用于調(diào)節(jié)生命后期食物攝入的嬰兒營養(yǎng)物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含脂質(zhì)小球的嬰兒營養(yǎng)物，所述脂質(zhì)小球具有含磷脂的包衣。該嬰兒營養(yǎng)物對身體具有編程效應(yīng)，并導致生命后期瘦素敏感性增加，從而影響生命后期食物攝入的（自我）調(diào)節(jié)。尤其是因此可減少生命后期發(fā)生攝食過量的風險。
【專利說明】用于調(diào)節(jié)生命后期食物攝入的嬰兒營養(yǎng)物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及嬰兒營養(yǎng)物和生命早期營養(yǎng)物對生命后期健康的效應(yīng)的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]母乳喂養(yǎng)是優(yōu)選的喂養(yǎng)嬰兒的方法。然而，存在不能進行母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)較不理想的情況。在那些情況下，嬰兒配方物是一種良好的替代品。以如下方式對現(xiàn)代嬰兒配方物的組成加以改變，即使其能滿足快速生長和發(fā)育的嬰兒的很多特殊營養(yǎng)需求。
[0003]生命早期營養(yǎng)物對發(fā)育編程具有重要的作用。在發(fā)育的關(guān)鍵時期，可以發(fā)生對整個生命過程的生理的持續(xù)效應(yīng)。在生命后期，與嬰兒時母乳喂養(yǎng)的受試者相比，似乎在生命早期用奶瓶喂養(yǎng)的受試者在成人期具有增加的患病風險，所述疾病例如肥胖癥、心血管疾病、高血壓和2型糖尿病。
[0004]母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有比奶瓶喂養(yǎng)的嬰兒更高的瘦素水平。這通過人乳中存在瘦素來解釋。此外，人乳喂養(yǎng)的嬰兒具有更弱的瘦素抵抗，并且這可提供一種母乳喂養(yǎng)對肥胖具有長期益處的可能機制。
[0005]瘦素是一種對于食物攝入調(diào)節(jié)較重要的激素。瘦素將身體的能量狀態(tài)通知給下丘腦。瘦素來源于白脂肪組織，因此循環(huán)瘦素水平直接與白脂肪組織儲備的總量相關(guān)。瘦素的生產(chǎn)和分泌還受急性營養(yǎng)狀況的影響；在禁食過程中循環(huán)瘦素水平低，而餐后循環(huán)瘦素水平高。循環(huán)瘦素水平調(diào)節(jié)可控制進食和能量消耗的下丘腦中神經(jīng)肽的表達。高循環(huán)瘦素通過抑制食物攝入和刺激能量消耗來促進能量負平衡。
[0006]US2008/0242612公開了含瘦素的乳脂肪小球的用途。目的是提高受試者中的瘦素水平。
[0007]Singhal et al, 2002Am J Clin Nutr75:993-999 中也公開了生命早期飲食對生命后期禁食瘦素水平的作用。用于早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)豐富的生命早期飲食增加了生命后期16歲時的禁食瘦素濃度。假定，與出生后生命早期較高身體肥胖度相關(guān)的更高瘦素濃度，可對瘦素依賴的反饋回路進行編程，使得生命后期體脂肪的調(diào)節(jié)對瘦素的敏感性降低。
[0008]W02010/027259公開了具有包衣的脂質(zhì)小球的營養(yǎng)組合物，其用于嬰兒和/或?qū)W步兒童(toddler)以在生命后期預(yù)防肥胖。W02010/027258公開了具有大的脂質(zhì)小球的嬰兒組合物，其用于嬰兒和/或?qū)W步兒童以在生命后期預(yù)防肥胖

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明人采用了代表生命早期攝取的飲食的生理編程效應(yīng)的動物模型。在這個模型中，在生命早期用不同的飲食喂食動物，隨后使它們暴露于相同的西式的、高脂肪、高膽固醇飲食。這個模型使得可以檢驗生命早期飲食如何通過身體編程效應(yīng)而在生命后期具有健康效應(yīng)，以及生命早期飲食如何在以后影響身體處理西式的、高脂肪和豐富膽固醇的飲食的方式。
[0010]本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，熱量密度和大量營養(yǎng)素組成相似，脂質(zhì)的脂肪酸組成相似，但脂質(zhì)以包含具有磷脂的表面層的脂質(zhì)小球形式存在的生命早期飲食，增加了生命后期的瘦素敏感性。標準嬰兒配方物包含小且不包含磷脂包衣的脂質(zhì)小球。這被用作對照的生命早期飲食，并被發(fā)現(xiàn)導致生命后期更低的瘦素敏感性。這反映了生命早期飲食的脂質(zhì)小球組分對生命后期瘦素敏感性的編程效應(yīng)。生命后期瘦素敏感性增加有利地影響生命后期食物攝入的(自我)調(diào)節(jié)，更尤其減少生命后期發(fā)生攝食過量的風險。這對在喜好能量正平衡的環(huán)境中成長的受試者特別有利。
[0011]因此，本發(fā)明具體涉及具有以磷脂包衣的脂質(zhì)小球的嬰兒營養(yǎng)物，所述營養(yǎng)物在生命早期的嬰兒期給予，以增加瘦素敏感性(特別是在生命后期)，改善食物攝入的自我調(diào)節(jié)(特別是在生命后期)，改善飽食感的調(diào)節(jié)和/或預(yù)防或減少攝食過量的風險(特別是在生命后期)。
【具體實施方式】
[0012]本發(fā)明涉及一種在人受試者中進行以下的方法，
[0013]a)增加瘦素敏感性，
[0014]b)改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，
[0015]c)改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或，
[0016]d)減少禁食后的重新進食，
[0017]所述方法通過給生命早期的人受試者，優(yōu)選給0-36月齡的人受試者喂食包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層。
[0018]在本發(fā)明的上下文中，認為用于增加瘦素敏感性、改善食物攝入的自我調(diào)節(jié)、改善飽食感的調(diào)節(jié)和/或減少禁食后的重新進食的方法是一種非醫(yī)療的方法。
[0019]本發(fā)明還可表述為包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物用于喂食生命早期的人受試者，優(yōu)選用于喂食0-36月齡的人受試者，以便實現(xiàn)以下目的的用途，
[0020]a)增加瘦素敏感性，
[0021]b)改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，
[0022]c)改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或，
[0023]d)減少禁食后的重新進食，
[0024]其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層。
[0025]優(yōu)選地，所述用途是非治療性的。
[0026]對于一些管轄區(qū)，本發(fā)明還可表述為脂質(zhì)用于制備營養(yǎng)組合物的用途，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層，所述營養(yǎng)組合物用于喂食生命早期的人受試者，優(yōu)選用于喂食0-36月齡的人受試者，以便
[0027]a)增加瘦素敏感性，
[0028]b)改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，
[0029]c)改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或，[0030]d)減少禁食后的重新進食，
