專利名稱：萜烯醇乙氧基化物作為增溶劑在美容或藥物制劑或食品制劑濃縮物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萜烯醇類與3～10mol環(huán)氧乙烷的乙氧基化物以至少3wt％的用量作為增溶劑，在美容或藥物制劑或食品制劑濃縮物中的應(yīng)用。
已知美容和藥物制劑使用名目繁多的增溶劑，來(lái)源于范圍廣泛的化合物種類。
這是由于，在均相藥物或美容制劑中，疏水物質(zhì)的增溶已具有非常重要的實(shí)際意義。
增溶應(yīng)理解為表面活性化合物所帶來(lái)的溶解性的改善，它能將微溶于水或不溶于水的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻宓模炼嗳楣獾乃芤?，且在此過(guò)程中不改變這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
所制備的加溶物的特征在于，該微溶于水或不溶于水的物質(zhì)以在水溶液中形成的表面活性化合物的締合分子中的溶解形式——“膠束”——存在。制成的溶液為穩(wěn)定單相體系，視覺(jué)上呈透明到乳光狀，不需要輸入較大量能量便可制成。
通過(guò)將制劑變成透明的，增溶劑可改善，例如美容制劑的外觀。另外，在藥物制劑的情況下，藥用物質(zhì)的生物利用率，并因而其效力，通過(guò)增溶劑的使用均可增加。
主要用于藥物藥用物質(zhì)和美容活性成份的增溶劑是下列產(chǎn)品-乙氧基化(氫化)蓖麻油(例如，Cremophor品級(jí)，BASF)；-乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，Tween品級(jí)，ICI)；-乙氧基化羥基硬脂酸(例如，Solutol品級(jí)，BASF)。
雖然這些已知增溶劑已證明是成功的，但它們?cè)谠鋈茏饔煤褪褂眯阅?，以及生理相容性等方面仍需進(jìn)一步改進(jìn)。
我們發(fā)現(xiàn)這一目的是由一種C10-萜烯醇類與3～10mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)的，它不僅本身容易溶解在水中，而且對(duì)微溶或微分散于水中的化合物具有高于平均水平的增溶作用，只要以成品制劑或制劑濃縮物為基準(zhǔn)至少3wt％的用量使用它們。
微溶于水或微分散于水中的化合物，即，美容或藥物活性成份或食品添加劑，一般應(yīng)理解為水中溶解度小于5wt％，尤其是小于1wt％的化合物。微分散于水中的物質(zhì)通常是這樣的物質(zhì)，它不溶于或?qū)嶋H不溶于水中、只能利用增溶劑轉(zhuǎn)化為水或主要含水介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體。
就藥物制劑而言，術(shù)語(yǔ)“微溶于水的活性成份”在這里也意在涵蓋符合DAB 9(德國(guó)藥典)、僅稍溶于水的活性成份。這里，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下僅稍溶(可溶于30～100份溶劑中)；微溶(可溶于100～1000份溶劑中)；實(shí)際不溶(可溶于10,000份以上的溶劑中)。
本發(fā)明使用的反應(yīng)產(chǎn)物還可方便地以液體形式進(jìn)行劑量配藥，其耐水解能力大于慣用的酯，并且為生理上相容的。特別是，它們具有非常低的溶血活性。
本發(fā)明使用的化合物例如是橙花醇、芳樟醇、薄荷醇、萜品醇，特別是與3～10mol，優(yōu)選5～7mol環(huán)氧乙烷起反應(yīng)的香葉醇和香茅醇。
增溶劑的用量，以成品制劑或濃縮物為基準(zhǔn)計(jì)介于3～90wt％，優(yōu)選3～50wt％，尤其是3～30wt％。
通過(guò)與環(huán)氧乙烷起反應(yīng)制備本發(fā)明使用的化合物的方法，按本身已知的方式實(shí)施，例如可參見(jiàn)N.Schnfeldt，GrenzflchenaktiveEthylenoxid-Addukte[界面活性環(huán)氧乙烷加成物]，科學(xué)出版社，斯圖加特，第1版(1976)以及增補(bǔ)卷(1984)。
