含有油性的，辛辣的，有氣味的物質(zhì)的組合物和其制備方法
【專利摘要】描述了一種油性的、辛辣的、有氣味的物質(zhì)的組合物及其制備方法，特別是描述了一種或多種以下物質(zhì)的穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的延長和持續(xù)釋放：例如辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、肉桂、大蒜、洋蔥、辣椒粉、姜黃等，及其提取物，和/或其組分，及其制備方法。例如，組合物包含某物質(zhì)，如含有辣椒素組分的辣椒，包括例如辣椒素、二氫辣椒素，和/或去二氫辣椒素。所述組合物可以通過促進活性組分的完整的腸道吸收來消除不適，從而最大程度降低/消除殘留的未吸收活性成分引起的不適，特別適合配制成可消耗的干糖漿、片劑、膠囊、液體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、和/或軟飲料，所述組合物可用于減輕體重。
【專利說明】
含有油性的，辛辣的，有氣味的物質(zhì)的組合物和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 整體上，本發(fā)明設(shè)及油性的、辛辣的、有氣味的物質(zhì)及其制備方法。本發(fā)明特別設(shè) 及一種或多種有氣味物質(zhì)的組合物的穩(wěn)定、自由流動的、固體組合物的延長和持續(xù)釋放，所 述物質(zhì)如辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、肉桂、大蒜、洋蔥、辣椒粉、姜黃等、及其提取物、和/或其 組分。例如，所述組合物包含辣椒等物質(zhì)，所述辣椒含有辣椒素組分，所述物質(zhì)可包括如一 種或多種的辣椒素、二氨辣椒素、和/或去二氨辣椒素，和所述組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在現(xiàn)代，肥胖癥被認為是在疾病中引起嚴重并發(fā)癥的原因，如糖尿病和屯、肌梗塞。 它也是許多疾病的主要因素，包括冠屯、病(CHD)、高血壓、非膜島素依賴型糖尿病、肺功能障 礙、骨關(guān)節(jié)炎和某些類型的癌癥。減輕體重和抗氧化，保護作用正受到高度重視。認為與肥 胖癥的發(fā)生相關(guān)的因素是體力活動減少和能量攝入，特別是脂肪攝入的增加。因此可W通 過減少能量的攝入和/或增加能量的消耗而實現(xiàn)體重減輕和身體脂肪的減少。
[0003] 傳統(tǒng)的體重管理(飲食干預(yù)，體力活動和行為療法)有限的長期效果需要其他的減 重策略。公眾所廣泛接受的快速發(fā)展的治療領(lǐng)域是使用天然草本補劑。各種各樣的草本產(chǎn) 品目前正在作為體重減輕制劑被銷售。其包括香料和草本源的各種化合物，如紅辣椒(辣椒 物種)或辣椒提取物（用于體重管理)或肉桂、肉桂提取物（用于血糖管理）、大蒜油提?。ㄓ?于膽固醇管理)芥子油和姜黃衍生品（作為抗氧化劑)等。草本或植物性產(chǎn)品的使用由于其 安全、有效和無后遺癥而受到重視。
[0004] 辣椒素是與辣椒/紅辣椒相關(guān)的辛辣根源。它是辣椒屬植物中主要的化合物，所述 辣椒屬植物包括朝天椒、紅辣椒和紅椒。辣椒素實際上是支鏈和直鏈烷基香草酷胺 (vannilamide)的一類化合物。所述辣椒素的抗菌、鎮(zhèn)痛特性在幾個世紀前就已經(jīng)知道了。 其他人類研究和動物模型報道了辣椒素有利于減重。運些研究表明了，消耗紅辣椒或其濃 縮提取物中的辛辣素之后，食源性產(chǎn)熱（即，體內(nèi)能量消耗的增加)和食欲水平降低(體現(xiàn)為 累計食物攝取減少）。它還表明了體重、身體脂肪百分比、腰圍的有益的減少、和在體重保持 的關(guān)鍵指標(biāo)水平上有利的減少，例如血糖、膜島素、Ξ酷甘油和瘦素。對于營養(yǎng)學(xué)家，所有運 些都指向滲入辣椒及其活性化合物的巨大潛力。飲食配方中的辣椒素類物質(zhì)抑制了食欲過 剩，防止體重增加和促進減肥誘導(dǎo)行為。
[0005] 由于越來越意識到辣椒或辣椒提取物或辣椒素的減肥特性和它們減少疾病中的 過度肥胖引起的并發(fā)癥(如糖尿?。┑哪芰?，運種活性物存在很大的需求，不僅用于體重減 輕，它們還便宜，基于草本和天然產(chǎn)物，長時間連續(xù)使用沒有副作用。
