锵嗳菥酆衔?，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酯和聚乳酸。制備這種制劑的方法對本領域技術人員而言是顯而易見的。可從Alza公司購得這些材料。
也優(yōu)選脂質(zhì)體混懸液(與單克隆抗體結(jié)合的脂質(zhì)體，可使感染細胞靶向病毒抗原)為藥用載體?？砂幢绢I域已知方法制備，例如參見US4,522,811(其公開內(nèi)容引入作為參考)中的描述。例如，可將適宜的類脂(例如硬脂酰磷脂酰乙醇氨、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生酰(arachadoyl)磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于無機溶劑中，然后蒸發(fā)溶劑，在容器表面留下干類脂薄膜。將活性化合物或其一磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯的水溶液引入容器。手搖容器，將類脂從壁上脫落下來并分散類脂聚集體，從而制得脂質(zhì)體混懸液?？笻IV活性在一個實施方案中，公開的化合物或其藥用衍生物或鹽或含有這些化合物的藥用制劑，用于預防和治療HIV感染和其他相關病癥，例如AIDS-相關綜合癥(ARC)、持久性全身性淋巴腺病(PGL)、AIDS相關的神經(jīng)疾病、抗HIV抗體陽性和HIV-陽性疾病、Kaposi肉瘤、血小板減少性紫癜和機會性感染。另外，這些化合物或制劑可用于預防性地防止或延緩那些抗HIV抗體或HIV-抗原呈陽性或者曾接觸過HIV的人的臨床疾病進一步發(fā)展。
采用各種試驗技術，可測定核苷抑制HIV的能力。用下面將作詳述的一種技術測定在植物凝集素(PHA)刺激的感染了HIV-1(LAV株)的人外周血單核(PBM)細胞中抑制病毒復制的能力。通過測定病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶，來確定所產(chǎn)生的病毒量。酶的產(chǎn)生量與病毒的產(chǎn)生量成正比。抗病毒和細胞毒性試驗在先技術中描述了在人外周血單核(PBM)細胞中測定化合物的抗HIV-1活性(Schinazi，R.F.；McMillan，A.；Cannon，D.；Mathis，R.；Lloyd，R.M.Jr.；Peck，A.；Sommadossi，J.-P.；St.Clair，M.；Wilson，J.；Furman，P.A.；Painter，G.；Choi，W.-B.；Liotta，D.C.，Antimicrob.AgentsChemother.1992，36，2423；Schinazi，R.F.；Sommadossi，J.-P.；Saalmann，V.；Cannon，D.；Xie，M.-Y.；Hart，G.；Smith，G.；Hahn，E.，Antimicrob.Agents Chemother.1990，34，1061)。在無菌二甲亞砜(DMSO)中配制化合物貯備液(20-40mM)，然后用完全培養(yǎng)基稀釋至所需濃度。于水中配制3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)貯備液。用0.01感染量的原型HIV-1La1重復感染細胞。以聚(rA)n低聚(dT)12-18為模板-引物，在感染后第6天經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶定量測定來細胞上清液中的病毒。稀釋溶液中的DMSO量(＜0.1％)應不影響病毒的產(chǎn)量?？稍谌薖BM、CEM和Vero細胞中測定化合物的毒性。按照Chou和Talalay(Adv.EnzymeRegul.1984，22，27)描述的半數(shù)有效方法，由濃度-響應曲線獲得抗病毒EC50和細胞毒性IC50。
將來自乙肝和HIV-1血清反應陰性健康供體的經(jīng)植物凝集素刺激的3天齡PBM細胞(106細胞/ml)，以約100倍于50％組織培養(yǎng)感染劑量(TICD 50)/ml的HIV-1(LAV株)感染，再將感染細胞置于不含或含有各種濃度抗病毒化合物的條件下培養(yǎng)。
感染約1小時后，將含有待試化合物(2倍于培養(yǎng)基中的最終濃度)或不含該化合物的培養(yǎng)基加到瓶中(5ml；終體積為10ml)中。以AZT為陽性對照。
將這些細胞與病毒接觸(約2×105dpm/ml，逆轉(zhuǎn)錄酶分析測定)，然后置于CO2孵化器中。HIV-1(LAV株)來自疾病控制中心(亞特蘭大，喬治亞州)。PBM細胞培養(yǎng)方法、病毒的收集方法以及逆轉(zhuǎn)錄酶活性測定方法，按McDougal等(J.Immun.Meth.，1985，76，171-183)和Spira等(J.Clin.Meth.1987，25，97-99)描述的方法進行，但是培養(yǎng)基中不含二性霉素B(參見Schinazi，等，Antimicrob.Agents Chem.，1988，32，1784-1787；同上，1990，34，1061-1067)。
在第6天，將細胞和上清液移至15ml試管中，并在900g離心10分鐘。除去5ml上清液，以40,000rpm速度離心30分鐘(Beckman 70.1Ti轉(zhuǎn)軸)使病毒濃縮。處理溶解的病毒團，供逆轉(zhuǎn)錄酶水平的測定。結(jié)果以dpm/ml樣品上清液表示。也可在溶解和測定逆轉(zhuǎn)錄酶水平之前，離心濃縮處理少量上清液(1ml)中的病毒。
按半數(shù)有效方法(Antimicrob.Agents Chemother.，1986，30，491-498)，測定半數(shù)有效(EC50)濃度。簡單的說，由逆轉(zhuǎn)錄酶測定所確定的病毒抑制百分比對化合物微摩爾濃度作圖。EC50表示50％抑制病毒生長時的化合物濃度。
在含有或不含藥物的條件下，采用類似于上述抗病毒檢測中的條件，培養(yǎng)促細胞分裂劑刺激的未感染人PBM細胞(3.8×105細胞/ml)。6天后，用血細胞計數(shù)器和臺盼藍排除法對細胞計數(shù)，可參見Schinazi等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1982，22(3)，499中描述的方法。IC50為50％抑制正常細胞生長時的化合物濃度?？挂腋位钚圆捎孟旅嬖斒龅姆椒?，評價活性化合物在2.2.15細胞培養(yǎng)物(用肝炎病毒體轉(zhuǎn)化的HepG2細胞)中抑制肝炎病毒生長的能力。
有關這種培養(yǎng)系統(tǒng)中抗病毒效力測定以及HBV DNA檢測的綜述和描述，可參見Korba和Milman，Antivial Res.，1991，15，217。最好用兩種獨立傳代(passages)細胞進行抗病毒檢測。所有平皿中的所有孔應同時且以相同密度接種。
由于細胞內(nèi)和細胞外HBV DNA濃度的固有變化，對于那些未處理的細胞中的HBV DNA形式而言，只有大于其平均水平的3.5-倍(對于HBV病毒體DNA)或3.0-倍(對于HBV DNA復制中間體)的降低，才具有統(tǒng)計學上顯著意義(P＜0.05)。每個細胞DNA標本(在實驗中每個細胞保持恒定)中的整合HBV DNA水平，可用來計算細胞內(nèi)HBVDNA形式的水平，因此確保等量的細胞DNA以供獨立樣品間進行比較。
在未處理的細胞中，細胞外HBV病毒體DNA的典型濃度為50-150pg/ml培養(yǎng)基(平均約為76pg/ml)。在未處理的細胞中，細胞內(nèi)HBVDNA復制中間體為50-100μg/pg細胞DNA(平均約為74pg/μg細胞DNA)。與HBV病毒體DNA的降低相比，經(jīng)抗病毒化合物處理后，細胞內(nèi)HBV DNA水平的降低通常不明顯，并且發(fā)生得更慢(Korba和Milman，Antivial Res.，1991，15，217)。