[0031]本發(fā)明甚至可表述為一種包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層，用于喂食生命早期的人受試者，優(yōu)選用于喂食0-36月齡的人受試，以便
[0032]a)增加瘦素敏感性，
[0033]b)改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，
[0034]c)改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或，
[0035]d)減少禁食后的重新進食，
[0036]本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防或減少在所述人受試者中發(fā)生攝食過量的風險方法，所述方法通過給生命早期的人受試者，優(yōu)選給0-36月齡的人受試者喂食包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層。
[0037]本發(fā)明還可表述為脂質(zhì)用于制備營養(yǎng)組合物的用途，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層，所述營養(yǎng)組合物用于喂食生命早期的人受試者，優(yōu)選用于喂食0-36月齡的人受試者，以預(yù)防或減少發(fā)生攝食過量的風險。
[0038]本發(fā)明還可表述為一種包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，優(yōu)選地所述脂質(zhì)基本上以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層，所述營養(yǎng)組合物用于喂食生命早期的人受試者，優(yōu)選用于喂食0-36月齡的人受試者，以預(yù)防或減少發(fā)生攝食過量的風險。
[0039]本發(fā)明的方法或用途中營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有含有來自植物來源(優(yōu)選植物脂質(zhì))的甘油三酯的核心和含有膽固醇和磷脂的表面層。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法或用途中營養(yǎng)組合物中的基本上所有脂質(zhì)都以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有所述磷脂的包衣。
[0040]在本發(fā)明的上下文中，0-36月齡的人受試者也被稱為嬰兒。
[0041]脂質(zhì)組分
[0042]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含脂質(zhì)。所述脂質(zhì)優(yōu)選提供所述組合物總熱量的30-60%。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含提供總熱量的35-55%的脂質(zhì)，甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含提供總熱量的40-50%的脂質(zhì)。當為液體形式時，例如作為即食液體時，所述組合物優(yōu)選地包含2.1-6.5g脂質(zhì)/100ml，更優(yōu)選地3.0-4.0g/100ml。以干重計，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含10-50重量％、更優(yōu)選12.5-40重量％的脂質(zhì)，甚至更優(yōu)選19-30重量％的脂質(zhì)。
[0043]脂質(zhì)包括極性脂質(zhì)(例如磷脂、糖脂、鞘磷脂和膽固醇)、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯和游離脂肪酸。優(yōu)選地，以總脂質(zhì)計，所述組合物包含至少75重量％、更優(yōu)選至少85重
量％的甘油三酯。
[0044]本發(fā)明的脂質(zhì)包括植物性脂質(zhì)。植物性脂質(zhì)的存在有利地實現(xiàn)了最佳脂肪酸組成，高(多)不飽和脂肪酸和/或更像人乳脂肪。僅使用來自牛乳或其它家養(yǎng)哺乳動物的脂質(zhì)時，不能提供最佳脂肪酸組成。已知這種非最佳的脂肪酸組成(例如大量的飽和脂肪酸)，導致瘦素敏感性降低。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含至少一種、優(yōu)選地至少兩種選自以下的脂質(zhì)來源:亞麻籽油(linseed oil、flaxseed oil)、油菜籽油(例如菜籽油、低芥酸菜籽油和加拿大芥花油)、葵花籽油、高油性葵花籽油、紅花籽油、高油性紅花籽油、橄欖油、棕櫚油和棕櫚仁油。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含至少一種、優(yōu)選地至少兩種選自以下的脂質(zhì)來源:亞麻籽油、加拿大芥花油、椰子油、葵花籽油和高油性葵花籽油。市售的植物性脂質(zhì)通常以連續(xù)的油相形式提供。當為液體形式時，例如作為即食液體時，所述組合物優(yōu)選地包含
2.1-6.5g植物性脂質(zhì)/100ml，更優(yōu)選3.0-4.0g/100ml。以干重計，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含10-50重量％、更優(yōu)選12.5-40重量％的植物性脂質(zhì)，甚至更優(yōu)選19-30重量％。優(yōu)選地，以總脂質(zhì)計，所述組合物包含45-lOOwt.%的植物性脂質(zhì)，更優(yōu)選70-100重量％，甚至更優(yōu)選75-97重量％。因此，應(yīng)注意，本發(fā)明的組合物也可包含非植物性脂質(zhì)。合適的非植物性脂質(zhì)包括海油(marine oil)、微生物油、卵脂肪和乳脂肪。以下將進一步說明合適且優(yōu)選的非植物性脂質(zhì)。
[0045]磷脂和其他極性脂質(zhì)
[0046]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含磷脂。磷脂是形成脂質(zhì)小球的表面層、包衣所必需的。膳食膽固醇也可位于該包衣中。磷脂是極性脂質(zhì)。極性脂質(zhì)具有兩親性質(zhì)，包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或膽固醇。磷脂是指甘油磷脂和鞘磷脂的總和。根據(jù)本發(fā)明，所述磷脂作為所述脂質(zhì)小球的包衣存在?！鞍隆币庵钢|(zhì)小球的外表層包含極性脂質(zhì)，尤其是磷脂，而這些極性脂質(zhì)實際上不存在于脂質(zhì)小球的核心中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，磷脂作為生命早期給予的飲食中脂質(zhì)小球的包衣或外層存在，可有利地增加瘦素敏感性，尤其是增加生命后期的瘦素敏感性。
[0047]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含甘油磷脂。甘油磷脂是一類由以下部分形成的脂質(zhì):骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羥基處酯化的脂肪酸，和經(jīng)由酯鍵連接于甘油的碳-3的帶負電磷酸基團，和任選的連接于磷酸基團的膽堿基團(對于磷脂酰膽堿，PC)、絲氨酸基團(對于磷脂酰絲氨酸，PS)、乙醇胺基團(對于磷脂酰乙醇胺，PE)、肌醇基團(對于磷脂酰肌醇，PI)或甘油基團(對于磷脂酰甘油，PG)。溶血磷脂是一類具有一個脂肪?；湹牧字?。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有PC、PS、PI和/或PE，更優(yōu)選至少PC。
[0048]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化于神經(jīng)酰胺的1-羥基上的磷酰膽堿或磷酰乙醇胺分子。它們被歸類為磷脂以及鞘脂，既不歸類為甘油磷脂也不歸類為鞘糖脂。尤其優(yōu)選鞘磷脂，即使其與膽固醇相互作用也優(yōu)選。優(yōu)選地，所述磷脂衍生自乳脂質(zhì)。磷脂(特別是PC)的優(yōu)選來源是大豆卵磷脂和/或葵花籽卵磷脂。