[0006] 運些化合物與減少能量攝入，增加能量消耗和促進體重控制有關(guān)。然而，有效劑型 要求將遠超10-20，000史高維爾辣素單位(Scovi 1 le Heat化it，S冊)的最低量辣椒素類物 質(zhì)水平，W小體積的形式遞送給消費者，為此，發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)系統(tǒng)中需要用作原始材料的成分 在熱水平上通常高達250，000-10，00，000S皿(即，終端用戶所消耗的要"熱"25-50倍）。
[0007] 此外，如辣椒或辣椒提取辣椒素、芥末油、姜黃、洋蔥等物質(zhì)是油性、刺激性的和有 氣味的。運些物質(zhì)也非常辛辣，刺激皮膚和粘膜。它們不能輕易的被轉(zhuǎn)變?yōu)?，例如片?膠囊 等劑型，因其強烈的辛辣性和皮膚刺激性。將其轉(zhuǎn)變?yōu)?，例如片?膠囊等劑型被發(fā)現(xiàn)是不 切實際的。另外，在造?；蚱瑒嚎s機工作的操作者無法忍受非常精細的辣椒塵埃顆粒引 起的強烈刺激性。
[0008] 為了找到持續(xù)存在的問題的滿意的解決方法，有必要開發(fā)一種新型技術(shù)，它不僅 可W促進它們在營養(yǎng)和對健康有益的足夠劑量上的給藥，還解決了在配制和制造中運種辛 辣和刺激性物質(zhì)的操作困難。
[0009] 運種不適可W通過提供運樣一種組合物而被消除，所述組合物可W促進活性成分 的完整的腸道吸收，從而最大程度減少/消除殘留的未吸收活性成分引起的不適。因此，本 領(lǐng)域需要提供一種組合物，所述組合物包括用于減重的油性的、刺激性的和有氣味的物質(zhì)， 所述組合物提供活性成分的延長和持續(xù)釋放。
[0010] 用于降低或減重的各種即用制劑能在市場上找到。
[0011] US 2007/0264411提供了一種制造含有辣椒素類物質(zhì)的具有優(yōu)異穩(wěn)定性的食品和 飲料的方法。US 2007/0264411公開了含辣椒素類化合物的乳液組合物及其方法。在US 2007/0264411中描述的方法需要將含有辣椒素類化合物的油相與水相和乳化劑混合。美國 2007/0264411所述的辣椒素類物質(zhì)為非刺激性的，與來自紅辣椒、辣椒素的辛辣成分不同。
[0012] GB 2469658提供一種含有辣椒素類物質(zhì)的飲料。GB2469658公開了一種飲料，所述 飲料含有調(diào)味成分、水和作為供熱組分的從辣椒中提取的辣椒素類物質(zhì)，和其制備方法。
[0013] US 2008/0008770提供了膠囊形式的用于減重的組合物，含有有效量的辣椒素、L- 酪氨酸、補充咖啡因和含有兒茶素和咖啡因的綠茶提取物。
[0014] US 6326031公開了人類飲食的營養(yǎng)補充劑，用于提高人血漿中的高密度脂蛋白 化DL)的水平和降低人血漿中的氧化低密度脂蛋白（0-LDL)、膽固醇和甘油Ξ醋的水平。該 營養(yǎng)補充劑含有魚油、大蒜、蘆下和辣椒素。該文獻還包括制備所述營養(yǎng)補充劑的方法。
[0015] US 2008/0268092提供了一種用于減少身體脂肪的營養(yǎng)補充劑，其包括香草酸受 體亞型l(vanilloid rec巧tor subtype 1)的激動劑和甲基黃嚷嶺的協(xié)同組合。
[0016] 美國專利號5273754公開了一種用于口服的抑制食欲的組合物。所述組合物包括 加熱的和冷卻的胃腸排氣物質(zhì)（carminative substance)，可能還包括氨基酸和抗焦慮藥 的物質(zhì)。還公開了通過口服給予食欲抑制劑組合物來降低食欲的方法，W及用于制造所述 的食欲抑制劑組合物的方法。
[0017] IN254661提供了一種油性或辛辣和有氣味的物質(zhì)的自由流動固體組合物及其制 備方法。特別是公開了諸如微粒等固體組合物，其適合于配制成片劑、膠囊劑、混合粉末、充 液膠囊(1 i caps )、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱日水和漱日劑等。
[0018] 雖然運些公開內(nèi)容提供了使用辣椒和其他體重控制劑的各種方法和制劑，但參考 文獻中的方法不足W降低由運些物質(zhì)產(chǎn)生的刺激。另外，運些公開內(nèi)容沒有提供一種延長 和持續(xù)釋放的制劑，所述制劑通過促進活性成分的完整的腸道吸收來消除不適，從而最大 限度地減少/消除由殘留的未吸收活性成分引起的不適。本發(fā)明的穩(wěn)定、自由流動、固體的 微球的延長和持續(xù)釋放特別適用于配制成對于減少體重有用的可消耗干糖漿、片劑、膠囊、 液體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。