對這些實驗的雜交分析方式，產(chǎn)生了約1.0pg細胞內(nèi)HBV DNA至2-3基因組復制物/細胞和1.0pg/ml細胞外HBV DNA至3×105病毒顆粒/ml的當量值。
可采用毒性分析，來測試是否存在任何可觀察到的對細胞存活具有廣泛影響的抗病毒作用。在此所用的方法是測定中性紅染料的攝取量，該方法是廣泛用于檢測許多病毒-宿主系統(tǒng)(包括HSV和HIV)中細胞生存力的標準方法。在96孔平底組織培養(yǎng)皿中進行毒性分析。采用與下述抗病毒評價相同的方案，培養(yǎng)毒性檢測所用的細胞并用待試化合物處理。每一化合物測試4個濃度，每種濃度在三份培養(yǎng)物中測試(記為″A″、″B″、和″C″孔)。通過測定中性紅染料的攝取量，測定毒性的相對水平。于510nm測定內(nèi)化(internalized)染料的吸光度(Asin)，供定量分析。所得值以9個獨立的未處理細胞培養(yǎng)物(與待試化合物處于同一96-孔平皿中)的平均Asin百分比表示?？贡位钚运龌衔锿ㄟ^抑制HCV聚合酶、抑制復制循環(huán)中的其他必需酶或者通過其他抑制方法而表現(xiàn)出抗丙肝活性。業(yè)已發(fā)表了許多用來評價這些活性的試驗方法。
1996年9月27日提交的WO 97/12033(Emory大學，發(fā)明人為C.Hagedorn和A.Reinoldus。要求1995年9月提交的U.S.S.N.60/004,383的優(yōu)先權)，描述了用于評價在此所述化合物活性的HCV聚合酶試驗法。該申請和發(fā)明已授予Triangle Pharmaceuficals Inc.(Durham，北卡羅來納州)排他性的許可證。Bartholomeusz等報道了另一種HCV聚合酶分析法采用克隆的HCV非結(jié)構蛋白進行丙肝病毒(HCV)RNA聚合酶試驗，Antiviral Therapy，1996，1(增刊4)，18-24。治療異常細胞增殖在另一實施方案中，所述化合物用來治療異常細胞增殖。采用常規(guī)篩查試驗，例如用國立癌癥研究所提出的或任何其它已知的篩選方法，例如WO 96/07413描述的方法，可對化合物的活性進行評價。
根據(jù)下述方法，通過在CEM細胞或其他腫瘤細胞系試驗測定化合物，可很容易地評價其抗癌活性的程度。CEM細胞為人淋巴瘤細胞(T-成淋巴增多癥細胞系，來自ATCC，Rockville，MD)?；衔飳EM細胞的毒性提供了關于化合物抗腫瘤活性的有用信息。毒性以IC50(微摩爾)測量。IC50是指在培養(yǎng)基中抑制腫瘤細胞50％生長時待試化合物的濃度。IC50越低，化合物的抗腫瘤活性就越強。如果2′-氟-核苷在CEM或其他非滅活腫瘤細胞系中的毒性低于50微摩爾、更優(yōu)選低于10微摩爾和最優(yōu)選低于1微摩爾時，通常表明其具有抗腫瘤活性并可用于治療異常細胞增殖。將2倍于終濃度的藥物溶液(包括作為陽性對照的放線菌酮)一式三份置于50μl生長培養(yǎng)基中，并在5％CO2孵化器中于37℃平衡，向50μl生長培養(yǎng)基中加入Log相細胞，使終濃度為2.5×103(CEM和SK-MEL-28)、5×103(MMAN、MDA-MB-435s、SKMES-1、DU-145、LNCap)或1×104(PC-3、MCF-7)細胞/孔，并于5％CO2空氣和37℃下孵化3天(DU-145，PC-3，MMAN)、4天(MCF-7，SK-MEL-28，CEM)或5天(SK-MES-1，MDA-MB-435s，LNCaP)。對照孔為僅含有培養(yǎng)基(即空白)和加有不含藥物的培養(yǎng)基的細胞。生長期后，向每孔加入15μL細胞滴度的96試劑盒分析染料溶液(Promega，Madison，WI)，然后將培養(yǎng)皿置于5％CO2恒溫器中37℃下孵化8小時。向每孔加入Promega細胞滴度的96試劑盒分析中止溶液，并在恒溫器中孵化4-8小時。采用Biotek Biokinetics平皿記錄器(Biotek，Winooski，VT)，以僅含培養(yǎng)基的孔為空白，于570nm測定吸光度。計算出相對于未處理對照組的平均抑制生長百分率。IC50、IC90、斜率及r值的計算方法，參見Chou和Talalay Chou T-C，Talalay P.量效關系的定量分析多種藥物或酶抑制劑的聯(lián)合作用，Adv Enzyme Regul，1984，22，27-55。
可給予活性化合物治療異常細胞增殖、尤其是細胞超增殖(hyper-proliferation)。異常細胞增殖的示例包括但不限于良性腫瘤，包括但不限于乳頭瘤，腺瘤，纖維瘤，軟骨瘤，骨瘤，脂肪瘤，血管瘤，淋巴管瘤，平滑肌瘤，橫紋肌瘤，腦膜瘤，神經(jīng)瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，痣，嗜鉻細胞瘤，神經(jīng)鞘瘤，纖維腺瘤，畸胎瘤，水泡狀脂塊，granuosa-theca，布倫納氏瘤，男性細胞瘤，卵巢門細胞瘤，生殖細胞索間質(zhì)瘤，促間質(zhì)細胞瘤和胸腺瘤，以及血管組織的血小板發(fā)育過程中的平滑肌細胞增殖；惡性腫瘤(癌)，包括但不限于癌包括腎細胞癌，前列腺癌，膀胱癌，和腺癌，纖維肉瘤，軟骨肉瘤，骨肉瘤，脂肉瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，髓細胞性白血病，紅白血病，多發(fā)性骨髓瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦膜肉瘤，胸腺瘤，葉狀囊性肉瘤，腎胚細胞瘤，畸胎瘤絨毛癌，皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)，原發(fā)于皮膚的皮膚腫瘤(例如，基底的細胞癌，鱗狀細胞癌，黑素瘤，和博溫氏病)，乳房和其他浸潤皮膚性腫瘤，卡波西肉瘤，及粘膜組織惡化前和惡性疾病包括口、膀胱和直腸疾病；腫瘤前的損害，蕈樣真菌病，牛皮癬，皮膚肌炎，類風濕性關節(jié)炎，病毒(例如疣、單純性皰疹和尖銳濕疣)，觸染性軟疣，雌性生殖道(子宮頸、陰道和外陰)的惡化前和惡性疾病。所述化合物可用于誘發(fā)流產(chǎn)。
在該實施方案中，可施用有效治療量的活性化合物及其藥用鹽，以降低靶細胞的超增殖?？蓪⒒钚曰衔镄揎棾砂邢虿糠值男问?，使化合物濃縮于活性部位。靶向部分包括可與靶細胞表面蛋白質(zhì)結(jié)合的抗體或抗體片段，包括但不限于表皮生長因子受體(EGFR)、c-Esb-2族受體和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。制備化合物按下述方法制備本發(fā)明化合物。I.由L-核糖制備本發(fā)明包括合成具有下式(I)結(jié)構的3′，5′-二-O-保護的β-L-核糖核苷，然后對2′-羥基基團脫氧(方法一)，或者由L-核糖制備2′-S-橋連環(huán)核苷(II)，再進行脫硫(方法二)。 其中Z為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN或NH2；X和Y獨立地為氫、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR’或NR′R″；X′為Cl、Br、I、 或 R為烷基、芳烷基、H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、NHR1、NR1R2、OH、OR1、SH、SR1、CN、CONH2、CSNH2、CO2H、CO2R1、CH2CO2H、CH2CO2R1、CH＝CHR1、CH2CH＝CHR1或C≡CR1；R1和R2獨立地為C1-C6低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、二個或多個取代基取代，這些取代基包括但不限于氨基、羧基、羥基和苯基。I-1.經(jīng)由2′-O-硫代羰基中間體的方法一I-1-a.