[0049]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地還包含鞘糖脂。本發(fā)明中的術(shù)語鞘糖脂特別是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架通過O-連接于帶電荷的首基，例如乙醇胺、絲氨酸或膽堿骨架。所述骨架也通過酰胺連接于脂肪?；?。鞘糖脂是具有在1-羥基位上以β-糖苷鍵相連的一個或多個糖殘基的神經(jīng)酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有神經(jīng)節(jié)苷脂，更優(yōu)選至少一種選自GM3和⑶3的神經(jīng)節(jié)苷脂。
[0050]優(yōu)選地,磷脂:鞘糖脂的重量比為2:1-10:1,更優(yōu)選地為2:1-5:1。
[0051]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含以總脂質(zhì)計0.5-20重量％的磷脂，以總脂質(zhì)計，更優(yōu)選0.5-10重量％，更優(yōu)選地1-10重量％，甚至更優(yōu)選2-10重量％，甚至更優(yōu)選3-8重量％的磷脂。[0052]優(yōu)選地，以總磷脂計，本發(fā)明的組合物包含至少5重量％的鞘磷脂，更優(yōu)選至少10
重量％，甚至更優(yōu)選至少15重量％,優(yōu)選不多于60重量％。
[0053]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含膽固醇。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含以總脂質(zhì)計至少
0.02重量％的膽固醇，以總脂質(zhì)計更優(yōu)選至少0.03重量％，更優(yōu)選至少0.04重量％，甚至更優(yōu)選至少0.1重量％。優(yōu)選地，膽固醇的量以總脂質(zhì)計不超過5重量％，以總脂質(zhì)計，更優(yōu)選不超過2重量％，更優(yōu)選不超過總脂質(zhì)的I重量％，甚至更優(yōu)選不超過0.3重量％。
[0054]用于提供磷脂和任選的膽固醇的優(yōu)選來源為卵脂質(zhì)、乳脂肪、酪乳脂肪和酪乳清脂肪(例如乳清脂肪)。優(yōu)選地，所述磷脂和任選的膽固醇來自牛乳。優(yōu)選地，磷脂和膽固醇來自相同的來源。這會增強膳食膽固醇在最終營養(yǎng)產(chǎn)品的磷脂層中的存在。來源于乳的包括乳脂質(zhì)、奶油脂質(zhì)、酪乳清脂質(zhì)、乳清脂質(zhì)、奶酪脂質(zhì)和/或酪乳脂質(zhì)及其分離物。所述酪乳脂質(zhì)通常在制造酪乳的過程中獲得。所述酪乳清脂質(zhì)或β_乳清脂質(zhì)通常是在從黃油制造脫水乳脂肪過程中獲得。所述磷脂、鞘糖脂和/或膽固醇優(yōu)選地從精制奶油(milkcream)中獲得。所述組合物優(yōu)選地包含來源于奶牛、母馬、綿羊、山羊、水牛、馬和駱駝的乳的磷脂、鞘糖脂和/或膽固醇。最優(yōu)選使用從牛乳中分離的脂質(zhì)提取物。來自乳脂肪的磷脂的使用有利地包含乳脂肪小球膜，其更接近人乳中的情況。因此，同時使用來源于家畜乳的極性脂質(zhì)和來源于植物性脂質(zhì)的甘油三酯，使得能夠制造具有更類似于人乳的包衣的包衣脂質(zhì)小球，同時提供最佳脂肪酸組成。乳磷脂(包括鞘磷脂和/或膽固醇)的合適市售來源是 Corman 的 BAEF、SM2、SM3 和 SM4 粉末，Glanbia 的 Salibra 以及來自 Arla 的 LacProdanMFGM-1O或PL20。優(yōu)選地，乳磷脂的來源包含以總脂質(zhì)計至少4重量％的磷脂，以總脂質(zhì)計更優(yōu)選7-75重量％，最優(yōu)選20-70重量％的磷脂。優(yōu)選地,磷脂:蛋白質(zhì)的重量比高于0.10,更優(yōu)選高于0.20，甚至更優(yōu)選高于0.3。優(yōu)選地，至少25重量％，更優(yōu)選至少40重量％，最優(yōu)選至少75重量％的所述磷脂來源于乳磷脂。
[0055]脂肪酸組成
[0056]本文中LA是指亞油酸和/或?；?18: 2n6)；ALA是指α -亞麻酸和/或?；?18:3n3)；LC-PUFA是指在脂肪?；溨泻兄辽?0個碳原子并具有2個或更多個不飽和鍵的長鏈多不飽和脂肪酸和/或酰基鏈；DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基鏈(22:6，n3);EPA是指二十碳五烯酸和/或?；?20: 5n3 )；ARA是指花生四烯酸和/或?；?20: 4n6 );DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基鏈(22:5n3)。中鏈脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10個碳原子的鏈長度的脂肪酸和/或?；湣?br> [0057]LA優(yōu) 選地以足夠的量存在以促進健康生長和發(fā)育，然而其以盡可能低的量存在以預(yù)防生命后期發(fā)生肥胖。因此，所述組合物優(yōu)選地包含以總脂肪酸計少于15重量％的LA，優(yōu)選5-14.5重量％,更優(yōu)選6-10重量％。優(yōu)選地,所述組合物包括以脂肪酸計多于5重量％的LA。優(yōu)選地，ALA以足夠的量存在以促進嬰兒的健康生長和發(fā)育。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包括以總脂肪酸計至少1.0重量％的ALA。優(yōu)選地，所述組合物包括以總脂肪酸計至少1.5重量％的八1^，更優(yōu)選至少2.0重量％。優(yōu)選地，所述組合物包括以總脂肪酸計少于10重量％的ALA，更優(yōu)選少于5.0重量％。為了降低禁食瘦素水平和/或為了預(yù)防生命后期的肥胖和高甘油三酯血癥，而同時確保正常的生長和發(fā)育，應(yīng)該很好地平衡LA/ALA重量比。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含的LA/ALA重量比為2-15，更優(yōu)選2_7，更優(yōu)選4_7，更優(yōu)選3-6，甚至更優(yōu)選4-5.5，甚至更優(yōu)選4-5。[0058]由于MCFA促進健康生長和發(fā)育，所以本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包括以總脂肪酸計至少3重量％的MCFA,更優(yōu)選至少10重量％,甚至更優(yōu)選15重量％。優(yōu)選地,本發(fā)明的組合物有利地包含以總脂肪酸計少于50重量％的MCFA，更優(yōu)選少于40重量％，甚至更優(yōu)選少于
25重量％。
[0059]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含n-3LC-PUFA。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更優(yōu)選DHA。N-3LC-PUFA降低禁食瘦素水平。由于低濃度的DHA、DPA和/或EPA已經(jīng)是有效的，并且正常的生長和發(fā)育是重要的，所以本發(fā)明組合物中的n-3LC-PUFA的含量優(yōu)選地不超過總脂肪酸含量的15重量％,優(yōu)選不超過10重量％,甚至更優(yōu)選不超過5重量％。以總脂肪酸含量計，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含至少0.2重量％，優(yōu)選至少0.5重量％，更優(yōu)選至少0.75重量％的n-3LC-PUFA。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含以總脂肪酸含量計至少0.2重量％，優(yōu)選至少0.5重量％，更優(yōu)選至少0.75重量％的DHA、DPA和EPA的總和。