一般而言，醇與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)是在催化劑，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀(以待乙氧基化的醇為基準(zhǔn)計(jì)一般介于0.05～5wt％，優(yōu)選0.1～0.5wt％)的存在下、惰性氣氛中進(jìn)行，直至達(dá)到所要求的乙氧基化度。催化劑可以水溶液形式加入。在實(shí)際計(jì)量加入環(huán)氧乙烷之前有利的是，該混合物在50～110℃，優(yōu)選60～90℃、減壓下進(jìn)行脫水。伯醇的乙氧基化在90～150℃，優(yōu)選120～140℃進(jìn)行；仲醇的乙氧基化在120～170℃，優(yōu)選140～160℃進(jìn)行。
反應(yīng)產(chǎn)物可任選地進(jìn)行后處理。此類處理包括，尤其是催化劑通過(guò)加酸而中和，例如加入磷酸或離子交換劑，或者加入吸附劑如硅酸鹽或鋁氧化物類。后處理可在10～180℃的溫度，優(yōu)選30～100℃進(jìn)行，并且在攪拌下持續(xù)0.5～12h。這些完成以后通常進(jìn)行過(guò)濾步驟，任選地采用過(guò)濾助劑，例如硅藻土。后處理也可采用這些添加劑的組合。
硅酸鹽優(yōu)選是堿金屬或堿土金屬硅酸鹽，尤其是硅酸鎂或硅酸鈣，或硅酸鋁，還有漂白土。可舉出的市售產(chǎn)品例如是Ambosol、Tonsil FF或Magnesol。
用途本發(fā)明提供用作藥物和美容制劑的增溶劑的水溶性兩親化合物。它們具有增溶藥物和美容領(lǐng)域中微溶活性成份的性能，增溶微溶食品增補(bǔ)劑，例如維生素和類胡蘿卜素，也可用在谷物保護(hù)組合物中以增溶微溶活性成份，以及增溶獸醫(yī)用含水體系中的活性成份。
化妝品用增溶劑本發(fā)明使用的化合物可用作美容制劑中的增溶劑。它們尤其適合作為化妝油的增溶劑。它們還具有對(duì)脂肪和油類的優(yōu)良增溶能力，例如對(duì)花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、橄欖油、棕櫚油、蓖麻油、大豆油或小麥胚芽油，或者對(duì)精油類，如矮松油、熏衣草花油、迷迭香油、云杉針葉油、松針油、桉樹(shù)油、薄荷油、鼠尾草油、香檸檬油、松節(jié)油、蜂花油、刺柏油、檸檬油、茴香油、小豆蔻油、樟腦油等以及這些油的混合物。
另外，本發(fā)明所用的化合物還可用作例如下列不溶或微溶于水的紫外吸收劑的增溶劑2-羥基-4-甲氧基二苯酮(UvinulM40，BASF)、2，2’，4，4’-四羥基二苯酮(UvinulD 50)、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮(UvinulD49)、2，4-二羥基二苯酮(Uvinul400)2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(UvinulN539)、2，4，6-三苯胺基-對(duì)-(羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪(UvinulT 150)、3-(4-甲氧基芐叉)樟腦(Eusolex6300，Merck)、N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Eusolex6007)、水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己基酯、4-異丙基二苯甲酰甲烷(Eusolex8020)、對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯以及對(duì)甲氧基肉桂酸2-異戊基酯，以及它們的混合物。
因此，本發(fā)明還提供一種美容制劑，它包含至少一種本發(fā)明所用的化合物作為增溶劑。優(yōu)選的制劑除了增溶劑之外，還包含一種或多種微溶美容活性成份，例如上面提到的油類或紫外吸收劑。
這類制劑是基于水或水/醇的加溶物?；衔颕被用作增溶劑，與微溶美容活性成份之間的比例介于0.2∶1～50∶1，優(yōu)選0.5∶1～20∶1，尤其優(yōu)選1∶1～15∶1，更尤其優(yōu)選2∶1～12∶1。