很容易由L-核糖得到1-O-乙?；?2，3，5-三-O-?；?L-呋喃核糖(1，合成路線1)。例如，采用與D-核糖轉(zhuǎn)化成四-O-乙?；?D-呋喃核糖相同的方法(Zinner，H.，Chem.Ber.，1950，83，517.)，對L-核糖進行乙?；幚恚玫剿?O-乙?；?L-呋喃核糖(1，R＝R1＝Ac)，環(huán)境溫度下再用適宜溶劑(例如二乙醚或二氯甲烷)中的HBr或HCl處理，可轉(zhuǎn)化成1-溴或1-氯糖(2，R1＝Ac)。適宜溫度(例如-20-120℃，優(yōu)選25-82℃)下，在惰性溶劑例如乙腈或硝基甲烷中，將化合物2與嘌呤堿基和NaH反應，得到相應的嘌呤核苷(3，B＝嘌呤)(Kazimierczuk，Z.；Cottom，H.B.；Revankar，G.R.；Robins，R.K.，J.Am.Chem.Soc.，1984，106，6379)。適宜溫度(例如-20-100℃，優(yōu)選25-80℃)下，在Lewis酸(例如SnCl2，TiCI4、TMSOTf等)存在下，用在惰性溶劑例如乙腈、二氯甲烷，二氯乙烷或硝基甲烷中的硅烷化的嘧啶堿對1直接處理15分鐘-1周，優(yōu)選30分鐘-6小時，得到相應保護的核苷(3，B＝嘧啶)(Niedballa，U.；Vorbruggen，H.，J.Org.Chem.，1974，39，3654；Vorbruggen，H.；Krolikiewicz，K.；Bennua，B.，Chem.Ber.，1981，114，1256；Vorbruggen，H.；Hofle，G.，Chem.Ber.，1981，114，1256)。適宜溫度(例如-20-100℃，優(yōu)選25-80℃)下，用醇中的氨或堿金屬醇鹽，優(yōu)選甲醇中的氨或甲醇中的醇鈉，對3進行脫保護處理5分鐘-3天，優(yōu)選30分鐘-4小時，得到脫保護的核苷(4)。在氧化二丁基錫存在下，對4進行選擇性?；幚?，得到2′-O-保護的核苷(5，R2＝?；?，它可轉(zhuǎn)化成3′，5′-二-O-取代的化合物(6)。6中的3′和5′-位的取代基對堿是穩(wěn)定的，但是可用其他方法除去，例如酸水解、氫解、光解或氟化作用，所述取代基包括但不限于四氫吡喃基，芐基，o-硝基芐基，異丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯甲硅烷基。用堿除去6的2′-O-?；玫?，用DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑處理7(Pankiewicz，K.W.；Matsuda，A.；Watanabe，K.A.，J.Org.Chem.，1982，47，485)，或者用吡啶中的苯基氯代硫羰-甲酸處理7(Robins，M.J.；Wilson，J.S.；Hansske，F(xiàn).，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，4059)，可得到相應的2′-O-硫代羰基衍生物8。用氫化三丁基錫還原8(Barton，D.H.R.；McCombie，S.W.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1975，1574)，得到保護的2′-脫氧核苷9，再經(jīng)脫保護得到所需的2′-脫氧-L-嘌呤核苷10。在-20-115℃、優(yōu)選0-40℃下，用吡啶中的1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷對3′，5′-O-(1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)衍生物形式的4處理3小時-1周，優(yōu)選12小時-3天，也可直接得到化合物7。按上述方法，也可將7轉(zhuǎn)化成9。于-20-66℃，優(yōu)選4-25℃下，將9溶于惰性溶劑例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，優(yōu)選四氫呋喃中，再用2-5當量，優(yōu)選2.5-3當量的四-正丁基氟化銨或三乙銨氫氟化物處理15分鐘-24小時，優(yōu)選30分鐘-2小時，即可合成10。 R1和R2為相同和不同的?；缫阴；郊柞５?。
X，Y，Z和R如前述定義X′＝Cl或BrB＝包括以下任一嘌呤或嘧啶 或 R3＝ 或 R4＝ 合成路線1.由L-核糖合成2′-脫氧-B-核苷I-1-b.
按下述制備1 D-同族物(congener)的方法，由L-核糖經(jīng)一鍋反應制得1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖(1，R1＝乙酰基，R2＝苯甲酰，合成路線2)(Recondo，E.F.；Rinderknecht，H.，Helv.Chim.Acta，1959，42，1171)。用HBr/CH2Cl2處理1，得到溴代-糖2，再經(jīng)溫和水解得到1，3，5-三-O-苯甲酰-α-L-呋喃核糖(11，R2＝苯甲酰)。可在D-核糖系列中進行這種轉(zhuǎn)化(Brodfuehrer，P.R.；Sapino，C；Howell，H.G.，J.Org.Chem.，1985，50，2597)。在-20-80℃、優(yōu)選0-35℃溫度下，在堿例如吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、DBU、DBN存在下，用吡啶作溶劑或用惰性溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯，四氫呋喃等)，用1-20當量、優(yōu)選5-10當量的醋酸酐或乙酰氯對13進行乙?；幚恚玫?-O-乙?；苌?2。于適宜溫度(例如-20-100℃，優(yōu)選25-80℃)，在Lewis酸例如SnCl2、TiCl4、TMSOTf等存在下，在惰性溶劑例如乙腈、二氯甲烷，二氯乙烷，硝基甲烷中，使硅烷化嘧啶堿與12進行縮合15分鐘-1周，優(yōu)選30分鐘-6小時，得到相應保護的核苷(14，B＝嘧啶)。
或者，12經(jīng)HCl/Et2O或HBr/CH2Cl2處理轉(zhuǎn)化成氯代或溴代糖13(X ＝Cl或Br)，然后在-20-120℃、優(yōu)選25-82℃下，再與惰性溶劑(例如乙腈或硝基甲烷)中的嘌呤鈉衍生物縮合，得到14(B＝嘌呤)。在含有幾滴鹽酸的甲醇中的16(Stanek，J.，tetrahedron Lett.，1966,0000)、或在甲醇和三乙氨混合物中的16進行選擇性脫-O-乙?；幚?，得到2′-OH衍生物7，7用在DMF中的1，1′-硫代羰基咪唑或者用吡啶中的苯基氯硫代-甲酸處理，得到2′-硫代羰基衍生物8。用氫化三丁基錫還原8得到3′，5′-二-O-苯甲酰-2′-脫氧核苷9，再于-20℃-100℃，優(yōu)選25-80℃下，用醇中的氨或堿金屬醇鹽、優(yōu)選甲醇中的氨或甲醇中的醇鈉對9進行脫保護處理5分鐘-3天、優(yōu)選30分鐘-4小時，得到所需的2′-脫氧-L-核苷10。
R1＝烷基羰基 R＝C1-C4低級烷基，R2＝芳羰基基 3R＝苯基，甲苯基，甲氧苯基等，X′＝Cl或Br，X，Y，Z和R如前述定義；B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶 或 R4＝ 或 合成路線2.由L-核糖合成2′-脫氧-β-L-核苷I-2.經(jīng)由S-橋連中間體的方法二I-2-a.
由L-核糖合成的方法二的第一步是從在C-2位具有離去基團的1，3，5-三-O-保護的呋喃核糖衍生物開始，例如化合物15(合成路線3)。于0-215℃、優(yōu)選0-114℃下，例如2，3-二甲基-2，3-丁二醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、二甲亞砜或六甲基磷酰三氨，優(yōu)選以DMF為溶劑，在堿存在下用8-硫代嘌呤或6-硫代嘧啶處理15，得到相應的2-S-取代的2-脫氧-L-阿拉伯糖衍生物16，其中所述堿例如堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽，優(yōu)選碳酸鉀。于20-40℃、優(yōu)選0-25℃下，用醋酸、醋酸酐和硫酸的混合物處理16(乙酰解)，得到環(huán)核苷17，再于回流溫度下，用乙醇、甲醇、丙醇或異丙醇中的阮內(nèi)鎳處理17，得到3′，5′-二-O-苯甲酰-2′-脫氧-β-L-核苷(9)。據(jù)報道有與此類似的反應(Mizuno，Y.；Kaneko，M.；Oikawa，Y.；Ikeda，Y.；Itoh，T.，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，4737)。用5-脫氧-5-碘-1，2-O-異丙叉基-α-D-呋喃木糖對8-巰基腺嘌呤進行烷基化處理，得到8-S-(5-脫氧-1，2-O-異丙叉基-β-D-呋喃木糖-5-基)腺嘌呤，再經(jīng)醋酸/醋酸酐/硫酸處理，得到8，5′-脫水-9-(5-脫氧-5-硫代-β-D-呋喃木糖基)-腺嘌呤。用甲醇化氨或乙醇化氨、甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或乙醇鉀對9進行皂化，得到所需的2′-脫氧-L-核苷10。R1和R2分別為苯甲酰和O-磺酰-咪唑烷(imidazolide)的化合物15已屬已知(Du，J.；Choi，Y.-S.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.，Nucleosides Nucleotides，1999，18，187)。 R3＝C1-C4低級烷基或芳基例如苯基、甲苯基、甲氧苯基等；R1＝ R2＝ 或 B′＝以下任一嘌呤或嘧啶 或 X，X′，Y，Z和R如前述定義