[0060]因為n-6脂肪酸族，尤其是花生四烯酸(AA)和作為其前體的LA，可抵消n_3脂肪酸族，尤其是DHA和EPA和作為它們的前體的ALA，所以本發(fā)明的組合物包含相對低量的AA。以總脂肪酸計,所述n-6LC-PUFA含量優(yōu)選地不超過5重量％,更優(yōu)選不超過2.0重量％,更優(yōu)選不超過0.75重量％，甚至更優(yōu)選不超過0.5重量％。因為在嬰兒中AA對于最佳的功能性膜(特別是神經(jīng)組織的膜)是重要的，所以以總脂肪酸計，n-6LC-PUFA的量優(yōu)選地為至少0.02重量％，更優(yōu)選至少0.05重量％，更優(yōu)選至少0.1重量％，更優(yōu)選至少0.2重量％。在低LA含量的組合物中存在AA是有利的，因為其補救了 LA不足。在待給予小于6月齡的嬰兒的營養(yǎng)物中存在(優(yōu)選低量的)AA是有利的，因為對于這些嬰兒來說，所述嬰兒配方物一般是唯一的營養(yǎng)來源。
[0061]優(yōu)選地，除了植物性脂質(zhì)外，還存在選自魚油(優(yōu)選金槍魚油)和單細胞油(例如藻類油、微生物油和真菌油)的脂質(zhì)。這些油的來源適于作為LC-PUFA來源。作為n3LC-PUFA的來源，優(yōu)選地使用單細胞油(包括藻類油和微生物油)，因為這些油來源具有低的EPA/DHA比例。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含至少一種選自魚油、海油、藻類油、真菌油和微生物油的脂質(zhì)。
[0062]脂質(zhì)小球設(shè)計
_3] 以磷脂和膽固醇的包衣
[0064]本發(fā)明包含磷脂。磷脂在所述脂質(zhì)小球表面上作為包衣存在?！鞍隆币庵杆鲋|(zhì)小球的外表面層包含極性脂質(zhì)，而這些極性脂質(zhì)實際上在所述脂質(zhì)小球的核心中不存在。并非所有存在于所述組合物中的磷脂和/或糖脂都必須包含在所述包衣中，但優(yōu)選大部分包含在其中。優(yōu)選多于50重量％，更優(yōu)選多于70重量％，甚至更優(yōu)選多于85重量％，最優(yōu)選多于95重量％的存在于所述組合物中的磷脂和/或糖脂均包含在脂質(zhì)小球的包衣中。所述磷脂位于所述脂質(zhì)小球的表面上，即作為包衣或外層。確定所述磷脂是否位于所述脂質(zhì)小球表面上的合適方法是激光掃描顯微術(shù)，如W02010/0027259所給出的。
[0065]在標準的嬰兒配方物中，由于所述脂質(zhì)小球的尺寸小(導致高的脂質(zhì)表面)和存在非常低水平的磷脂(以總脂肪計通常低于0.15重量％)，所述脂質(zhì)小球不以磷脂包衣，而是大部分被蛋白質(zhì)例如酪蛋白覆蓋。
[0066]脂質(zhì)小球大小[0067]根據(jù)本發(fā)明，脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在于所述組合物中。當為液體形式時，這些脂質(zhì)小球在水相中乳化?；蛘撸鲋|(zhì)小球存在于粉末中，并且所述粉末適于用水或另外的食品級水相復原。所述脂質(zhì)小球包含核心和表面。所述核心優(yōu)選地包含植物性脂肪并且優(yōu)選地包含至少90重量％的甘油三酯，更優(yōu)選地基本上由甘油三酯組成。并非所有存在于所述組合物中的所有植物性脂質(zhì)均必需包含在脂質(zhì)小球的核心中，但優(yōu)選地存在于所述組合物中的大部分，優(yōu)選多于50%重量％,更優(yōu)選多于70重量％,甚至更優(yōu)選多于85重量％,甚至更優(yōu)選多于95重量％，最優(yōu)選多于98重量％的植物性脂質(zhì)包含在脂質(zhì)小球的核心中。在一個實施方案中，所述脂質(zhì)小球的核心包含至少70重量％的植物來源的甘油三酯，更優(yōu)選所述脂質(zhì)小球的核心包含至少85重量％,更優(yōu)選至少95重量％的植物來源的甘油三酯。
[0068]在一個實施方案中，本發(fā)明的脂質(zhì)小球的體積加權(quán)眾數(shù)直徑大于1.0 μ m,優(yōu)選大于3.0 μ m,更優(yōu)選4.0 μ m或更大，優(yōu)選1.0-10 μ m,更優(yōu)選2.0-8.0ym,甚至更優(yōu)選
3.0-8.0ym,最優(yōu)選4.0 μ m_8.0 μ m。另外,優(yōu)選使粒徑分布是這樣的方式:至少45體積％,優(yōu)選至少55體積％，甚至更優(yōu)選至少65體積％，甚至更優(yōu)選至少75體積％具有2-12 μ m的直徑。更優(yōu)選至少45體積％,優(yōu)選至少55體積％,甚至更優(yōu)選至少65體積％,甚至更優(yōu)選至少75體積％具有2-10 μ m的直徑。甚至更優(yōu)選至少45體積％，優(yōu)選至少55體積％，甚至更優(yōu)選至少65體積％,甚至更優(yōu)選至少75體積％具有4-10 μ m的直徑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),包衣的大的脂質(zhì)小球?qū)υ黾邮菟孛舾行?，特別是對增加生命后期的瘦素敏感性有改善的效應(yīng)。
[0069]脂質(zhì)小球的百分比為以總脂質(zhì)的體積計。所述眾數(shù)直徑是指以總脂質(zhì)的體積計存在最多的直徑，或在X軸表示直徑和Y軸表示體積(％)的曲線圖中的峰值。
[0070]標準嬰兒配方物或成長乳具有眾數(shù)直徑小于0.5 μ m的脂質(zhì)小球。
[0071]所述脂質(zhì)小球的體積及其粒徑分布可使用粒度分析儀例如MastersizeKMalvernInstruments, Malvern, UK)適當?shù)卮_定，例如通過 Michalski et al, 2001, Lait81:787-796中描述的方法。
[0072]用于獲得具有磷脂包衣和/或增大的尺寸的脂質(zhì)小球的方法在W02010/0027258和WO 2010/0027259中公開。所述脂質(zhì)小球的大小可以通過調(diào)整制造本發(fā)明的組合物的加工步驟來處理。獲得磷脂包衣的脂質(zhì)小球的合適且優(yōu)選的方法是與通常在嬰兒配方物中存在的量相比增加磷脂的量，以及使這些磷脂存在于所述均化過程中，其中水相和油相的混合物被均質(zhì)化。在標準嬰兒乳配方中，通過在高壓下進行均質(zhì)化，將所述脂質(zhì)級分(通常包含植物性脂肪、少量的極性脂質(zhì)和脂溶性維生素)混合到所述水級分(通常包含水、脫脂乳、乳清、可消化碳水化合物例如乳糖、水溶性維生素和礦物質(zhì)以及任選的不可消化碳水化合物)中，獲得小的脂質(zhì)小球。如果不進行均質(zhì)化，那么所述脂質(zhì)部分會非?？焖俚刈兂赡逃蜖?，即從水性部分分離并聚集在上面。
[0073]可消化碳水化合物組分
[0074]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物優(yōu)選地提供所述組合物總熱量的30-80%。優(yōu)選地，所述可消化碳水化合物提供所述總熱量的40-60%。當為液體形式，例如為即食液體時，所述組合物優(yōu)選包含3.0-30g可消化碳水化合物/100ml，更優(yōu)選6.0-20g/100ml，甚至更優(yōu)選7.0-10.0g/100ml。以干重計，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含20-80重量％，更優(yōu)選40-65重量％的可消化碳水化合物。
[0075]優(yōu)選的可消化碳水化合物來源為乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、淀粉和麥芽糊精。乳糖是人乳中存在的主要可消化碳水化合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含乳糖。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含可消化碳水化合物，其中所述可消化碳水化合物的至少35重量％，更優(yōu)選至少50重量％，更優(yōu)選至少75重量％，甚至更優(yōu)選至少90重量％，最優(yōu)選至少95重量％為乳糖。以干重計，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含至少25重量％的乳糖，優(yōu)選至