[0019]發(fā)明目的
[0020]本發(fā)明妥善解決了所述需要，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的延 長和持續(xù)釋放，所述組合物包括一種或多種辛辣物質(zhì)，所述辛辣物質(zhì)如辣椒、黑胡椒、生姜、 芥末、肉桂、大蒜、洋蔥、辣椒粉、姜黃等、及其提取物、和/或其成分，和所述組合物的制備方 法。例如，所述組合物包含含有辣椒素類成分的辣椒等物質(zhì)，可包括如辣椒素、二氨辣椒素、 和/或去二氨辣椒素中的一種或多種，和所述組合物的制備方法，其特征在于：
[0021 ] 1.更長的釋放時間，W避免所述活性成分在消化系統(tǒng)的其他部分釋放；
[0022] 2.所述活性成分完整的腸道吸收，并從而最大限度地減少/消除因殘留的未吸收 的活性成分引起的不適；
[0023] 3.增加了所述固體組合物的保質(zhì)期；
[0024] 4.更好地掩蓋味道，例如由于制劑中的調(diào)味劑和糖分的存在，由于活性物質(zhì)的包 封在基質(zhì)聚合物中而降低了刺激性；
[0025] 5.通過優(yōu)化產(chǎn)品配方，使消費者能夠在例行足夠高劑量下消耗材料的活性成分， 而無需嚴重暴露于與所述材料相關(guān)聯(lián)的不愉快或不舒服的氣味、香味、顏色和感官特征。
[0026] 因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所述組合 物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，其中所述組合物適合于配制成片劑、膠囊 劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱劑、可消耗的干糖漿劑、液體 糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。
[0027] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所述組合物包 含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，其中，所述組合物包括W總重量計，重量百分 比(w/w)范圍為或約為0.1-90%的油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)。在一些實施方 案中，所述組合物包括的重量百分比(w/w)范圍為或約為1-40%。在還有其他的實施方案 中，所述組合物包括的重量百分比(w/w)范圍為或約為2-20%。應(yīng)當(dāng)認識到，上述范圍可W 適用于辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、桂皮、大蒜、洋蔥、辣椒、和/或姜黃中的任何一個或多個。
[0028] 在其他的實例中，所述組合物包括重量百分比(w/w)范圍為或約為1-40%的辣椒 素類物質(zhì)，所述辣椒素類物質(zhì)可包括如辣椒素、二氨辣椒素、和/或去甲二氨辣椒堿中的一 種或多種，作為油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)。在其他的實例中，所述組合物包 括重量百分比(w/w)范圍為或約為2-20 %的辣椒素類物質(zhì)。
[0029] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所述組合物包 含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，所述組合物有助于所述活性成分的延長和持 續(xù)釋放。
[0030] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所述組合物包 含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，所述組合物具有延長的保質(zhì)期。
[0031] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種飲料等級的穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所 述組合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，所述組合物的特征在于，由于制劑 中的風(fēng)味調(diào)料和糖組分的存在而更好地掩蓋味道。