B＝以下任一嘌呤或嘧啶； 或 合成路線3.由L-核糖合成2′-脫氧-β-L-核苷I-2-b此外，用堿金屬硫代?；锢缌虼宜徕c或硫代苯甲酸鉀處理化合物15，可得到酰硫基衍生物18(R＝Ac，Bz等)，或者用金屬硫化物例如KSH或NaSH處理化合物15，可得到2-脫氧-2-硫代-阿拉伯糖衍生物19(R＝H)(合成路線4)。用6-鹵代嘧啶或8-鹵代嘌呤處理19可得到16。按前述方法，可將16轉(zhuǎn)化成所需的2′-脫氧-β-L-核苷10。 R3＝C1-C4低級烷基或芳基例如苯基、甲苯基、甲氧苯基等；R1＝ R2＝ 或 B′＝以下任一嘌呤或嘧啶 或 X，Y，Z和R如前述定義。合成路線4.由L-核糖合成2′-脫氧-β-L-核苷II.由L-木糖合成在本發(fā)明中，利用了呋喃型木糖的結(jié)構，相對于4-羥甲基官能團，其中的2-和3-羥基呈反式和順式排布。因此就很容易將嘌呤或嘧啶堿基引入β構型中。通過形成簡單的縮醛和縮酮，很容易實現(xiàn)對3′-和5′-羥基的選擇性保護，從而得到具有下式III結(jié)構的核苷。用各種方法對III的2′-羥基進行脫氧處理，得到具有式IV結(jié)構的化合物，用堿對其3′-羥基進行差向異構化，即可得到所需的2′-脫氧-β-L-核苷。 堿＝下述任一嘧啶或嘌呤 或 R1＝CH3，C2H5或CH2PhR2＝甲磺?；妆交酋；谆酋；龋籖3和R4相同或不同，是芐基、硝基芐基、對甲基芐基或?qū)籽趸S基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；R＝烷基或芳烷基、H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR、SH、SR、CN、CONH2、CO2H、CO2R′、CH2CO2H、CH2CO2R′、CH＝CHR；其中R′和R″＝相同或不同，為C1-C8低級烷基；R1和R2＝相同或不同，為H，CH3，CH2CH3，苯基，甲苯基，甲氧苯基；X和Y＝相同或不同，為H，OH，OR，SH，SR，NH2，NHR′，NR′R″，其中R和R″定義如上；Z＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NH2。II-1.合成具有通式III結(jié)構的化合物。
在催化量的無機酸或或Lewis酸(例如H2SO4，HCl，H3PO4，CuSO4，ZnCl2，優(yōu)選H2SO4)存在下，用醛(例如甲醛，乙醛，苯甲醛)，或者酮(例如丙酮，丁酮，環(huán)己酮)或者相應的縮醛或縮酮(例如二甲氧基甲烷，乙醛縮二甲醇，苯甲醛縮二甲醇，2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二甲氧基丁烷，1，1-二甲氧基環(huán)己烷，優(yōu)選丙酮)處理L-木糖，得到相應的醛L-木糖-1，2；3，5-二縮酮或縮醛，例如1，2；3，5-二-O-異丙叉基-α-L-呋喃木糖(19，R1＝R2＝CH3，合成路線5)。可經(jīng)幾種不同路線將化合物19轉(zhuǎn)化成具有通式(V)結(jié)構的1，2，3，5-四-O-?；?L-呋喃木糖。然而，最簡單的方法是經(jīng)乙酰解得到L-呋喃木糖四乙酸酯(20)。由于3，5-二-O-異丙叉基團對酸非常不穩(wěn)定，所以經(jīng)由3，5-二-O-乙?；虚g體反應，這可穩(wěn)定呋喃糖環(huán)。20與硅烷化嘧啶堿進行Vorbruggen反應，或者對20進行一步鹵素反應，然后與Na-嘌呤縮合，即可得到保護的α-L-核苷(21)，在堿(例如甲醇化氨、醇中的堿金屬醇鹽，優(yōu)選甲醇中的甲醇鈉)中，很容易對21進行2′-脫-O-酰化反應，得到22。采用此部分前述的縮醛化或縮酮化處理，會得到3′，5′-二-O-保護的產(chǎn)物III。優(yōu)選的方法是，在催化量的對甲苯磺酸存在下，用丙酮中的2，2-二甲氧基丙烷對22進行異亞丙基化，得到高產(chǎn)率的3′ 5′-二-O-異丙叉基衍生物(23；III，R1＝R2＝CH3)。 B＝以下任一嘧啶或嘌呤 或 X，Y，Z和R如前述定義R″＝ -S-CH3或-SC2H5合成路線5.由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷II-2-1.經(jīng)由硫代羰基中間體可采用幾種方法還原游離OH基團。例如，用DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑或吡啶中的苯基氯硫代甲酸處理23，得到2′-硫代羰基衍生物24。另外，也可將23轉(zhuǎn)化成甲基或乙基黃原酸鹽(24，R＝CH3或C2H5)。用氫化三丁基錫還原24，得到3′，5′-O-異丙叉基-β-L-蘇式呋喃戊糖基核苷(25)。對26進行脫-O-異丙叉基化處理，再進行甲磺酰化處理，得到3′，5′-二-O-甲磺?；塑?7。用DMF中的苯甲酸鈉對甲磺?；鶊F進行親核取代，得到2’-脫氧-β-L-赤式呋喃戊糖基核苷9。皂化9，得到所需的2′脫氧-L-核苷10。II-2-2.磺酸酯中間體1.嘧啶核苷用吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯等對嘧啶核苷28進行磺?；幚?，得到29，它很容易轉(zhuǎn)化成脫水-核苷30(合成路線6)。用硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯對30中的脫水-鏈進行親核反應，得到31(R2＝Ac或Bz)。經(jīng)阮內(nèi)鎳脫硫得到2′-脫氧-β-L-核苷(25)。用80％醋酸對25進行脫保護，得到26，再用吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，優(yōu)選甲磺酰氯進行磺?；幚?，得到二磺酸酯(27)。用DMF中的堿金屬羧酸鹽、優(yōu)選苯甲酸鈉處理27，得到具有所需要β-L-赤構型的3′，5′-二-O-?；苌?9)。皂化9，得到2′-脫氧-β-L-核糖核苷10。 R_＝CH3，CF3， 或 合成路線6. 由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷另外，用醇中的1當量堿金屬氫氧化物或醇鹽、優(yōu)選甲醇中的甲醇鈉處理29，會得到高產(chǎn)率的30，用四烷基氯化銨或溴化銨等處理30，得到2′-氯或2′-溴衍生物(32，合成路線7)。氫解32可得到25，按上述方法可將25轉(zhuǎn)化成所需的2′-脫氧核苷10。 X′＝O，S，NH，NMe或NEtX″＝SAc，SBz，Cl，Br或I合成路線7.由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷2.嘌呤核苷對于嘌呤核苷，在用親核試劑(例如硫代乙酸鈉，硫代苯甲酸鈉，氯化鋰，溴化鋰，四烷基氯化銨或四烷基溴化銨)處理磺酸酯33(合成路線8)的過程中，不會發(fā)生Walden轉(zhuǎn)化，而得到L-來蘇核苷(33，X為″向下″或″α′構型)。按上述方法，可將34轉(zhuǎn)化成所需的2′-脫氧-β-L-赤式呋喃戊糖核苷10。 其中X，X″，Y，Z和R_如前述定義。合成路線8.由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷II-2-3.2′-羰基中間體1.嘌呤核苷采用DMSO和草酰氯或DMSO和DCC，或者用二氯甲烷中的重鉻酸吡啶鎓，對嘌呤核苷23進行溫和氧化處理(例如Swem氧化或Moffatt氧化)(Froehlich，M.L.；Swarting，D.J.；Lind，R.E.；Mott，A.W.；Bergstrom，D.E.；Maag，H.；Coll，R.L.