專利名稱：免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)的檢查及監(jiān)測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種治療反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物和方法。
背景技術(shù)：
流產(chǎn)是妊娠28周前，胚胎及其附屬物被孕婦體內(nèi)排除的現(xiàn)象。根據(jù)流產(chǎn)發(fā)生時間，12周以前發(fā)生者稱為早期流產(chǎn)，12周以后發(fā)生者稱為晚期流產(chǎn)。根據(jù)發(fā)生原因分為自 然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)兩類，人工流產(chǎn)是指通過手術(shù)或藥物終止妊娠的方法；自然流產(chǎn)是指沒有人エ干預(yù)，由于某種疾病引起的妊娠終止，包括偶然自然流產(chǎn)和反復(fù)自然流產(chǎn)兩類。反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指連續(xù)2次以上在同一妊娠周內(nèi)發(fā)生胎停育繼而流產(chǎn)的現(xiàn)象。在孕婦中反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)病率為2-3%。根據(jù)流產(chǎn)發(fā)生的時間，可分為早期RSA和晩期RSA ;根據(jù)流產(chǎn)前有無正常懷孕史，可分為原發(fā)性RSA和繼發(fā)性RSA。臨床上將兩種分類結(jié)合起來，將RSA分為早期原發(fā)RSA，晩期原發(fā)RSA，早期繼發(fā)RSA和晚期繼發(fā)RSA。多種病因可以引起反復(fù)自然流產(chǎn)，其中有染色體異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常、細菌或病毒感染、母嬰血型不合、環(huán)境污染等。但還有一半左右的反復(fù)自然流產(chǎn)沒有明確病因，被稱為不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)(unexplained RSA)。近年來隨著對生殖免疫機制認識的深入，以及免疫學(xué)檢查方法的進步，免疫因素被認為是不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)的主要病因[Ksouri H, Zitouni M, Achour ff, Makni S, Ben Hassen A. , Recurrentpregnancy loss related to immune disorders, Ann Med Interne(Paris). 2003Sep ；154 (4) :233-47.]。與免疫因素有關(guān)的RSA被稱為免疫性RSA。流行病學(xué)調(diào)查顯示早期繼發(fā)RSA多為免疫性RSA。關(guān)于引起RSA的免疫學(xué)機制，幾種代表性觀點如下⑴夫婦HLA的相容性高(increased sharing of human leukocyte antigens (HLA)),抑制母體產(chǎn)生抗配偶細胞毒性抗體(anti-paternal cytotoxic antibodies, APCA)、抗個體基因型抗體(anti-idiotypic antibodies, Ab2)、混合淋巴細胞反應(yīng)阻斷抗體(mixed lymphocytereaction blocking antibodies, MLR-Bf)等阻止母親免疫系統(tǒng)對胚胎攻擊的封閉抗體(blocking antibodies, BA) ； (2)輔助T細胞I(Thl)來源的細胞因子和自然殺傷細胞的(natural killer cells, NK)過度活化(Overactivity of T helper-1 (Th-I)cytokines) ； (3)抗磷脂抗體(antiphosphokipid antibodies APA)水平的異常增高抗磷脂抗體是ー組自身免疫性抗體，其中包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝抗體(i.e., lupusanticoagulants and anticardiolipin[aCL」antibodies) % 由于對母體和胎兒之間的免疫相容機制缺乏透徹的了解，現(xiàn)在對反復(fù)自然流產(chǎn)的免疫學(xué)發(fā)病機制還沒有準確的認識，至今還沒有療效十分確定的治療方法?，F(xiàn)在應(yīng)用比較廣泛的免疫性RSA的治療方法是淋巴細胞免疫治療。自Taylor和Faulk于1981年首次給不明原因RSA患者輸注取自配偶的混合白細胞懸液后，RSA的免疫治療在國內(nèi)外均已開肢[^atenby PA，Cameron K，S imes RJ. Treatment of recurrent spontaneous abortionby immunization with paternal lymphocytes results of a controlled trial. Am JReprod Immunol. 1993 Mar ；29(2) :88-94.]。免疫原多釆用丈夫的淋巴細胞。方法為從配偶的靜脈血中分離提取淋巴細胞，皮內(nèi)注射；也可以用丈夫的濃縮白細胞或全血進行靜脈注射；如果先用200radX射線照射滅活細胞再行皮內(nèi)注射，可減少抗宿主反應(yīng)。通常在妊娠前免疫2 4次，毎次間隔2周，妊娠后加強免疫I 3次。在淋巴細胞免疫治療RSA開展20年后的今天，經(jīng)國內(nèi)外學(xué)者大量研究，發(fā)現(xiàn)該治療方法治療效果不確定，副作用大。有學(xué)者檢索了 1981 1994. 9間發(fā)表的大部分RSA免疫治療的文獻，發(fā)現(xiàn)有嚴格實驗對照和具有分析價值的6份研究結(jié)果中中僅ー份顯示RSA免疫治療有效，其余研究中治療組與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(顏建化、朱錫華，論反復(fù)自然流產(chǎn)免疫治療的科學(xué)性與研究対策，科學(xué)，1994. 6 59-62)。Charles A. Omwandho 等(Recurrent Pregnancy Losses and theRole of Immunotherapy. Review Article, Arch Gynecol Obstet (2000) 264 :3-12)發(fā)現(xiàn)，雖然ー些實驗數(shù)據(jù)看起來支持淋巴細胞免疫治療的有效性，但與用非免疫方法例如心理支 持、關(guān)愛等治療的對照組相比，臨床治愈率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。用失活的細菌或融血后UV照射的自身血液對RSA患者進行免疫治療，取得了同樣高的治愈率。這些實驗結(jié)果置疑了淋巴細胞免疫治療的有效性。此外，淋巴細胞治療有ー些嚴重的副作用，例如紅細胞致敏、血小板減少、胎兒宮內(nèi)生長遲緩等。而且由于該方法使用的是具有完整核物質(zhì)的活細胞，因此ー些通過血液傳播的疾病如AIDS等可以從ー個個體轉(zhuǎn)移到另ー個個體。因此，本領(lǐng)域迫切需要ー種療效確切、副作用小的針對免疫性RSA的治療方法。