另外，在該制劑中還可加入另一些助劑，例如非離子、陽(yáng)離子或陰離子表面活性劑，如烷基聚苷、脂肪醇硫酸酯、脂肪醇磺酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、脂肪醇醚磺酸酯、鏈烷磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸酯、烷基甜菜堿、脫水山梨醇酯、POE脫水山梨醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇磺基琥珀酸酯、脂肪酸肌氨酸酯、脂肪酸羥乙磺酸酯、脂肪酸?；撬狨幟仕狨?、硅氧烷共聚物、脂肪酸聚乙二醇酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸鏈烷醇酰胺、季銨化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶劑，例如乙二醇、丙二醇、甘油等。
另一些可加入的成分是天然或合成化合物，例如，羊毛脂衍生物、膽甾醇衍生物、肉豆寇酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、電解質(zhì)、染料、防腐劑、酸(例如，乳酸、檸檬酸)。
這類制劑例如可用于沐浴制劑，如沐浴油、剃須后用品、洗臉制劑、漱口制劑、生發(fā)油、科隆水、化妝水等。
增溶方法描述在美容制劑用加溶物的制備中，本發(fā)明使用的化合物可以以100％濃度的物質(zhì)形式，或者作為水溶液使用。
一般地，將增溶劑溶解在水中，并在每種情況下與要使用的微溶美容活性成份，例如與上面所描述的精油或香精油，一起劇烈混合，例如采用磁攪拌器。
然而，也可將要使用的微溶美容活性成份溶解在增溶劑的熔體中，然后在連續(xù)攪拌下加入去離子水。
藥物用途增溶劑本發(fā)明使用的化合物適合在任何類型藥物制劑中作為增溶劑，其特征在于，制劑中包含一種或多種微溶于水或不溶于水的藥用物質(zhì)或維生素，以及類胡蘿卜素。尤其是，它們是口服或腸胃外用的水溶液或加溶物，例如靜脈、肌內(nèi)或皮下或腹膜內(nèi)用的注射液。
再有，本發(fā)明使用的化合物適合以口服給藥形式使用，例如片劑、膠囊、粉末、溶液。這里，它們使得微溶藥用物質(zhì)以更高的生物利用率供使用。
在腸胃外用途并采用增溶劑的情況下，也可采用乳液，例如脂肪乳液。為此，本發(fā)明化合物同樣也適合用來(lái)加工微溶藥用物質(zhì)。
上述類型的藥物制劑可通過(guò)按傳統(tǒng)方法和使用已知和新型活性成份來(lái)加工本發(fā)明化合物與藥物活性成份。
本發(fā)明的應(yīng)用另外還包括藥物助劑和/或稀釋劑。具體的助劑是助溶劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
活性成份可選自任何適應(yīng)癥領(lǐng)域。這里可舉出的例子是苯并二氮類、抗高血壓藥、維生素、細(xì)胞抑制劑，特別是紫杉酚，麻醉劑、安定藥、抗抑郁藥、抗生素、抗霉菌藥、殺真菌劑、化學(xué)治療藥、泌尿科藥、血小板凝聚抑制劑、磺胺類、解痙藥、荷爾蒙、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療劑、精神病用藥、治療帕金森病及其他抗運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的藥劑、眼藥、神經(jīng)病制劑、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、麻醉品、抗血脂劑、肝治療劑、冠心病藥劑、強(qiáng)心劑、免疫治療劑、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦科藥、痛風(fēng)治療劑、纖維蛋白溶解藥劑、酶制劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶抑制劑、催吐劑、循環(huán)促進(jìn)劑、利尿劑、診斷劑、腎上腺皮質(zhì)激素、膽堿能藥劑、膽管治療劑、止喘藥、支氣管病藥物(broncholytics)、β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、動(dòng)脈硬化藥、消炎劑、抗凝劑、抗低滲藥、抗低血糖藥劑、抗高滲藥劑、抗纖維蛋白溶解藥劑、抗癲癇藥物、止吐藥、解毒藥、抗糖尿病藥、抗心率不齊藥、抗貧血、抗過(guò)敏、抗蠕蟲(chóng)藥、止痛藥、蘇醒藥、醛固酮拮抗藥以及減肥藥(slimming agents)。
為將本發(fā)明化合物作為增溶劑用于藥物制劑中，例如可采取將活性成份分散或溶解在增溶劑中，任選地同時(shí)加熱，然后將該溶液與水在攪拌下混合來(lái)實(shí)現(xiàn)。