，Nucleoside Nucleotide，1989，8，1529)，得到2′-酮(koto)衍生物35(合成路線9)。用二甘醇中的水合肼和KOH進行Huang Minlon改良的沃夫-凱赤勒(Wolff-Kischner)反應，得到所需的2′-脫氧-β-L-核苷。 合成路線9.由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷2.嘧啶核苷由于肼會破壞嘧啶環(huán)，因此上述方法并不適于嘧啶核苷。然而，用甲苯磺?；绿幚?-羰基核苷(35，合成路線10，B＝嘧啶)，可得到腙36。用氯仿或二氯甲烷中的兒茶酚硼烷和醋酸鈉，對甲苯磺酰基腙35進行Kabalka脫氧處理(Kabalka，G.W.；Baker，J.D.，J.Org.Chem.，1975，40，1834)，或者在Caglioti條件下用NaBH4(Caglioti，L.，Org.Synth.，1972，52，122)，或NaBH3CN(Hutchins，R.O.；Milewski，C；A.；Maryanoff，B.E.，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，3662)進行還原。該方法也適用于嘌呤核苷以得到相應35。 B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶 或 其中X，Y，Z和R如前述定義。合成路線10.由L-木糖合成2′-脫氧-β-L-核苷III.由L-阿拉伯糖合成在本發(fā)明中，著重對C-2位進行差向異構化，得到核糖衍生物中間體，該中間體具有易還原官能團，這可使該中間體與堿縮合時對端基異構構型加以控制，從而僅得到所需的β-核苷。使用了兩種這類官能團即酰硫基和硫代酰基。所述主要中間體具有下式VI的烷基L-阿拉伯呋喃糖苷結(jié)構，其中3和5位用非參與性(non-participating)基團例如芐基、對甲基芐基、對甲氧芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基保護，并且C-2羥基用磺酰氧基團例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等取代。糖苷配基為甲基、乙基或芐基。 R1＝CH3，C2H5或CH2Ph；R2＝甲磺酰，甲苯磺酰，三氟甲磺?；?；R3和R4＝相同或不同，為芐基、硝基芐基、對甲基芐基或?qū)籽跗S基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基。III-1.酰硫基中間體該方法的一個優(yōu)點是其合成的1-O-乙酰基-2-乙酰硫基-3，5-二-O-芐基-2-脫氧-L-呋喃核糖(43，R＝CH3，R2＝芐基，R＝R_＝Ac，合成路線11)，可用作多用途的中間體。起始物1，2-O-異丙叉基-α-L-阿拉伯呋喃糖(39，R′＝R″＝CH3)屬于已知，但是合成比較為繁復且在合成中需要汞合金。因此研制出下述較為容易的方法。用1當量的硅烷基化劑例如叔丁基二甲基甲硅烷基鹵化物或叔丁基-二苯甲硅烷基鹵化物等，對L-阿拉伯糖進行硅烷化處理，得到5-硅烷化的-L-阿拉伯糖(37)，在無機酸(含有或不含脫水劑例如硫酸銅)存在下，用丙酮處理37，或者在無機酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸等)，或Lewis酸例如氯化鋅存在下，用丙酮與2，2-二甲氧基丙烷處理37，得到5-O-保護的-1，2-O-異丙叉基-β-L-阿拉伯呋喃糖(38)。用氟化離子處理38，除去甲硅烷基保護基，得到1，2-O-異丙叉基-β-L-阿拉伯呋喃糖(39)。用惰性溶劑(例如四氫呋喃)中的芐基氯和氫化鈉對化合物39進行芐基化處理，得到3，5-二-O-芐基-1，2-O-異丙叉基-α-L-阿拉伯呋喃糖(40，R＝芐基)。甲醇分解40，得到甲基3，5-二-O-芐基-L-阿拉伯呋喃糖苷41(R＝CH3)。用適宜的磺?；瘎?1進行磺?；幚?，得到2-O-磺酸酯(42，其中R3為甲磺酰、甲苯磺酰或三氟甲磺?；?，優(yōu)選為三氟甲磺酰基)，用溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺等，優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮)中的堿金屬硫代羧酸鹽(例如硫代乙酸鉀和硫代苯甲酸鈉，優(yōu)選硫代乙酸鉀)處理41，得到甲基2-脫氧-2-硫代乙酰-L-核糖甙苷43(X＝SAc；R_＝Ac)。對43進行乙酰解，得到L-呋喃核糖44(X＝SAc)。在Friedel-Crafts催化劑存在下，44與硅烷化的嘧啶核質(zhì)酵素(nucleo堿基)縮合，可唯一得到相應的(β-L-核苷(45，X＝SAc)。另外，也可將44轉(zhuǎn)化成1-氯-糖，然后再用嘌呤鈉等處理，可只得到相應的嘌呤β-L-核苷45。2′-S-?；鶊F的存在對于立體有擇合成是必要的。用阮內(nèi)鎳對45進行脫硫處理，得到9(R2＝芐基)。對9的芐基基團進行氫解，得到所需的2′-脫氧-β-L-核苷(10)。42中3和5位保護基必須是非參與性的。Reist等(Reist，E.J.；Hart，P.A.；Goodman，L.；Baker，B.R.，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，5176-5180)合成了甲基3，5-二-O-苯甲酰-L-呋喃阿拉伯糖苷，然而經(jīng)鄰基參與才能得到2-S-乙?；?阿拉伯糖衍生物，或者經(jīng)2，3-核糖-環(huán)氧化物才能得到3-S-乙?；?木糖衍生物。盡管3-S-乙?；?呋喃木糖苷在2′-脫氧核苷合成中是有用的，但是該方法不能直接用于制備合成(Anderson，C.D.；Goodman，L.；Baker，B.R.，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，3967-3973)。
另外，用在堿例如吡啶中，用對甲基苯甲?；u化物對39進行對甲基苯甲?；幚?，得到40(R2＝p-CH3Bz)，再經(jīng)甲醇化處理，得到甲基3，5-二-O-β-甲基苯甲酰-L-阿拉伯呋喃糖苷41(R＝p-CH3Bz，R＝CH3)。將41轉(zhuǎn)化成硫代、羰基衍生物(42，R3＝苯氧基硫代羰基，咪唑硫代羰基，N-苯基硫代氨基甲?；蛲榛鶇銍嵒?，然后在AIBN的存在下，用回流甲苯中的氫化三正丁基錫進行基團脫氧反應，得到甲基2-脫氧-3，5-二-O-對甲基苯甲酰-L-呋喃核糖苷(44，X＝H，R2＝p-MeBz)。用醋酸中的氯化氫處理后者，得到高產(chǎn)率的晶狀2-脫氧-3，5-二-O-對-甲基苯甲酰-α-L-呋喃核糖基氯。該氯代-糖可由L-阿拉伯糖合成，再經(jīng)甲醇或苯甲醇和氯化氫處理，將其轉(zhuǎn)化為甲基或芐基阿拉伯吡喃糖苷(38a，β-端基異構體為主要產(chǎn)物)。在催化量的酸(例如對甲苯-磺酸，甲磺酸，乙磺酸或硫酸等)存在下，用2，2-二甲氧基丙烷處理丙酮中的阿拉伯糖苷，得到3，4-O-亞異丙基衍生物(39a)。將39a轉(zhuǎn)化成硫代羰基衍生物40a，然后在AIBN的存在下，用回流甲苯中的氫化三正丁基錫對40a進行基團脫氧反應，得到2-脫氧-3，4-O-異丙叉基-L-吡喃核糖苷41。對41a酸水解得到游離的2-脫氧-L-核糖42a，再經(jīng)氯化氫甲醇溶液短暫處理，得到甲基L-呋喃核糖苷(43，X＝H，R2＝H)。對43(X＝H，R2＝H)進行對甲氧苯甲?；幚恚玫?4(X＝H，R2＝p-MeBz)，接著用氯化氫甲醇溶液處理得到相同的氯代糖。