[0032] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的制備方法，所 述組合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，所述物質(zhì)用于強化含水/液體系 統(tǒng)，所述系統(tǒng)如食品、飲料和糖漿劑。
[0033] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的制備方法，所 述組合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)，所述組合物采用擠出滾圓或惰性 核分層技術(shù)被制造，如微粒的生產(chǎn)。
[0034] 基于利用一種或多種纖維素聚合物連同一種或多種粘合劑，本發(fā)明在某些實施方 案中已經(jīng)開發(fā)。應(yīng)當(dāng)認識到，纖維素聚合物也可W作為粘合劑和/或稀釋劑，也可W使用其 它合適的粘合劑和/或稀釋劑。也應(yīng)當(dāng)認識到，在一些實施方案中，所述組合物還可W包括 一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如但不限于糖和/或表面活性劑。應(yīng)當(dāng)認識到，如上 所述聚合物和賦形劑組分可W與活性成分或活性材料共存于，例如滲混物中，其中最終組 合物是在所述滲混物的高剪切下制備，可W是在其上施加的壓力，導(dǎo)致活性成分的包封，從 而顯著延遲或延長活性成分的釋放，因此降低了有效成分的辛辣和刺激特性。
[0035] 應(yīng)當(dāng)認識到，作為包封聚合物和粘合劑的賦形劑和/或聚合物可W互換，W及在某 些情況下作為密封涂層使用。然而，在給定的組合物中，用于涂覆的賦形劑和/或聚合物，例 如用于最外側(cè)的速率控制聚合物不同于用作包埋和粘合劑的賦形劑/聚合物。
[0036] 在一些實施方案中，進一步涂層有助于實現(xiàn)在腸內(nèi)所需的完全釋放，從而使得本 制劑適口和人用安全。根據(jù)國際協(xié)調(diào)會議（International Conference on 化rmonization，ICH)，本發(fā)明的組合物在加速穩(wěn)定性條件下是穩(wěn)定的。隨后可將得到的固 體組合物配制成片劑、膠囊劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱 劑、可消耗的干糖漿劑、液體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0037] 因此，本發(fā)明提供了一種延長和持續(xù)釋放的穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物，所 述組合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)。更具體地說，本發(fā)明提供了一 種延長和持續(xù)釋放的穩(wěn)定的、自由流動的、固體的組合物，所述組合物包括辣椒及其提取 物，和/或其組分，所述組分包括如辣椒素類物質(zhì)，所述辣椒素類物質(zhì)可包括例如辣椒素、二 氨辣椒素、和/或去甲二氨辣椒素中的一種或多種，和所述組合物的制備方法，所述組合物 適合于配制成片劑、膠囊劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱劑、 可消耗的干糖漿劑、液體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。
[0038] 本發(fā)明還提供了一種延長和持續(xù)釋放的穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的制備 方法，所述組合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)。
【附圖說明】
[0039] 圖1是所述組合物的一個實施方案的掃描電子顯微鏡（SEM)照片，它是在實施例5 中通過分層工藝形成的。
[0040] 圖2是所述組合物的一個實施方案的SEM照片，它是在實施例5中通過分層工藝形 成的。