另一種制備方案涉及將增溶劑溶解在水相中，任選地予以溫和加熱，隨后將活性成份溶解在該增溶劑水溶液中。增溶劑與活性成份同時(shí)地溶解在水相中也同樣是可行的。
因此，本發(fā)明還提供一種藥物制劑，它包含至少一種本發(fā)明使用的化合物作為增溶劑。優(yōu)選的制劑除了包含增溶劑之外還包含微溶于水或不溶于水的藥物活性成份，例如選自上述適應(yīng)癥領(lǐng)域的。
在上述藥物制劑當(dāng)中，尤其優(yōu)選那些可采取腸胃外給藥的制劑。
本發(fā)明增溶劑在藥物制劑的含量，依活性成份而定，介于3～90wt％，優(yōu)選3～50wt％，尤其優(yōu)選3～30wt％。
食品制劑的增溶劑如同在美容和藥物領(lǐng)域一樣，本發(fā)明使用的化合物也適合作為食品行業(yè)中的增溶劑，以增溶微溶于水或不溶于水的營(yíng)養(yǎng)物、增補(bǔ)劑或添加劑，例如脂溶性維生素或類胡蘿卜素?？膳e出的例子是用類胡蘿卜素著色的透明飲料。
因此，本發(fā)明還提供用于食品制劑的濃縮物(母料)，其中濃縮物包含至少一種本發(fā)明使用的化合物作為增溶劑，其用量至少3wt％。優(yōu)選的濃縮物除了包含增溶劑之外，還包含微溶于水或不溶于水的維生素或類胡蘿卜素。
實(shí)施例乙氧基化物的制備實(shí)施例1香茅醇+8 EO265.5g(1.70mol)香茅醇和0.53g氫氧化鉀的混合物在75℃和減壓下(＜10mbar)脫水1h。600g(13.6mol)環(huán)氧乙烷在140℃、攪拌下經(jīng)3.5h時(shí)間計(jì)量加入到充氮而被惰性化的壓熱釜中。在此操作期間，表計(jì)壓力最高達(dá)到7bar。環(huán)氧乙烷計(jì)量加入完畢之后，混合物在140℃再攪拌1h?；旌衔镌?0℃和小于10mbar的減壓下再攪拌1h，以3.54g Ambosol(Hoechst)處理，在80℃下攪拌1h，最后壓濾。收率850g(98.2％)；羥基值＝109mg KOH/g。
實(shí)施例2
香茅醇+5.5 EO330g(2.12mol)香茅醇和0.66g氫氧化鉀的混合物在60～70℃和減壓(≥1mbar)下脫水至殘余水含量為0.04％。在充氮而被惰性化的壓熱釜中，471g(10.7mol)環(huán)氧乙烷在130℃、攪拌下經(jīng)4h時(shí)間計(jì)量加入到312g(2.00mol)所述香茅醇混合物中。在此操作期間，表計(jì)壓力最高達(dá)到7bar。環(huán)氧乙烷計(jì)量加入完畢時(shí)，混合物在130℃再攪拌1h?；旌衔镌?0℃和≥1mbar的減壓下再攪拌1h，以4.40g Ambosol處理，在80℃下攪拌1h，最后壓濾。收率772g(98.6％)；羥基值＝142mg KOH/g。
實(shí)施例3香葉醇+9 EO277.6g(1.80mol)香茅醇和0.56g氫氧化鉀的混合物在70℃和減壓下(＜10mbar)脫水1h。717g(16.3mol)環(huán)氧乙烷在140℃、攪拌下經(jīng)4.5h時(shí)間計(jì)量加入到充氮而被惰性化的壓熱釜中。在此操作期間，表計(jì)壓力最高達(dá)到7bar。環(huán)氧乙烷計(jì)量加入完畢之后，混合物在140℃再攪拌1.5h。混合物在70℃和小于10mbar的減壓下再攪拌1h，以3.31g Ambosol處理，在70℃下攪拌1h，最后壓濾。收率1005g(定量)；羥基值＝100mg KOH/g。
應(yīng)用實(shí)施例4(吡羅昔康注射液)2.5g吡羅昔康在攪拌下引入到200g具有9mol環(huán)氧乙烷的香茅醇乙氧基化物與2.0g苯甲醇的混合物中。隨后，混合物加熱到50℃，并繼續(xù)攪拌至吡羅昔康完全溶解。795.4g注射用水隨后慢慢加入到該澄清溶液中，然后混合物冷卻至室溫。
用0.22μm過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾而滅菌之后，該澄清溶液在無(wú)菌條件下轉(zhuǎn)移到10mL安瓿瓶中，最后將安瓿瓶密封。
實(shí)施例5(維生素E乙酸酯飲用溶液)25g維生素E乙酸酯在60℃攪拌下溶解在200g具有6mol環(huán)氧乙烷的香茅醇乙氧基化物中。隨后，775g由200g山梨醇、1.0g天冬甜素和2.0g桔味香料于572.0g純凈水中單獨(dú)制成的溶液，慢慢加入到上述溶液中。冷卻至室溫后，該維生素E乙酸酯飲用溶液轉(zhuǎn)移到100mL帶螺旋蓋子的瓶中。