R1＝ 或 R2＝ 或 R3＝ 或 R′和R″相同或不同，為C1-C4低級烷基或芳基例如苯基、甲苯基，R_＝AC或Bz，B＝以下任一嘌呤或嘧啶 或 X，Y，Z和R如上定義。合成路線11.由L-阿拉伯糖合成2′-脫氧-β-L-核苷IV.由D-阿拉伯糖合成該方法的優(yōu)點在于，可比較容易地制備立體有擇形式的α-D核苷。在C-4′上的差向異構化，可將α-D-阿拉伯核苷轉(zhuǎn)化成β-L-木糖-核苷。在C-3′位進一步差向異構化，即可得到所需的2′-脫氧-β-L-核糖-核苷。該化學過程未見有報道。其中關鍵中間體是具有下式VII的1，2-二-O-?；?D-阿拉伯糖結(jié)構。嘌呤或嘧啶堿與具有式VII結(jié)構的分子縮合，可得到具有通式VIII結(jié)構的α-D-核苷，再從中選擇性除去2′-O-?；?，得到2′-位游離羥基的中間體IX。按照對2′-OH脫氧的方法，由IX合成β-L-核苷的方法可分為3個途徑。 R1和R2相同或不同，為C1-C3低級烷基或未取代或取代的苯基；R3和R4相同或不同，為芐基，對甲基芐基，對甲氧芐基，鄰-硝基芐基，叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基。IV-1.2′-O-硫代羰基中間體最容易獲得的起始物為1，2-O-異丙叉基-β-D-阿拉伯呋喃糖(46，R′＝R″＝CH3，合成路線12)。于0-115℃、優(yōu)選20-60℃下，用吡啶中的芐基氯或芐基溴對46進行芐基化處理1-72小時，或者在-20-100℃、優(yōu)選0-35℃下，用溶劑例如C1-C4低級烷醇中的堿金屬氫化物(例如NaH，KH或LiH，優(yōu)選NaH)將46處理30分鐘-24小時、優(yōu)選1-3小時，得到3，5-二-O-芐基衍生物47(R3＝R4＝CH2Ph)。于-20-40℃，用醋酸、醋酸酐和硫酸對47進行乙?；?0分鐘-4小時、優(yōu)選1-2小時，得到1，2-二-O-乙酰基-D-阿拉伯糖48(R3＝R4＝CH2Ph，R1＝R2＝Ac)。另外，用醇化的無機酸(例如鹽酸，硫酸)水溶液水解47，再對產(chǎn)物進行?；幚?，得到具有例如苯甲酰、對硝基苯甲酰、甲苯甲酰、甲氧苯甲酰、丙?；钠渌?，2-二-O-?；鶊F的衍生物48。在Lewis酸存在下，于惰性溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中，用硅烷化嘧啶縮合48，唯一得到α-D-核苷49(B＝嘧啶，R3＝R4＝CH2Ph，R1＝R2＝Ac)。用HCl/二乙醚或HBr/CH2Cl2處理46，將46轉(zhuǎn)化成相應的鹵代-糖，然后于0-76℃、優(yōu)選15-35℃下，與在溶劑(例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等，優(yōu)選乙腈)中的鈉代-嘌呤縮合30分鐘-72小時、優(yōu)選1-4小時，也可制得相應的α-D-嘌呤核苷49(B＝嘌呤，R3＝R4＝CH2Ph，R1＝R2＝Ac)。皂化52可得到2′-位游離羥基的衍生物50。用N，N-二甲基甲酰胺中的硫代羰基二咪唑或者吡啶中的苯氧基硫代羰基氯處理，可將50轉(zhuǎn)化成2′-O-硫羰基衍生物54。在2，2′-偶氮二(甲基丙腈)存在下，51與甲苯中的氫化三正丁基錫進行Barton還原，得到2′-脫氧-α-D-蘇(木糖)-核苷52。經(jīng)鈀催化劑氫解對55進行脫-O-芐基化后，再用二甲亞砜和少量二環(huán)己基碳化二亞氨或草酰氯對產(chǎn)物53進行Moffatt或Swern氧化反應，得到醛54。該醛會轉(zhuǎn)化成烯醇乙酸酯(enolacetate)55或類似的烯氨。對55進行最小空間位阻側(cè)鏈(從上部)的氫化，得到2′-脫氧-蘇式呋喃戊糖基-β-L-核苷56。脫-O-乙?；?，將產(chǎn)物26磺?；啥?O-磺?；?7。于10-200℃、優(yōu)選35-115℃，用在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三氨，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺)中的堿金屬羧酸鹽(例如醋酸鈉或苯甲酸鈉，優(yōu)選苯甲酸鈉)，對57處理30分鐘-3天、優(yōu)選1-3小時，得到所需的2′-脫氧-β-L-赤-核糖-核苷，再經(jīng)皂化可轉(zhuǎn)化成2′-脫氧-β-L-核苷10。
B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶 或 X，Y，Z和R如前述定義，R′和R″相同或不同，為H，CH3，Ph，p-MePh-，p-MeOPh；R1和R2相同或不同，為C(O)Rv，其中Rv為C1-C4低級烷基或芳基例如苯基，甲苯基，甲氧苯基等；R3和R4相同或不同，為PhCH2-，p-MePhCH2-，p-MeOPhCH2-，o-NO2PhCH2-；R_是OPh，1，3-二唑，SCH3或SC2H5R″″是CH3，CF3，4-MePh，或1，3-二唑。合成路線12.由D-阿拉伯糖合成2′-脫氧-β-L-核苷IV-2.2′-脫氧-2′-酰硫基中間體對上述化合物50進行磺?；?，得到58(合成路線13)，其中R_為甲基，乙基，p-甲苯基，三氟甲基或咪唑基。用堿金屬硫代羧酸鹽例如硫代乙酸鉀或硫代苯甲酸鈉、優(yōu)選硫代乙酸鉀處理58，得到2′-脫氧-2′-酰硫基衍生物59。對于嘧啶核苷59(B＝嘧啶)，產(chǎn)物為阿糖核苷，即具有與經(jīng)由2，2′-脫水-α-D-核糖-核苷中間體反應所得產(chǎn)物相同的″向下″構型的2′-取代基。對于嘌呤核苷(59，B＝嘌呤)，對2′-磺酰氧基團進行直接親核置換，會得到核糖-核苷。阮內(nèi)鎳脫硫可得到2′-脫氧-α-D-蘇-木糖-核苷52。已經(jīng)描述了將52轉(zhuǎn)化成所需2′-脫氧-β-L-核苷10的方法。 合成路線13.由D-阿拉伯糖合成2′-脫氧-β-L-核苷IV-3.2′-脫氧-2′-鹵代中間體在丙酮、2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧乙烷中，用三烷基氯化銨或溴化銨、或四丁基溴化銨、或堿金屬碘化物例如碘化鉀或碘化鈉處理58。得到2′-鹵代-阿糖衍生物60(合成路線14)。用鈀催化劑催化氫解60，得到2′-脫氧-α-L-赤(核糖)-核苷52。已經(jīng)描述了將52轉(zhuǎn)化成所需2′-脫氧-β-L-核苷10的方法。 合成路線14.由D-阿拉伯糖合成2′-脫氧-β-L-核苷應當注意的是，在2′-脫氧糖與堿縮合化學合成2′-脫氧-β-D-核苷的過程中，2′-脫氧-α-D-核苷通常為副產(chǎn)物。采用下述方法，可將該α-D-核苷副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應的β-L-核苷。V.由β-D-核苷合成β-L-核苷本發(fā)明公開了一組2′-脫氧-β-L-核苷的合成方法，所述核苷具有天然2′-脫氧-β-D-核苷的抗HBV活性。
1984年，Yamaguchi和Saneyoshi(Yamaguchi，T.；Saneyoshi，M.，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1441.)報道了將2′-脫氧-β-D-核苷端基異構化成2′-脫氧-α-D-核苷的方法。但該方法并未得到進一步利用。1965年，Pfitzner和Moffatt公開了用天然β-核苷經(jīng)二甲亞砜(DMSO)和二環(huán)己基碳化二亞氨(DCC)氧化制備β-核苷-5′-醛的方法(Pfitzner，K.E.；Moffatt，J.G.，J.Am.Chem.Soc.，1965，87，5661)。后來，Cook和Secrist又將Moffatt醛轉(zhuǎn)化成相應的烯醇(Cook，S.L.；Secrist，J.A.，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，1554)。結(jié)合這些反應，然后對烯醇進行立體選擇還原，有可能首次將天然2′-脫氧-β-D-核苷轉(zhuǎn)化成相應的具有生物活性的2′-脫氧-β-L-核苷。這樣，通過反轉(zhuǎn)分子中每個手性中心，可將具有式X結(jié)構的天然β-D-糖基構型的2’-脫氧核苷轉(zhuǎn)化成其鏡象XI。 堿＝下述任一嘧啶或嘌呤 或 R，X，Y和Z如前述定義V-1.由2′-脫氧-β-L-核苷制備制備過?；泥奏う?D-核苷(61，合成路線15)。然后于0-125℃、優(yōu)選25-100℃下，用在溶劑(例如乙腈、乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三氨，1，2二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷，優(yōu)選乙腈)中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，對化合物61進行處理30分鐘-24小時、優(yōu)選2-6小時，得到3′，5′-二-O-?；?2′-脫氧-α-D-嘧啶核苷52。用堿例如NH3/MeOH或NaOMe/MeOH，對52進行溫和皂化，得到游離核苷53。在二甲亞砜中，在磷酸或二氯醋酸或草酰氯存在下，將53與1當量二環(huán)己基碳化二亞氨的二甲亞砜溶液反應，得到5′-醛54。在碳酸鉀存在下，用醋酸酐對54進行乙?；幚恚玫揭阴；┐减?5。另外，在含有或不含超強堿例如p-N，N-二甲基氨基吡啶的條件下，用無水吡啶中的三烷基甲硅烷基鹵化物對54進行硅烷化處理，或者在催化量硫酸銨存在下，加熱54和六甲基硅氮烷，得到硅烷化的烯醇酯(55，62-66)。在鈀-活性炭催化劑下，用氫處理烯醇酯55(或62-66)，對最小位阻的β-面4′，5′-雙鍵進行氫化，將α-D-核苷轉(zhuǎn)化成具有蘇型構型的2′-脫氧-β-L-核苷56。皂化56，然后用試劑例如吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯進行二-O-磺酰化處理，得到3′，5′-二-O-磺酸酯57，再經(jīng)堿金屬羧酸鹽例如N，N-二甲基甲酰胺中的苯甲酸鉀或苯甲酸鈉、或醋酸鉀或醋酸鈉處理，得到3′，5′-二-O-?；?2′-脫氧-β-L-核苷9。皂化9即得到所需的β-L-核苷10。