[0041] 圖3是本文所述組合物的一個實施方案的SBI照片，它是在實施例2中通過擠出滾 圓形成的。
[0042] 圖4是本文所述組合物的一個實施方案的SBI照片，它是在實施例2中通過擠出滾 圓形成的。
[0043] 圖5是本文所述組合物的一個實施方案的SBI照片，它是在實施例2中通過擠出滾 圓形成的。
[0044] 詳細說明
[0045] 因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、自由流動的、固體組合物的 延長和持續(xù)釋放，所述組合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)，例如但不 限于辣椒，其提取物，和/或其組分，所述組分包括如辣椒素類物質(zhì)，所述辣椒素類物質(zhì)包括 例如但不限于辣椒素、二氨辣椒素、和/或去甲二氨辣椒素中的一種或多種，所述組合物適 合于配制成片劑、膠囊劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱劑、可 消耗的干糖漿劑、液體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。
[0046] 在本發(fā)明中，通過將所述物質(zhì)包埋在復(fù)合物中，克服了油狀天然物質(zhì)的辛辣和刺 激性的特性，所述復(fù)合物由用于涂覆的纖維素聚合物連同，在一些實施方案中的糖、表面活 性劑、粘合劑和其他賦形劑的組合作高剪切形成。
[0047] 在一些實施方案中，致力于通過降低辛辣性來降低制造中的健康危害，運可W通 過擠出工藝來制備油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)，例如，包括辣椒、纖維素 聚合物和其它賦形劑的組合物來實現(xiàn)。
[004引術(shù)語"高剪切"的意思是施加在組合物的組分的壓力，例如，當(dāng)迫使活性物質(zhì)和賦 形劑的濕物質(zhì)滲混物(例如，其可W采用例如但不限于葉片和切片組件，在例如快速混合造 粒機中制備)通過擠壓滾圓裝置的網(wǎng)眼擠出，從而得到微粒。在迫使?jié)駶B混物通過擠壓滾圓 裝置的網(wǎng)眼擠出時，施加高剪切的工藝/步驟有助于將油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的 活性物質(zhì)嵌入/包埋在纖維素聚合物中W形成基質(zhì)。
[0049] 在一些實施方案中，所述組合物可W是，但不限于通過使用例如任何合適的擠出 機被擠出，例如但不限于Fuji Paudal擠出機。在此過程中傳遞的力可扭矩進行測量。 在此過程中被觀察到的總扭矩％范圍為或約為1.2-2.8%。
[0050] 由于高剪切，活性成分被包埋，如此顯著著地延遲或延長了活性成分的釋放，從而 降低了活性成分的辛辣和刺激特性。
[0051] 通過用聚合物來涂覆聚合物包埋的物質(zhì)可W進一步降低或遮蔽所述辛辣性，前一 聚合物可W在油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)和外部環(huán)境之間形成有效屏障，運 樣進一步維持活性物質(zhì)的釋放，使本制劑適口和人用安全。
[0052] 所述延長和持續(xù)釋放組合物包括：
[0053] a)含有所述活性物質(zhì)的球形養(yǎng)分內(nèi)核；
[0054] b)保護性聚合腸溶涂層；其中該涂層有助于逐步和均勻地釋放高劑量的活性物 質(zhì)，W減少刺激和最大程度降低腹痛和與其釋放相關(guān)的胃部不適。
[0055] 油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)是選自下組的至少一種:辣椒、其提 取物和/或其油性樹脂，和/或其組分，如辣椒素類物質(zhì)，其可包括例如辣椒素、二氨辣椒素、 和/或去甲二氨辣椒堿中的一種或多種、及其晶體;和
[0056] 黑胡椒和/或其包含生物堿的提取物，例如但不限于胡椒堿、及其異構(gòu)體，包括例 如但不限于異胡椒堿;和
[0057] 生姜、及其油、和/或其提取物，其中任何一種包含如倍半祗類化合物，例如但不限 于姜辣素、沙谷(shagols)、和/或姜油酬;和
[0058] 芥菜、及其油、和/或其提取物，其中任何一種包含脂肪酸，例如但不限于異硫氯酸 締丙醋和/或芥酸;和