少40重量％。
[0076]不可消化碳水化合物
[0077]優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含不可消化寡糖。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含聚合度(DP)為2-250，更優(yōu)選3-60的不可消化寡糖。所述不可消化寡糖作為膳食纖維，可對增加瘦素敏感性和減少發(fā)生攝食過量的風險產(chǎn)生有益效應(yīng)。
[0078]優(yōu)選地,本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)和/或半乳糖醒酸(galacturonic acid)低聚糖,更優(yōu)選低聚半乳糖，最優(yōu)選反式低聚半乳糖。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。適合的不可消化寡糖為例如Vivinal G0S(FrieslandcampinaD0M0)、Raftilin HP或Raftilose (Orafti)0優(yōu)選反式低聚半乳糖，因為其可增加胰島素敏感性。
[0079]優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物包含80mg-2g的不可消化寡糖/IOOml，更優(yōu)選150mg-l.50g/100ml,甚至更優(yōu)選300mg-lg/100ml。以干重計,所述組合物優(yōu)選地包含0.25重量％-20重量％，更優(yōu)選0.5重量％-10重量％，甚至更優(yōu)選1.5重量％-7.5重量％。更低量的不可消化寡糖在增加瘦素敏感性方面的作用會較低，而量太高會導致胃氣脹和腹部不適的副作用。
[0080]蛋白質(zhì)
[0081]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含蛋白質(zhì)。所述蛋白質(zhì)組分優(yōu)選地提供總熱量的5-15%。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含提供總熱量的6-12%的蛋白質(zhì)組分。更優(yōu)選地，以熱量計，存在于所述組合物中的蛋白質(zhì)至多9%，更優(yōu)選所述組合物包含以總熱量計7.2-8.0%的蛋白質(zhì)，甚至更優(yōu)選以總熱量計7.3-7.7%。以總熱量計，人乳包含的蛋白質(zhì)量低于牛乳。營養(yǎng)組合物中的蛋白質(zhì)濃度是由蛋白質(zhì)、肽和游離氨基酸的總和確定。以干重計，所述組合物優(yōu)選包含至多12重量％的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選9.6-12重量％，甚至更優(yōu)選10-11重量％?；诩达嬕后w產(chǎn)品，所述組合物優(yōu)選地包含至多1.5g的蛋白質(zhì)/100ml,更優(yōu)選1.2-1.5g/100ml,甚至更優(yōu)選 1.25-1.35g/100ml。
[0082]應(yīng)以滿足必需氨基酸含量的最低要求和確保令人滿意的生長的方式選擇蛋白質(zhì)來源。因此，優(yōu)選基于牛乳蛋白質(zhì)(例如乳清、酪蛋白及其混合物)和基于大豆、馬鈴薯或豌豆的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)來源。如果使用乳清蛋白，蛋白質(zhì)來源優(yōu)選地是基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分離物或其混合物，可包括α-乳清蛋白和β_乳球蛋白。更優(yōu)選地，所述蛋白質(zhì)來源是基于已經(jīng)從中除去了酪蛋白糖巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。優(yōu)選地，所述組合物包含以干重計至少3重量％的酪蛋白。優(yōu)選地，所述酪蛋白是完整的和/或非水解的。對于本發(fā)明而言，蛋白質(zhì)包括肽和游離氨基酸。
[0083]其他
[0084]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選地特別適合于提供日常營養(yǎng)需要給小于36月齡的人，尤其小于24月齡的嬰兒，甚至更優(yōu)選小于18月齡，最優(yōu)選小于12月齡的嬰兒。因此，所述營養(yǎng)組合物可用于喂食或用于喂食人受試者。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和可消化碳水化合物，其中所述脂質(zhì)優(yōu)選地提供總熱量的30-60%，所述蛋白質(zhì)優(yōu)選地提供總熱量的5-20%，更優(yōu)選5-15重量％，所述可消化碳水化合物優(yōu)選地提供總熱量的25-75%。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含提供總熱量的35-50%的脂質(zhì)、提供總熱量的6-12%的蛋白質(zhì)和提供總熱量的40-60%的可消化碳水化合物。在一個實施方案中，所述蛋白質(zhì)提供總熱量的5-9%。總熱量的量是由來源于蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和可消化碳水化合物的熱量的總和確定。
[0085]本發(fā)明的組合物不是人母乳。本發(fā)明的組合物不是(未加工的)牛乳或其他(未加工的)哺乳動物乳。本發(fā)明的組合物包含植物性脂質(zhì)。根據(jù)嬰兒配方物的國際指導，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含其他成分，例如維生素、礦物質(zhì)。
[0086]在一個實施方案中，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物或根據(jù)本發(fā)明使用的營養(yǎng)組合物為早產(chǎn)配方物、嬰兒配方物、第二階段配方物或成長乳。
[0087]為了滿足嬰兒的熱量需求,所述組合物優(yōu)選地包含50_200kcal/100ml液體,更優(yōu)選60-90kcal/100ml液體，甚至更優(yōu)選60_75kcal/100 ml液體。該熱量密度保證水和熱量消耗之間的最適比例。本發(fā)明的組合物的摩爾滲透壓濃度優(yōu)選地為150-420 mOsmol/1，更優(yōu)選 260-320m0smol/lo
[0088]優(yōu)選地，所述組合物為液體形式，粘度低于35mPa.s,更優(yōu)選低于6mPa.s,如在Brookfield粘度計中在20°C和IOOiT1剪切速率下所測量的。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是粉末。適當?shù)?，所述組合物為粉末形式，其可用水或其他食品級水性液體復原成液體，或者為應(yīng)用水稀釋的液體濃縮物的形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當復原時，脂質(zhì)小球維持其大小和包衣。
[0089]當所述組合物為液體形式時，每天給予的優(yōu)選體積在每天約80_2500ml、更優(yōu)選約450-1000ml的范圍內(nèi)。
[0090]