B＝ X，Y，Z和R如前述定義；R3和R4相同或不同，為C1-C4低級烷羰基或芳羰基例如苯甲?；?，甲苯?；?。
R_C1-C4低級烷基，或芳基例如苯基、甲苯基、茴香基、對硝基苯基等。
R″″為CH3，CF3，Ph，PhNO2，PhCH3或PhOCH3等。合成路線15由2′-脫氧-β-D-嘧啶核苷合成2′-脫氧-β-L-嘧啶核苷對2′-脫氧嘧啶-β-L-核苷進行轉(zhuǎn)糖苷作用，也可得到2′-脫氧-β-L-核苷例如2′-脫氧-L-腺苷(10，X＝NH2，Y＝H)和2′-脫氧-L-鳥苷(10，X＝OH，Y＝NH2，Z＝H)。因此，在乙腈中，用具有二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和三甲基三氟甲磺酸酯的N6-苯甲酰-N6，N9-二(三甲基甲硅烷基)腺嘌呤或N2，N2，N9-三(三甲基甲硅烷基)鳥嘌呤，處理61(合成路線16，X＝NHAc，R＝H)，得到保護的2′-脫氧-L-腺苷(10，X＝NHBz，Y＝H，Z＝H)和2′-脫氧-L-鳥苷(10，X＝OH，Y＝NH2，Z＝H)。 X，Y，Z和R如前述定義，或為OSiR12R2，NR′SiR12R2，SSiR12R2，R1＝CH3或Ph， R2＝CH3或C(CH3)3，R′＝Ac，Bz，CH3(CH2)nCO-(n＝1-2)，R3和R4相同或不同，為H，Ac，Bz等。合成路線16.由2′-脫氧-β-D-嘧啶核苷合成2′-脫氧-β-L-嘌呤核苷下面的實驗詳述部分將對本發(fā)明作進一步闡明。在此所述的實驗詳述部分和實施例旨在便于理解本發(fā)明。可以理解的是，上述部分并不以任何方式限定附加權利要求書所確定的本發(fā)明范疇。
通過上述優(yōu)選實施方案對本發(fā)明作了描述。根據(jù)上述說明書對本發(fā)明所作的改進和變化，對于本領域技術人員來說是顯而易見的。
權利要求
1.一種制備2′-脫氧-β-L-核苷的方法，包括以下步驟a)選擇性地將β-L-核苷的2′-羥基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n為1或2，R5為氫、烷基或芳基部分；和b)用還原劑還原步驟a)的產(chǎn)物，得到2′-脫氧-L核苷。
2.如權利要求1的方法，其中還原劑為氫化三丁基錫。
3.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括以下步驟a)制備具有下式結(jié)構的2′-鹵代-L-核苷 其中B為雜環(huán)或芳香雜環(huán)堿基，R8和R9獨立地為氫或適宜的保護基，V為鹵素；和b)將2′-鹵代-L-核苷還原成2′-脫氧-L-核苷。
4.如權利要求3的方法，其中2′-鹵代-L-核苷的制備包括以下步驟a)選擇性地將L-核苷的2′-羥基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用鹵化物取代2′-基團，得到2′-鹵代-L-核苷。
5.如權利要求3的方法，其中2′-鹵代-L-核苷的合成還包括以下步驟a)由適宜保護和活化的L-核苷制備具有下式結(jié)構的脫水-L-核苷 其中B、R8和R9如前述定義；和b)用鹵素取代2′-基團，得到2′-鹵代-L-核苷。
6.如權利要求5的方法，其中脫水-L-核苷的合成進一步地包括以下步驟a)選擇性地將L-核苷的2′-羥基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用雜環(huán)或雜芳堿對核苷進行分子間環(huán)化，得到脫水-L-核苷。
7.如權利要求3的方法，其中2′-鹵代-L-核苷的還原包括通過氫解還原成2′-脫氧-L-核苷。
8.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括以下步驟a)由適宜保護和活化的L-核苷制備具有下式結(jié)構的2′-S-取代-L-核苷 其中B、R8和R9如前述定義；R6是烷基或芳基，和m是0，1或2，以及b)將2′-S-取代-L-核苷還原成2′-脫氧-L-核苷。
9.如權利要求8的方法，其中2′-S-取代-L-核苷的合成還包括以下步驟a)選擇性地將L-核苷的2′-羥基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用-S(＝O)mR6或-S(＝O)mR6的等價物取代2′-位基團，得到2′-S-取代-L-核苷。
10.如權利要求9的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代羧酸根或硫代苯甲酸根。
11.如權利要求9的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代乙酸根。
12.如權利要求8的方法，其中2′-S-取代-L-核苷的制備還包括以下步驟a) 選擇性地將L-呋喃糖的2′-羥基活化成2′-位取代的活化呋喃糖，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；b)用-S(＝O)mR6或-S(＝O)mR6的等價物取代2′-位基團，得到2-S-取代-L-呋喃糖；和c)用雜環(huán)或雜芳族堿與適宜活化的2-S-取代-L-呋喃糖偶合，得到2′-S-取代-L-核苷。
13.如權利要求12的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代羧酸根或硫代苯甲酸根。
14.如權利要求12的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代乙酸根。
15.如權利要求12的方法，其中經(jīng)適當保護的2-羥基-L-呋喃糖的制備不包括使用汞合金。
16.如權利要求15的方法，其中經(jīng)適當保護的L-呋喃糖的合成還包括以下合成適當保護的L-阿拉伯糖的步驟a)制備5-O-硅烷化的-L-阿拉伯糖；b)用丙酮和酸與5-O-硅烷化的-L-阿拉伯糖反應，任選用干燥劑例如無水硫酸銅，得到5-O-硅烷化的-1，2-O-異丙叉基-L-阿拉伯糖；c)用氟化物離子使5-O-硅烷化的-1，2-O-異丙叉基-L-阿拉伯糖5-位脫保護，得到1，2-O-異丙叉基-L-阿拉伯糖；d)在4和5-位保護1，2-O-異丙叉基-L-阿拉伯糖，得到1，2-O-異丙叉基-4-O-保護的-5-O-保護的′-L-阿拉伯糖；和e)用醇與1，2-O-異丙叉基-4-O-保護的-5-O-保護的′-L-阿拉伯糖反應，得到含游離2′-羥基的1-O-保護的″-4-O-保護的-5-O-保護的′-L-阿拉伯糖。
17.如權利要求8的方法，其中2′-S-取代-L-核苷的制備還包括以下步驟a)由適當保護和活化的L-核苷制備具有下式結(jié)構的脫水-L-核苷 其中B、R8和R9如前述定義；和b)用-S(＝O)mR6或-S(＝O)mR6的等價物取代2′-位基團，得到2′-S-取代-L-核苷。
18.如權利要求17的方法，其中脫水-L-核苷的制備還包括以下步驟a)選擇性地將L-核苷的2′-羥基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 其中n和R5如前述定義；和b)用雜環(huán)或雜芳族堿使核苷進行分子間環(huán)化，得到脫水-L-核苷。
19.如權利要求17的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代羧酸根或硫代苯甲酸根。
20.如權利要求17的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代乙酸根。
21.如權利要求8的方法，其中環(huán)核苷的還原包括經(jīng)阮內(nèi)鎳脫硫還原步驟，得到2′-脫氧-L-核苷。
22.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括以下步驟a)由適宜保護和活化的L-呋喃糖制備具有下式結(jié)構的2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖 其中B、R8和R9如前述定義；R7是適當?shù)谋Ｗo基團；b)使2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖進行環(huán)化，得到具有下式結(jié)構的環(huán)核苷 和c)將環(huán)核苷還原成2′-脫氧-L-核苷。