[0059] 姜黃、及其提取物、和/或其油性樹脂，例如但不限于姜黃素，包括但不限于脫甲氧 基姜黃色素（dessmethoxycur州min)和/或雙脫甲氧基姜黃色素（desmethoxy州r州min);和
[0060] 桂皮，及其提取物，和/或其油;和
[0061] 大蒜、及其油、和/或其提取物，其中任何一種包含大蒜素，例如但不限于蔥屬植 物、S-甲基心半脫氨酸亞諷；
[0062] 洋蔥、及其油、和/或其提取物，其中任何一種包含類黃酬類，例如但不限于搬皮 素;和
[00創(chuàng)辣椒;和
[0064] 它們的化學(xué)等同物。
[0065] 應(yīng)當(dāng)認識到，油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)可W是包括例如上面 列出的材料中的任何物質(zhì)，其滿足辛辣等級，也可W是例如基于史高維爾單位（Scoville units)分級。例如，辣度等級為或約為50000-500000史高維爾單位可W用于本文所述是組 合物，其利用各種油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)，W合適的量或相對量來滿 足辣度等級。在其他實施方案中，用于本文所述組合物中的物質(zhì)，可包括滿足80，000-300， 000史高維爾單位辣度等級的含量或相對含量的物質(zhì)。
[0066] W辣椒為例，運樣的等級可能是基于如市售可得的辣椒油樹脂，其可W提供例如 約500,000-1，800,000史高維爾單位的辣度等級(例如:使用約1.5-14%含量的辣椒素類物 質(zhì)，例如W辣椒作為活性物質(zhì)時）。在一些實施方案中，例如使用辣椒時，相對含量可為約 3.9%或更大(例如，辣椒素類物質(zhì)的相對含量）。上述百分數(shù)是指在組合物中的實際辛辣來 源的％w/w，例如辣椒素類物質(zhì)。在一些實施方案中，組合物可含有或約含有2%含量的辣椒 素類物質(zhì)。通常，在一些實施方案中，組合物可W包含一定范圍的辣度等級，通過使用含量 為或約為0.6-3.9%的活性物質(zhì)(例如辣椒素類物質(zhì)），在一些實施方案中為或約為2%。
[0067] W下是所述組合物中所使用的活性物質(zhì)的列表，及其相對應(yīng)的史高維爾單位。應(yīng) 該指出的是，可W確定運些材料的合適量或相對含量W滿足上述辣度等級。例如，在任何給 定的組合物中，對應(yīng)于給定的史高維爾單位的任何一種或W下辛辣材料的組合的相對含量 可為或約為1.5-14%，在某些情況下，下面的材料的任何一種或多種，可能具有比辣椒素相 對較低的辛辣性。
[006引姜辣素-50000-100000史高維爾單位
[0069] 沙谷(Shogol)-100000-150000史高維爾單位
[0070] 桂皮油-100000-150000史高維爾單位 [0071 ] 胡椒堿-100000-150000史高維爾單位
[0072] 芥末油-150000-300000史高維爾單位
[0073] 大蒜油-150000-300000史高維爾單位
[0074] 洋蔥油-150000-300000史高維爾單位
[0075] 在一些實施方案中，所述活性物質(zhì)優(yōu)選包括辣椒提取物。
[0076] 無論所述組合物是否使用辣椒，所使用的油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活 性物質(zhì)，在總重量中的含量為或約為0.1-90%。在其他實例中，所述組合物包含的油性的、 辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)的重量百分數(shù)(w/w)為或約為1-40%。
[0077] 可利用的含聚合物的纖維素，如纖維素性或纖維素聚合物選自W下的至少一種： 包括但不限于微晶纖維素(MCC)、微晶纖維素 (AvicelfPH 101、微晶纖維素 (AvicelfPH 102、微晶纖維素 (Avicelf PH 103、微晶纖維素 (Avicelf PH105、微晶纖維素 (Avicelf PH 112、微晶纖維素微晶纖維素 (AvicelfPH 113、微晶纖維素(AvicelfPH300、微晶纖維素 (Avicelf PH2!2、微晶纖維素(Avicelf抑3〇1、微晶纖維素(Avicelf抑 3〇2、膠體級的簇 甲基纖維素鋼、徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、徑乙基纖維素、徑丙基纖維素化PC)、甲基 纖維素(MC)、簇甲基纖維素(CMC)、W及其他含有纖維素的聚合物、及其混合物、和/或各種 等級和粘度，它們可用作內(nèi)核聚合物用于包埋辛辣的活性物質(zhì)。