[0091]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當在動物模型中，在嬰兒期和幼年期喂食包含以磷脂包衣的脂質(zhì)小球的食物組合物時，與在嬰兒期和幼年期已喂食具有相似的脂肪酸組成但磷脂不以圍繞所述膳食脂質(zhì)小球的包衣形式存在的食物組合物的動物相比，觀察到對瘦素敏感性(特別是生命后期)的不同且顯著的效應(yīng)。因此，增加瘦素敏感性的效應(yīng)主要歸功于在暴露于西式飲食的過程中發(fā)生的效應(yīng)，即，新陳代謝處理西式、高脂肪、富含膽固醇的飲食的方式。比較了在第42天(直接飲食效應(yīng))和第130天(編程效應(yīng))飲食組之間的循環(huán)瘦素水平。與對照飲食相比，含有磷脂包衣的脂質(zhì)小球的飲食減少了循環(huán)瘦素。這與喂養(yǎng)人嬰兒時人乳的效應(yīng)(其中可能由于人乳中的瘦素而使瘦素的水平更高)不同，并被認為具有有益的效應(yīng)。這也表明，在來源于牛乳脂肪的本發(fā)明飲食(飲食2)中不存在顯著量的瘦素。
[0092]在生命后期面對西式飲食的挑戰(zhàn)之后，與對照組的動物相比，研究組的動物表現(xiàn)出血漿瘦素減少。在研究組中動物禁食后的熱量攝取比對照組的低，這在編程飲食后立即出現(xiàn)，也在成年期暴露于西式飲食之后出現(xiàn)。這表明對食物攝入和飽食感的直接和間接調(diào)節(jié)。在重新進食過程中，研究組動物比對照組動物更快地達到飽食狀態(tài)。最可能的是，可能已經(jīng)朝著能量攝取減少的方向?qū)ο虑鹉X回路進行了編程。通過在嬰兒期喂食本發(fā)明的組合物，減少在成年期禁食后(即重新進食)的能量攝取。這表明對飽食感的調(diào)節(jié)有所改善，或飽食感增強，特別是兩餐之間的飽食感。此外，已經(jīng)觀察到，與具有無磷脂包衣的脂質(zhì)小球的飲食相比，本發(fā)明的包含磷脂包衣的脂質(zhì)小球的飲食延長了甘油三酯的餐后水平。這表明作為直接的飲食效應(yīng)，對飽食感的調(diào)節(jié)有所改善，或飽食感增強，特別是兩餐之間的飽食感。
[0093]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，研究組動物的瘦素敏感性比對照組動物的更高。禁食后進食使循環(huán)瘦素增加，當瘦素敏感性更高時，瘦素更快地誘導飽食感。瘦素敏感性的定量測量可從有和沒有瘦素挑戰(zhàn)的情況下累積熱量攝取減少的差別中得出。與對照飲食(飲食I)相t匕，與本發(fā)明的發(fā)明性飲食(飲食2，包含磷脂包衣的脂質(zhì)小球)的這種差別更大，因此瘦素敏感性增加。因此，本發(fā)明的飲食促進了瘦素敏感性，或預(yù)防或減少瘦素抵抗的風險。優(yōu)選地，與用對照飲食飼養(yǎng)的動物相比，在用本發(fā)明組合物飼養(yǎng)的動物中瘦素敏感性增加了至少10%以上。優(yōu)選地，所述增加為至少20%以上，更優(yōu)選所述增加為至少50%以上。
[0094]在本發(fā)明的一個實施方案中，與已經(jīng)被喂食包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物(其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在但不包含含有磷脂的表面層)的0-36月齡的人受試者相比，發(fā)生了瘦素敏感性增加、對食物攝入的自我調(diào)節(jié)改善、對飽食感的調(diào)節(jié)改善和/或禁食后重新進食減少。
[0095]或者，在本發(fā)明的一個實施方案中，與已經(jīng)被喂食包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物(其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含以總脂肪計少于0.5重量％的磷脂)的0-36月齡的人受試者相比，發(fā)生了瘦素敏感性增加、對食物攝入的自我調(diào)節(jié)改善、對飽食感的調(diào)節(jié)改善和/或禁食后重新進食減少。在一個優(yōu)選的實施方案中，瘦素敏感性的增加為至少10%，優(yōu)選瘦素敏感性的增加為至少20%以上，更優(yōu)選瘦素敏感性的增加為至少50%。
[0096]瘦素抵抗是通過高循環(huán)瘦素而不顯示出瘦素的厭食效應(yīng)來定義。用本發(fā)明的組合物飼養(yǎng)的動物與對照組的動物相比對瘦素的抑制效應(yīng)更敏感，瘦素抵抗更弱，并且顯示出循環(huán)瘦素水平降低。因此，本發(fā)明的組合物還預(yù)防或減少當成年期暴露于西式高脂肪高熱量的飲食環(huán)境中時發(fā)生攝食過量的風險。
[0097]將本發(fā)明的組合物在生命最初的36月給予人受試者。從出生直至幼兒期的這段時期代表了關(guān)鍵的時間范圍，期間營養(yǎng)物就其生命后期的功能/設(shè)定對新陳代謝和身體組成(此時還在進行發(fā)育)進行編程。嬰兒期也是關(guān)鍵期，期間飲食可對下丘腦的神經(jīng)元的發(fā)育起作用，所述下丘腦的神經(jīng)元參與食物攝取和能量消耗調(diào)節(jié)。不希望囿于理論，本發(fā)明人假設(shè)，可能已經(jīng)將下丘腦回路朝著能量攝取更少的方向進行編程，并且在生命后期下丘腦的弓狀核(ARC)中的長型瘦素受體(ObRb)的表達增加；促食欲神經(jīng)肽刺鼠相關(guān)肽(AgRP)、減少食物攝入和增加能量消耗的神經(jīng)肽Y(NPY)的表達受到影響，并且減少食欲的神經(jīng)肽阿黑皮素原(propo-opidmelanocortin) (POMC)(其被轉(zhuǎn)變成α -促黑色素細胞激素(a -MSH)及可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物(CART))在飲食2飼養(yǎng)的動物的生命后期減少，這解釋了當在嬰兒期消費本發(fā)明的飲食時下丘腦的瘦素敏感性增加。
[0098]將本發(fā)明的組合物有利地給予0-24月齡的人，更優(yōu)選0-18月齡的人，甚至更優(yōu)選0-12月齡的人，最優(yōu)選0-6月齡的人。具體地，本發(fā)明的目的在于增加生命后期的瘦素敏感性水平，和減少生命后期發(fā)生攝食過量的風險。優(yōu)選地，所述組合物用于體重與孕齡相符的嬰兒。
[0099]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地口服給予嬰兒。本發(fā)明的目的在于增加瘦素敏感性，優(yōu)選在生命后期。類似地，在一個實施方案中，本發(fā)明減少或預(yù)防瘦素抵抗，優(yōu)選在生命后期。本發(fā)明的目的還在于改善食物攝入的自我調(diào)節(jié)，改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或減少禁食后的重新進食，優(yōu)選在生命后期。
[0100]在一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于當人受試者年齡大于36月，優(yōu)選當人受試者年齡大于5歲，特別是大于13歲，更特別是大于17歲時，在所述人受試者中增加瘦素敏感性，減少或預(yù)防瘦素抵抗，改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或減少禁食后的重新進食和/或預(yù)防或減少發(fā)生攝食過量的風險。
[0101]瘦素敏感性表示為腦對瘦素信號的敏感性；瘦素敏感性增加意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂養(yǎng)的受試者相比，對瘦素的響應(yīng)(例如對食物攝入的抑制)更強。優(yōu)選地，瘦素敏感性的增加為至少5%，更優(yōu)選至少10%。在一個實施方案中，瘦素敏感性增加意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂養(yǎng)的受試者相比，瘦素抑制食物攝入的能力更高。這種瘦素敏感性的增加優(yōu)選地更像在母乳喂養(yǎng)至少3個月的受試者中所見的情況。
[0102]人乳的攝取與青春期中瘦素濃度較低(相對于脂肪量)有關(guān)(Singhal)。已經(jīng)表明，母乳喂養(yǎng)具有對抗生命后期肥胖和超重的保護效應(yīng)。這可能表明，早期的營養(yǎng)物影響大腦與脂肪細胞之間的對話(cross-talk)，最終導致不同的瘦素(敏感性)。有趣的是，在目前的實驗中，與暴露于飲食I的動物相比，暴露于飲食2的動物也表現(xiàn)出在生命后期(第130天)更低的瘦素:脂肪量比例(瘦素(ng/ml):脂肪(g)比例為0.21和0.30)。
