專利名稱：光學(xué)活性(S或R)-β-氨基酸及其酯的制造方法、β-氨基酸2-烷氧基乙酯、光學(xué)活性(S或R ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從β -氨基酸酯(外消旋混合物)同時獲得光學(xué)活性(S或R) - β -氨基酸和光學(xué)活性(R或S)-13_氨基酸酯的方法以及作為這些的原料化合物的新的β-氨基酸2-烷氧基乙酯和光學(xué)活性(S或R)-13-氨基酸2-烷氧基乙酯。這些光學(xué)活性氨基酸及其酯用作生理活性肽和內(nèi)酰胺類抗生物質(zhì)等藥品和農(nóng)藥、生理活性物質(zhì)的原料或合成中間體(例如，參見專利文獻(xiàn)I 3)。
背景技術(shù)：
目前，作為采用光學(xué)活性β_氨基酸及其酯的生物催化劑來進(jìn)行對映選擇性水解反應(yīng)的制造方法，公開了例如在源自洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderiacepacia(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(商品名Amano PS)的存在下，在水中僅選擇性地水解3-氨基-3-芳基丙酸乙酯(外消旋混合物)一種對映體，從而獲得光學(xué)活性-3-氨基-3-芳基丙酸和光學(xué)活性(R)-3-氨基-3-芳基丙酸乙酯的方法(例如，參見非專利文獻(xiàn)I。)。然而，在該方法中，作為酶帶來的對映體之間的選擇性指標(biāo)的E值低，在作為產(chǎn)物的光學(xué)活性羧酸是水溶性的情況下，反應(yīng)結(jié)束后，難以從水溶液中100%回收產(chǎn)物，而且在大量的水存在下，存在由于底物的自水解反應(yīng)而導(dǎo)致光學(xué)純度降低的問題。另外，E值被廣泛用作動力學(xué)光學(xué)拆分的選擇性的指標(biāo)(例如，參見非專利文獻(xiàn)2。)。另外，作為獲得光學(xué)活性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知通過將酯部位丙基酯化，從而能實(shí)現(xiàn)回收率和良好的光學(xué)純度的方法(例如，參見專利文獻(xiàn)4)。然而，在該方法中，由于必須使用大量的水，因而存在必須調(diào)整水相的pH等反應(yīng)操作變復(fù)雜的問題。另外，作為所需要的光學(xué)活性β_氨基酸酯往往期望是甲酯或乙酯，因而必須通過酯交換反應(yīng)等將所得光學(xué)活性β-氨基酸丙酯衍生成期望的甲酯或乙酯，這并不是效率高的方法。進(jìn)而，作為獲得光學(xué)活性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知通過在水和有機(jī)溶劑的2相體系中進(jìn)行3-氨基-3-芳基丙酸酯外(消旋化合物)的酶水解反應(yīng)，從而可以實(shí)現(xiàn)高的對映選擇性的方法(例如，參見專利文獻(xiàn)5)。
然而，在該方法中，在作為產(chǎn)物的光學(xué)活性羧酸是水溶性的情況下，反應(yīng)結(jié)束后，難以從水溶液中100%回收產(chǎn)物,而且在大量的水存在下,存在由于底物的自水解反應(yīng)而導(dǎo)致光學(xué)純度降低的問題。非專利文獻(xiàn)1:Tetrahedron Lett. , 41 2679(2000)非專利文獻(xiàn)2 J. Am. Chem. Soc.，104，7294 (1982)非專利文獻(xiàn)3 :《化學(xué)辭典》、東京化學(xué)同人出版，948頁(2000年)專利文獻(xiàn)1:W02004/092116號公報專利文獻(xiàn)2 US2003/0199692 號公報專利文獻(xiàn)3 W02001/042192號公報專利文獻(xiàn)4 :日本特開2003-325195號公報專利文獻(xiàn)5 :日本特開2003-325197號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的在于解決上述問題，并提供通過簡單的方法，利用使用酶的水解反應(yīng)(β -氨基酸酯(外消旋混合物)與水的反應(yīng))，以高E值從β -氨基酸酯(外消旋混合物)同時制造光學(xué)活性(S或R)-13-氨基酸和光學(xué)活性(R或S)-13-氨基酸酯的方法。用于解決課題的方法目前，對于通過氨基酸酯(外消旋混合物)的對映選擇性水解反應(yīng)來制造光學(xué)活性β_氨基酸而言，通常在水解酶的存在下，在以水為主的溶劑中，通過使大量的水與作為外消旋體的β_氨基酸酯反應(yīng)的方法來進(jìn)行。原因在于可以認(rèn)為在作為底物的外消旋體的β_氨基酸酯的水解反應(yīng)中，水量越多，越能促進(jìn)反應(yīng)。本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)回收率、選擇性、操作性等與現(xiàn)有技術(shù)相比得到提高的作為工業(yè)制造方法更加優(yōu)異的新反應(yīng)體系，其通過在水解酶的存在下，在有機(jī)溶劑中，使水與β_氨基酸酯(外消旋混合物)反應(yīng)，從而能夠幾乎完全抑制引起光學(xué)純度降低的容易被水水解的底物氨基酸酯)的自水解，而且能完全回收由于通常為水溶性而難以實(shí)現(xiàn)分離的光學(xué)活性氨基酸的。