23.如權利要求22的方法，其中2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖的制備包括以下步驟a)用硫代-雜環(huán)或硫代-雜芳環(huán)堿與適當保護和活化的L-呋喃糖反應。
24.如權利要求22的方法，其中2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖的制備還包括以下步驟a)由適宜保護和活化的L-呋喃糖制備具有下式結(jié)構的2-硫代-2-脫氧-L-呋喃糖 其中B、R7、R8和R9如前述定義；和b)使鹵代-雜環(huán)或鹵代-雜芳環(huán)堿與2-硫代-2-脫氧-L-呋喃糖偶合，得到具有下式結(jié)構的2-S-取代-2-脫氧-L-呋喃糖
25.如權利要求22的方法，其中環(huán)核苷的還原包括經(jīng)阮內(nèi)鎳脫硫還原步驟制得2′-脫氧-L-核苷。
26.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括以下步驟a)由適宜保護和活化的L-核苷制備具有下式結(jié)構的2′-羰基-L-核苷 其中B、R8和R9如前述定義；和b)將2′-羰基-L-核苷還原成2′-脫氧-核苷。
27.如權利要求26的方法，其中2′-羰基-L-核苷的還原包括使用水合肼和氫氧化物為還原劑。
28.如權利要求26的方法，其中2′-羰基-L-核苷的還原包括以下步驟先用甲苯磺?；?，然后用硼烷或硼氫化物并任選醋酸鹽為還原劑。
29.如權利要求28的方法，其中硼烷是與乙酸鈉反應的兒茶酚硼烷。
30.如權利要求28的方法，其中硼氫化物為硼氫化鈉。
31.如權利要求28的方法，其中硼氫化物為NaBH3CN。
32.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括以下步驟a)制備經(jīng)適宜保護的2′-脫氧-α-D-核苷；b)氧化2′-脫氧-α-D-核苷，得到具有下式結(jié)構的醛 其中B和R9如前述定義；c)將醛轉(zhuǎn)化成下式烯醇乙酸酯或烯氨 其中L為O或N；L為O時R10為-C(＝O)R11，或L為N時R10為R11R12；和R11和R12獨立地為烷基或芳基基團；d)氫化烯醇乙酸酯或烯氨，得到具有下式結(jié)構的2′-脫氧-β-L-核苷 其中B、R8和R9如前述定義；和e)任選在3′位進行差向異構化。
33.如權利要求32的方法，其中2′-脫氧-α-D-核苷的制備還包括對相應任選保護的2′-脫氧-β-D-核苷差向異構化。
34.如權利要求32的方法，其中2′-脫氧-α-D-核苷的制備還包括以下步驟a)選擇性活化α-D-核苷的2′-羥基，得到2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用氫化物還原2′-位基團，得到2′-脫氧-α-D-核苷。
35.如權利要求34的方法，其中氫化物來自于氫化三丁基錫。
36.如權利要求32的方法，其中2′-脫氧-α-D-核苷的制備還包括以下步驟a)選擇性活化α-D-核苷的2′-羥基，形成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用鹵素取代2′-位基團，得到2′-鹵代-α-D-核苷；和c)還原2′-鹵代-核苷，得到2′-脫氧-α-D-核苷。
37.如權利要求36的方法，其中經(jīng)氫解完成還原反應。
38.如權利要求32的方法，其中2′-脫氧-α-D-核苷的制備還包括以下步驟a)選擇性活化α-D-核苷的2′-羥基，形成2′-位取代的活化核苷，其中取代基選自 O-S(＝O)n-R5或O-C(＝O)-R5；其中n和R5如前述定義；和b)用-S(＝O)mR6或-S(＝O)mR6的等價物取代2′-位基團，其中R6為烷基或芳基，得到2′-S-取代-α-D-核苷；和c)還原2′-S-取代-α-D-核苷，得到2′-脫氧-α-D-核苷。
39.如權利要求38的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代羧酸根或硫代苯甲酸根。
40.如權利要求38的方法，其中-S(＝O)mR6為硫代乙酸根。
41.如權利要求38的方法，其中經(jīng)阮內(nèi)鎳脫硫還原得到2′-脫氧-α-D-核苷。
42.一種制備2′-脫氧-L-核苷的方法，包括對嘧啶β-L-核苷的C-4′位進行差向異構化。
43.一種制備包含嘌呤的2′-脫氧-L-核苷的方法，包括用嘌呤與嘧啶β-L-核苷進行堿基交換。
44.如權利要求1、3或8的方法，其中下式(A)化合物的制備還包括用嘌呤或嘧啶堿與2-O-乙酰基-1，3，5-三-O-苯甲?；?β-L-呋喃核糖進行縮合，然后對2′-OH基團進行選擇性鹵化或硫代羰基化反應，并接著還原；所述式(A)為如下結(jié)構 其中X和Y獨立地為H、OH、OR、SH、SR1、NH2、NHR1或NR1R2；Z為氫、鹵素、CN或NH2；R為氫、低級烷基、芳烷基、鹵素、NO2、NH2、NHR3、NR3R4、OH、OR3、SH、SR3、CN、CONH2、CSNH2、CO2H、CO2R3、CH2CO2H、CH2CO2R3、CH＝CHR3、CH2CH＝CHR3或C≡CR3；R1、R2、R3和R4獨立地為低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6個或更少碳的烷基，包括環(huán)狀、支鏈或直鏈，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一個、二個或多個基團取代，這些取代基團包括但不限于氨基、羧基、羥基和苯基；R13為氫、烷基、?；?、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或穩(wěn)定化的磷酸根)或甲硅烷基。
45.如權利要求8的方法，其中上述式(A)化合物的制備還包括將L-核糖轉(zhuǎn)化成2-脫氧-2-S-乙?；?2-硫代-L-核糖衍生物，然后與嘌呤或嘧啶堿縮合，僅得到所需的β-核苷，再進行脫硫。
46.如權利要求22的方法，其中上述式(A)化合物的制備還包括由L-核糖合成2-硫代-L-阿拉伯糖衍生物，然后將嘌呤或嘧啶堿基與硫鏈接，在糖與堿基之間形成糖基C-N鍵，得到所需的β-差向構體，并經(jīng)脫硫還原。
47.如權利要求1、3或8的方法，其中上述式(A)化合物的制備還包括縮合2，3，5-三-O-保護的-L-木糖衍生物，然后經(jīng)鹵化或硫代羰基化反應除去2′-OH基團，然后對3′-OH基團進行差向異構化，得到所需的2′-脫氧-β-L-核苷。
48.如權利要求5或17的方法，其中上述含有嘧啶堿基的式(A)化合物的制備還包括用嘧啶縮合2，3，5-三-O-保護的-L-核糖，然后通過形成2，2′-脫水核苷而對2′-OH脫氧。
49.如權利要求8或22的方法，其中上述含有嘌呤堿基的式(A)化合物的制備還包括用嘌呤縮合2，3，5-三-O-保護的-L-木糖，然后經(jīng)硫取代對2′-OH脫氧，再經(jīng)脫硫還原。
50.如權利要求26的方法，其中上述含有嘌呤堿基的式(A)化合物的制備還包括用嘌呤縮合2，3，5-三-O-保護的-L-木糖，將2′-OH氧化成酮基團，然后經(jīng)沃夫-凱赤勒還原或類似的改性方法除去酮基團。
51.如權利要求26的方法，其中上述含有嘧啶堿基的式(A)化合物的制備還包括用嘧啶縮合2，3，5-三-O-保護的-L-木糖，將2′-OH氧化成酮基團，然后經(jīng)沃夫-凱赤勒還原或類似的改性方法除去酮基團。
52.如權利要求3、5或8的方法，其中上述式(A)化合物的制備還包括用嘌呤和嘧啶縮合2，3，5-三-O-保護的-L-阿拉伯糖，然后經(jīng)取代OH或硫代羰基化反應對2′-OH脫氧，并接著進行還原。
53.如權利要求15的方法，其中制備還包括采用新方法由L-阿拉伯糖合成晶狀3，5-二-O-(對甲基苯甲?；?-2-脫氧-β-L-呋喃核糖基氯。
54.如權利要求32的方法，其中上述含有嘌呤堿基的式(A)化合物的制備還包括用嘌呤縮合2，3，5-三-O-保護的-D-阿拉伯糖，得到相應的β-D-核苷，然后通過反轉(zhuǎn)4′-羥甲基基團，得到所需的-L-阿糖-核苷。
55.如權利要求32的方法，其中上述式(A)化合物的制備還包括由天然β-D-核苷經(jīng)連續(xù)正位異構化和C-4′位差向異構化而形成所述L-核苷。
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備式(A)化合物的方法,其中X和Y相同或不同,為H、OH、OR、SH、SR、NH
文檔編號C12N15/10GK1423654SQ00818305
公開日2003年6月11日 申請日期2000年11月13日 優(yōu)先權日1999年11月12日
發(fā)明者清－·A·渡邊, 崔宇方 申請人:法瑪賽特有限公司