[0103]類似地，減少瘦素抵抗意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂食的受試者中發(fā)現(xiàn)的瘦素抵抗相比，對瘦素的抵抗更低。還有，改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)和改善對飽食感的調(diào)節(jié)意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂食的受試者中發(fā)現(xiàn)的對食物攝入的自我調(diào)節(jié)和對飽食感的調(diào)節(jié)相比，對食物攝入的自我調(diào)節(jié)和對飽食感的調(diào)節(jié)各自有所改善。并且減少禁食后的重新進食意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂食的受試者中發(fā)現(xiàn)的禁食后的重新進食相比，禁食后的重新進食更低。此外，減少發(fā)生攝食過量的風險意指與在嬰兒期用標準嬰兒配方物來奶瓶喂食的受試者中發(fā)現(xiàn)的發(fā)生攝食過量的風險相比，發(fā)生攝食過量的風險更低。
[0104]生命后期是指超過攝取飲食時的年齡的年齡，優(yōu)選超過所述攝取飲食時年齡至少一年。
[0105]早產(chǎn)嬰兒和/或孕齡小的嬰兒經(jīng)常在生命早期發(fā)生追趕生長。這通常被視為生命后期肥胖的風險因素。因此本發(fā)明的組合物有利地用于早產(chǎn)嬰兒或孕齡小(SGA)的嬰兒，特別是用于喂食早產(chǎn)嬰兒或孕齡小的嬰兒。早產(chǎn)嬰兒或未成熟嬰兒涉及在標準的妊娠期完成之前或在母親妊娠37周或之前(即從母親末次月經(jīng)開始的37周或之前)出生的嬰兒。SGA嬰兒是出生體重位于該孕齡嬰兒出生體重第10百分位以下的那些。未成熟嬰兒和/或SGA嬰兒包括出生體重低的嬰兒(LBW嬰兒)、出生體重非常低的嬰兒(VLBW嬰兒)和出生體重超低的嬰兒(ELBW嬰兒)。LBW嬰兒定義為體重少于2500g的嬰兒。VLBW嬰兒為體重少于1500g的嬰兒，ELBW嬰兒為體重少于IOOOg的嬰兒。
[0106]在本文和其權(quán)利要求書中，動詞“包含”及其詞形變化以其非限制性含義使用，意指包括該詞之后的項目，但也不排除未具體提及的項目。此外，通過不定冠詞“一”或“一個”提及一個要素時，不排除存在多于一個要素的可能性，除非上下文明確地規(guī)定有且只有一個要素。因此，不定冠詞“一”或“一個”通常意指“至少一個”?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0107]圖1:注射鹽水時，在第42天22h的禁食之后，喂食飲食I的大鼠和喂食飲食2的大鼠的累積熱量攝取。
[0108]圖2:注射鹽水和注射瘦素時，在第42天22小時的禁食之后，喂食飲食I (A)或喂食飲食2 (B)的大鼠的累積熱量攝取。
[0109]圖3:注射鹽水時，在第130天禁食22小時后，(在第16天至第42天)用飲食I或飲食2飼養(yǎng)的大鼠在生命后期的累積熱量攝取。
[0110]圖4:注射鹽水和注射瘦素時，在第130天禁食22小時后，(在第16天至第42天)用飲食I (A)或飲食I (B)飼養(yǎng)的大鼠在生命后期的累積熱量攝取。
[0111]實施例
[0112]實施例1
[0113]方法:
[0114]使用以下編程飲食:
[0115]I)對照IMF:該飲食包含255g脂質(zhì)/kg干重。脂質(zhì)小球是小的。不加入極性脂質(zhì)。脂質(zhì)構(gòu)成總熱量的約47%，可消化碳水化合物約45%，蛋白質(zhì)約8%。
[0116]2)本發(fā)明的IMF:該飲食與飲食I的區(qū)別在于它包含具有磷脂包衣的大脂質(zhì)小球。
[0117]飲食2中的磷脂的量為以總脂肪計1.6重量％ (飲食I中為0.llwt%)。飲食2中的膽固醇的量為以總脂肪計0.03重量％。鞘磷脂的量為以總磷脂計約20重量％。極性脂質(zhì)的來源是來自乳脂肪。
[0118]如WO 2010/0027258的實施例1中所描述的，通過均質(zhì)化壓力的差異獲得脂質(zhì)小球尺寸的差異。均質(zhì)化的壓力為10/5 (對于飲食2)和550/50 (對于飲食I)。飲食I的脂質(zhì)小球的體積眾數(shù)直徑為0.5 μ m。少于10體積％的脂質(zhì)小球具有2-12 μ m的直徑。飲食2中的脂質(zhì)小球的體積眾數(shù)直徑為1.7 μ m。多于45體積％的脂質(zhì)小球具有2_12 μ m的直徑。
[0119]就飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸和長鏈多不飽和脂肪酸而言，所述實驗飲食的脂肪酸組分非常相似，具有計算的以總脂肪酸計約14重量％的亞油酸(LA)，具有以總脂肪酸計約2.6重量％的α -亞麻酸(ALA)，具有約5.4的LA/ALA重量比。在所有飲食中，以總脂肪酸計DHA的量為0.2重量％，以總脂肪酸計AM的量為約0.35重量％。以總脂肪酸計EPA和DPA的水平為約0.04和0.01重量％。
[0120]隨后將嚙齒動物飲食制備成每kg包含282g的MFl或2。所述飲食其余的組分為AIN-93G蛋白質(zhì)、碳水化合物和纖維。在所述飲食中存在的所有脂質(zhì)(約72g/kg嚙齒動物飲食)來源于所述IMF。
[0121]將16只雄性Wistar大鼠幼獸在出生后(PN)第16天隨機分配到兩個實驗組之一，在第21天斷奶。實驗編程飲食持續(xù)至第42天(每種飲食n=8)。從第42天至第133天給所有幼獸喂食具有調(diào)整的脂質(zhì)級分(含有20重量％的脂質(zhì)，其中以總脂質(zhì)計50重量％的豬油和1%的膽固醇)的基于AIN-93G飲食的相同飲食，所述飲食包含4520kJ/100g，52重量％的可消化碳水化合物，4.75重量％的纖維和17.9重量％的蛋白質(zhì)，所述脂質(zhì)代表了西式的，高脂肪，高膽固醇的飲食。在所述西式飲食中，LA/ALA的重量比為9.15。不存在LC-PUFA。除非另有說明，可自由采食食物和水。[0122]在編程飲食期結(jié)束時(在PN第39天和第42天)和所述實驗結(jié)束時(在PN第127天和第130天)，使動物經(jīng)受瘦素挑戰(zhàn)試驗(I印tinchallenge test)以評估瘦素敏感性。
[0123]對于所述瘦素挑戰(zhàn)實驗，使動物禁食22小時，在黑暗期開始前I小時動物接受腹膜內(nèi)(1.P.)注射2mg/kg的瘦素溶液(重組大鼠瘦素，Peprotech, London, UK)或鹽水。在之后的24小時將小鼠單獨飼養(yǎng)在可以自由采食食物和水的食物登記的籠中。每5分鐘自動記錄食物攝入(大鼠食物攝入監(jiān)測儀，MED Associates Inc., Georgia, Vermont, USA)0 3天后重復所述操作進行另一種注射，使得所有動物都接受了瘦素和鹽水。瘦素和生理鹽水的腹膜內(nèi)連續(xù)注射平均分布在整個過程中。在所述食物登記籠中給動物喂食它們各自的飲食。在PN第39天和第42天，以片劑形式而非生面團(dough)形式給飲食I和飲食2組的動物喂食它們的飲食。
[0124]在PN第37天和125天抽取基礎(chǔ)血樣品。在PN第133天解剖動物，并收集血液、脂肪庫和器官，稱重并快速冷凍用于以后的分析。
[0125]在96孔板中測量血漿瘦素水平，重復3次(L印tin Rat ELISA, DRGDiagnostics,Marburg, Germany)。
[0126]所有數(shù)據(jù)均表示為平均值土SEM。使用 SPSS15.0 (SPSS Benelux, Gorinchem, TheNetherlands)進行統(tǒng)計學分析。
[0127]結(jié)果:
[0128]直接的飲食效應(yīng):
[0129]未觀察到統(tǒng)計學上顯著的對第42天的體重或第21天至第42天的生長的效應(yīng)。