S卩，本發(fā)明提供一種通式(II)所示的光學(xué)活性(S或R)-13_氨基酸(以下也稱為化合物(II))以及通式(III)所示的光學(xué)活性(R或S)-13-氨基酸酯(以下也稱為化合物(III))的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機(jī)溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物氨基酸酯(以下也稱為化合物(I))的一種對映體進(jìn)行選擇性反應(yīng)，
權(quán)利要求
1.一種通式(II)所示的光學(xué)活性(S或R)-13-氨基酸以及通式(III)所示的光學(xué)活性(R或S) - β -氨基酸酯的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機(jī)溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物β_氨基酸酯的一種對映體進(jìn)行選擇性反應(yīng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，所使用的水的量相對于Imol作為外消旋混合物的β -氨基酸酯為O. 5 IOmol。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，水解酶是蛋白酶、酯酶、脂肪酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，水解酶是源自洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia (Pseudomonas cepacia))的月旨肪酶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，在反應(yīng)體系內(nèi)存在選自無機(jī)鹽和有機(jī)鹽的至少I種，其中，無機(jī)鹽選自磷酸鈉和磷酸鉀，有機(jī)鹽選自醋酸鈉、醋酸銨以及檸檬酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，水解酶在緩沖液的存在下被冷凍干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造方法，其中，緩沖液是選自磷酸鈉水溶液、磷酸鉀水溶液以及醋酸銨水溶液組成的組中的至少I種緩沖液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，在反應(yīng)中存在選自非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、陰離子表面活性劑以及陽離子表面活性劑中的至少I種表面活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，R1為可以具有取代基的甲基或乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，R1被鹵素原子或烷氧基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，有機(jī)溶劑使用選自醚類、酮類、脂肪族烴類以及芳香族烴類組成的組中的至少I種有機(jī)溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，從通過反應(yīng)生成的通式(II)所示的光學(xué)活性(S或R)-13-氨基酸和通式(III)所示的光學(xué)活性(R或S)-13-氨基酸酯的混合物中將它們各自分離，
13.一種氨基酸-2-烷氧基乙酯，其為通式(IV)所示的外消旋混合物
14.一種通式(V)所示的光學(xué)活性(R或S)-13-氨基酸2-烷氧基乙酯
全文摘要
本發(fā)明提供一種通式(II)所示的光學(xué)活性(S或R)-β-氨基酸以及通式(III)所示的光學(xué)活性(R或S)-β-氨基酸酯的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機(jī)溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物β-氨基酸酯的一種對映體進(jìn)行選擇性反應(yīng)，式中，R表示可以具有取代基的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，R1表示可以具有取代基的烷基，式中，R與前述定義相同，*表示不對稱碳原子，式中，R和R1與前述定義相同，*表示具有與通式(II)的化合物相反的立體絕對構(gòu)型的不對稱碳原子。
文檔編號C12P13/00GK102994606SQ20121027793
公開日2013年3月27日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日
發(fā)明者古根川唯泰, 宮田博之, 山本康仁 申請人:宇部興產(chǎn)株式會社