實(shí)施例6(地西泮粒劑)10.0g地西泮在50℃溶解在200.0g 6重量份具有7mol環(huán)氧乙烷的香葉醇乙氧基化物與4重量份乙醇的混合物中。在Ldige犁頭混合器中，該溶液噴灑到由1000.0g乳糖酶、850.0g微晶纖維素(AvicelPH 102)和20.0g高度分散二氧化硅(AerosilOX 50)組成的粉末混合物上。隨后，粒劑經(jīng)過(guò)在托盤干燥室內(nèi)、30℃下干燥，然后轉(zhuǎn)移到2.0g香袋中。
實(shí)施例7(硝苯地平膠囊)40.0g硝苯地平在避光和攪拌、60℃條件下溶解在200.0g具有6mol環(huán)氧乙烷的香茅醇乙氧基化物、400.0g聚乙二醇6000和360.0g聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段聚合物(Lutrol，F(xiàn) 68)的混合物中。該溶液轉(zhuǎn)移到尺寸為00號(hào)的硬明膠膠囊中，每個(gè)計(jì)量加入500mg。待膠囊內(nèi)容物冷卻以后，膠囊的上下兩部分通過(guò)以30％濃度明膠溶液處理而嚴(yán)密地密封住。
實(shí)施例8～13(對(duì)比例8～10)萜烯醇乙氧基化物，各自加熱到65℃，然后加入到藥用物質(zhì)中。然后，以小份加入pH7.0磷酸鹽緩沖液(USP XXIII；34.0g磷酸二氫鉀和145.5mL 1N氫氧化鈉溶液溶解在4000.0g去離子水中，并以去離子水注滿至5.0L)，直至增溶劑濃度以最終溶液為基準(zhǔn)計(jì)達(dá)到20wt％?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柚敝吝_(dá)到藥用物質(zhì)的飽和濃度。所獲得的飽和濃度，以wt％計(jì)，記于下表中。
表

實(shí)施例14(防曬組合物)25g具有6 EO的香茅醇乙氧基化物加熱到60℃，然后在攪拌下將2.5g UvinulT 150溶解到其中。隨后，62.5g二次蒸餾水、5g甘油和5g 1，2-丙二醇的混合物加熱到60℃，在攪拌下小心地滴加到其中。這樣便生成一種澄清溶液，冷卻至室溫后，轉(zhuǎn)移到適當(dāng)容器中。
權(quán)利要求
1.具有10個(gè)碳原子的被3～10mol環(huán)氧乙烷乙氧基化的萜烯醇，在美容或藥物制劑或食品制劑濃縮物中作為微溶于水或微分散于水的化合物的增溶劑的用途，其中用量以成品美容和藥物制劑或者以食品制劑濃縮物為基準(zhǔn)計(jì)為至少3wt％。
2.權(quán)利要求1的用途，其中C10-萜烯醇乙氧基化物是香茅醇與5～7mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。
3.權(quán)利要求1的用途，其中C10-萜烯醇乙氧基化物是香葉醇與5～7mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。
4.一種美容或藥物制劑，它包含至少3wt％的以3～10mol環(huán)氧乙烷烷氧基化的C10-萜烯醇類，作為微溶于水或微分散于水的活性成份的增溶劑。
5.權(quán)利要求4的美容或藥物制劑，它包含以成品制劑為基準(zhǔn)計(jì)3～50wt％的以3～10mol環(huán)氧乙烷烷氧基化的C10-萜烯醇類，作為微溶于水或微分散于水的活性成份的增溶劑。
6.權(quán)利要求4的美容或藥物制劑，其中C10-萜烯醇乙氧基化物是香茅醇與5～7mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。
7.權(quán)利要求4的美容或藥物制劑，其中C10-萜烯醇乙氧基化物是香葉醇與5～7mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。
8.一種食品制劑濃縮物，它包含3～50wt％的以3～10mol環(huán)氧乙烷烷氧基化的C10-萜烯醇類，作為微溶于水或微分散于水的食品添加劑的增溶劑。
全文摘要
具有10個(gè)碳原子的以3～10mol環(huán)氧乙烷乙氧基化的萜烯醇在美容或藥物制劑或食品制劑濃縮物中作為微溶于水或微分散于水化合物的增溶劑的應(yīng)用,其中用量以成品制劑或者以濃縮物為基準(zhǔn)計(jì)為至少3%重量。
文檔編號(hào)A23L1/03GK1350841SQ0113756
公開(kāi)日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者M·茨恩斯坦, T·C·羅克, K·科特爾 申請(qǐng)人:Basf公司