[0130]在第21天至第42天期間，喂食飲食I和2的動物的攝取能量不能精確地測量，因為這些這些飲食由生面團組成。
[0131 ] 在第37天，喂食飲食2的動物中的禁食血漿瘦素比喂食對照飲食I的動物的更低(0.90±0.25和1.55±0.33ng/ml)。在第42天，所述血漿瘦素水平與體重不互相關(guān)聯(lián)(數(shù)據(jù)未顯示)。
[0132]在編程飲食干預(yù)結(jié)束時(PN第39天和第42天)，研究了飲食組之間熱量攝入的差另|J。圖1示出了在PN第42天禁食22小時(鹽水對照)之后的平均累積熱量攝取。與飲食I動物的熱量攝取相比，喂食飲食2的動物的熱量攝取似乎隨著時間而減少(p=0.076)。在12小時的重新進食期之后尤其是這樣。這表明減少了代償性食物攝入或超代償性食物攝入(例如攝食過量)的風險。
[0133]瘦素注射后的熱量攝取在飲食I和飲食2組之間沒有差別。然而，當比較瘦素對食物攝入調(diào)節(jié)的效應(yīng)即瘦素敏感性時，在最初的12小時內(nèi)的多個時間點，飲食2喂食的動物的食物攝入被瘦素抑制，而飲食I喂食的動物中抑制作用僅持續(xù)5小時(圖2，瘦素)。
[0134]編程效應(yīng):
[0135]第42天至第133天的體重和生長在飲食I和飲食2之間沒有差別。
[0136]從第42天至第130天，平均每日能量攝取在所述兩個飲食組之間沒有統(tǒng)計學上的差異。
[0137]在第125天，飲食2喂食的動物具有比飲食I喂食的動物更低的血漿瘦素(分別為
5.3±0.8ng/ml和10.3±1.9ng/ml)。在飲食2中，瘦素水平與第133天的體重、脂肪量、相對脂肪量(總體重的％)相互關(guān)聯(lián)，并且其還與在第37天觀察到的禁食瘦素水平相互關(guān)聯(lián)，如在表1中可見。相反，在喂食飲食I的動物中，在PN125天的瘦素水平僅與解剖體重相互關(guān)聯(lián)。這表明生長更加平衡。這表明，瘦素水平與脂肪組織之間的更好的調(diào)節(jié)。有趣的是，在目前的實驗中，暴露于飲食2的動物在生命后期還表現(xiàn)出更低的瘦素:脂肪量比(與暴露于飲食I的動物相比(瘦素(ng/ml):脂肪(g)比為0.21和0.30))。
[0138]表1.每個飲食組中在PN第125天的瘦素水平與解剖BW、FM、脂肪％和在PN第37天的瘦素水平之間的關(guān)聯(lián)。
【權(quán)利要求】
1.一種用于在人受試者中進行以下的方法: a)增加瘦素敏感性， b)改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)， c)改善對飽食感的調(diào)節(jié)和/或， d)減少禁食后的重新進食， 所述方法通過給0-36月齡的人受試者喂食包含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層。
2.脂質(zhì)用于制備用于喂食0-36月齡的人受試者以預(yù)防或減少發(fā)生攝食過量的風險的營養(yǎng)組合物的用途，其中所述脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含含有來自植物來源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面層。
3.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的用途，其中所述脂質(zhì)小球的體積加權(quán)眾數(shù)直徑大于 L O μ m。
4.權(quán)利要求1或3的方法或權(quán)利要求2或3的用途，用于當所述人受試者已經(jīng)大于36月齡時，增加瘦素敏感性，改善對食物攝入的自我調(diào)節(jié)，改善對飽食感的調(diào)節(jié)，減少禁食后的重新進食，預(yù)防或減少發(fā)生攝食過量的風險。
5.權(quán)利要求1或3-4中任一項的方法或權(quán)利要求2-4中任一項的用途，其中生命后期是已經(jīng)停止喂食后至少一年。
6.權(quán)利要求1或`3-5中任一項的方法或權(quán)利要求2-5中任一項的用途,其中所述營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計10-50%的脂質(zhì)。
7.權(quán)利要求1或3-6中任一項的方法或權(quán)利要求2-6中任一項的用途，其中所述包含磷脂的表面層還包含膽固醇。
8.權(quán)利要求1或3-7中任一項的方法或權(quán)利要求2-7中任一項的用途,其中所述營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物中的總脂質(zhì)計至少0.5重量％的磷脂，并且如果存在膽固醇，包含以所述營養(yǎng)組合物中的總脂質(zhì)計至少0.02重量％的膽固醇。
9.權(quán)利要求1或3-8中任一項的方法或權(quán)利要求2-8中任一項的用途，其中所述磷脂的至少10重量％是鞘磷脂。
10.權(quán)利要求1或3-9中任一項的方法或權(quán)利要求2-9中任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物中脂質(zhì)具有亞油酸:α亞麻酸重量比為2-7的脂肪酸組成。
11.權(quán)利要求1或3-10中任一項的方法或權(quán)利要求2-10中任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物還包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳五烯酸，并且二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸的總量為以所述營養(yǎng)組合物中的總脂肪酸計至少0.2重量％。
12.權(quán)利要求1或3-11中任一項的方法或權(quán)利要求2-11中任一項的用途，其中所述膽固醇和磷脂是乳來源的。
13.權(quán)利要求1或3-12中任一項的方法或權(quán)利要求2-12中任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物包含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和可消化碳水化合物，其中所述脂質(zhì)提供總熱量的30-60%，所述可消化碳水化合物提供總熱量的30-80%，并且所述蛋白質(zhì)提供總熱量的5-15%。
14.權(quán)利要求1或3-13中任一項的方法或權(quán)利要求2-13中任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物是即飲液體的形式，并且包含50-80kcal/100ml。
15.權(quán)利要求1或3-14中任一項的方法或權(quán)利要求2-14中任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物是嬰兒配方物或第二階段配方物。
16.權(quán)利要求1或3-15中任一項的方法，其中與已經(jīng)喂食含脂質(zhì)的營養(yǎng)組合物的人受試者相比，發(fā)生了瘦素敏感性增加、對食物攝入的自我調(diào)節(jié)改善、對飽食感的調(diào)節(jié)改善和/或禁食后的重新進食減少，在所述含脂 質(zhì)的營養(yǎng)組合物中脂質(zhì)以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球包含以總脂肪計少于0.5重量％的磷脂。
17.權(quán)利要求16的方法，其中瘦素敏感性增加至少10%。
【文檔編號】A23L1/29GK103781370SQ201280044012
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月8日
【發(fā)明者】E·M·范德比克, M·阿布拉哈姆瑟-伯克維爾德, A·L·施皮爾 申請人:N·V·努特里奇亞