本發(fā)明人在對免疫性早期繼發(fā)RSA的發(fā)病機理的深入研究基礎(chǔ)上，建立了ー種高效、安全的RSA免疫治療方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供I) 一種用于治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的來自所述個體配偶的2號染色體或其含有纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)編碼基因的片段。2) 一種用于治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物組合物，其特征在于其含有治療有效量的來自多個男性個體的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段的混合物。3)作為藥物的男性2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。4)能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)、特別是來自男性的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段在制備治療反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物中的應(yīng)用。5) ー種治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的方法，其包括給予需要治療的個體治療有效量的能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)。6)根據(jù)上述5)的治療方法，其中所述能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)是來自所述個體配偶的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。7)根據(jù)上述5)的治療方法，其中所述能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)是來自多個男性個體的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段的混合物。本發(fā)明提供的RSA治療藥物組合物和治療方法經(jīng)臨床驗證，療效確切(有效率在95%以上)，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。發(fā)明詳沭本發(fā)明人對早期繼發(fā)RSA進行了臨床流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在多種相關(guān)因素中人流與早期繼發(fā)RSA的相關(guān)性最高，并且其中大多數(shù)繼發(fā)自然流產(chǎn)發(fā)生的妊娠周與人流的妊娠周相同或相近，與對照組相比具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(結(jié)果見表I)。因此，本發(fā)明人推測人流是早期繼發(fā)RSA的誘因。表I早期繼發(fā)RSA的流行病學(xué)調(diào)查
權(quán)利要求
1.一種用于治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物組合物，其特征在于其含有治療有效量的來自所述個體配偶的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其特征在于其含有分離的完整2號染色體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于所述2號染色體是分離自M期體細胞的2號染色體。
4.一種用于治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物組合物，其特征在于其含有治療有效量的來自多個男性個體的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于其含有分離的完整2號染色體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于所述2號染色體是分離自M期體細胞的2號染色體。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所述多個男性個體是指3名以上男性個體。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所述多個男性個體是指10名以上男性個體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所述多個男性個體是指20名以上男性個體。
10.作為藥物的男性2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。
11.能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)在制備治療反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)是來自男性的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。
13.ー種治療個體反復(fù)自然流產(chǎn)的方法，其包括給予需要治療的個體治療有效量的能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)是來自所述個體配偶的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于其中給予分離的完整2號染色體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于所述2號染色體是分離自M期體細胞的2號染色體。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)是來自多個男性個體的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片段的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于其中給予分離的完整2號染色體的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于所述2號染色體是分離自M期體細胞的2號染色體。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述多個男性個體是指3名以上男性個體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于所述多個男性個體是指10名以上男性個體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其特征在于所述多個男性個體是指20名以上男性個體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療個體的免疫性反復(fù)自然流產(chǎn)的藥物組合物，其含有治療有效量的能夠降低體內(nèi)抗核抗體水平的物質(zhì)，特別是來自所述個體配偶的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片斷，或者治療有效量的來自多個男性個體的2號染色體或其含有纖連蛋白編碼基因的片斷的混合物。還公開了治療免疫性反復(fù)自然流產(chǎn)的方法。
文檔編號C12N15/12GK102657877SQ20121010874
公開日2012年9月12日 申請日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者陳鳳林 申請人:北京新景安太醫(yī)療技術(shù)服務(wù)有限公司