[0078] 應(yīng)當(dāng)認識到，上述列表可能設(shè)及到內(nèi)核聚合物，其可W用作稀釋劑/包埋聚合物W 及粘合劑。纖維素聚合物，例如，徑丙基甲基纖維素化PMC)可W用于包埋活性物質(zhì)和用作粘 合劑的功能。在某些情況下，某些聚合物，例如微晶纖維素可W不用作粘合劑和用于包封， 但在給定的組合物中可用于包封或作為粘合劑。在上述列表中的其他纖維素賦形劑也可W 用作粘合劑。應(yīng)當(dāng)認識到，粘合劑可W用于惰性忍分層工藝中W制備微粒，但是可能無法在 滾圓技術(shù)使用，例如在制備微粒時。擠出滾圓技術(shù)任選利用粘合劑。因此對于分層工藝，纖 維素聚合物(例如徑丙基甲基纖維素)可W執(zhí)行包埋辛辣活性物質(zhì)和將其結(jié)合在惰性內(nèi)核 兩種功能。
[0079] 還應(yīng)當(dāng)認識到，對于任何在內(nèi)核中使用的給定的組成聚合物/賦形劑(如用于包埋 和/或作為粘結(jié)劑的）與那些用于內(nèi)核的涂層不同，例如可被用于最外層的速率控制聚合 物。
[0080] 還應(yīng)當(dāng)認識到，在內(nèi)核和涂層中使用的聚合物的類型和功能都不相同。在內(nèi)核的 一些實施方案中，主要的纖維素型聚合物，例如但不限于徑丙基甲基纖維素，可用于包埋活 性材料和/或作為粘合劑。應(yīng)當(dāng)認識到，一種或多種其它聚合物和/或賦形劑也可用于內(nèi)核 中W便將活性物質(zhì)包埋于內(nèi)核和/或作為粘合劑。
[0081] 其它合適的粘合劑的實施方案包括，但不限于，淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚乙締化咯燒 酬（PVP)、共聚維酬、阿拉伯樹膠、黃原膠、黃著膠、纖維素衍生物，如徑丙基甲基纖維素 化PMC)、徑丙基纖維素化PC)和簇甲基纖維素(CMC)和其鹽。
[0082] 還應(yīng)當(dāng)認識到，用于涂層中的聚合物可W包括例如但不限于速率控制聚合物，例 如但不限于蟲膠或其分散體(例如涂層體系Marcoat?的成分，其是蟲膠分散體），徑丙甲纖 維素獻酸醋化PMCP)，醋酸纖維素，甲基丙締酸醋，其是具有緩釋特性/抑依賴的釋放特性的 功能性聚合物聚合物。
[0083] 此外，涂層可W作為速率控制或功能性涂層聚合物發(fā)揮作用，并且可W選自W下 的一種或多種，但不限于：甲基丙締酸醋、鄰苯二甲酸醋、丙締酸甲醋-甲基丙締酸共聚物、 醋酸纖維素班巧酸醋、醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸、聚醋酸乙締苯二甲酸醋、蟲膠或其含 有聚合物的分散體、它們的衍生物、和/或其混合物。還應(yīng)當(dāng)認識到，在本段所述物質(zhì)中的任 何一種或多種可W與前段所述的一種或多種物質(zhì)一起被選擇。
[0084] 還應(yīng)當(dāng)認識到，W上所述的用作粘合劑的聚合物也可被選擇用作某些組合物中的 密封涂層，只要所述聚合物不作為最外面的涂層，例如作為速度控制涂層。
[0085] 例如，一些密封涂層聚合物可W從W下至少一種選擇：甲基纖維素、瓊脂、藻酸鋼、 徑丙基甲基纖維素化PMC)、徑丙基纖維素化PC)、聚乙締化咯燒酬(PVP)、淀粉、阿拉伯樹膠、 黃原、聚乙二醇(PEG),優(yōu)選地是徑丙基纖維素、甲基纖維素、和/或徑丙基甲基纖維素、更優(yōu) 選地是徑丙基甲基纖維素。應(yīng)當(dāng)認識到，使用密封涂層有助于生產(chǎn)，如通過降低表面的粘性 和在微粒的光滑表面施加外部功能性涂層(例如，速率控制包衣)的應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)認識到，該密 封涂層(例如非功能性涂層)是指，相對于功能性涂層，它不具有從微粒中維持活性物質(zhì)釋 放的作用。還應(yīng)當(dāng)認識到，任何一種或多種的賦形劑，W及為粘合劑和包封聚合物中列出的 其中一些有助于生產(chǎn)W及在涂覆外部速率控制聚合物層之前，減少在惰性內(nèi)核上分層的油 性的辛辣的活性物質(zhì)的粘性，W便獲得均勻的外涂層。
[0086] 應(yīng)當(dāng)認識到，在上述聚合物中，用于粘合劑的聚合物和用于密封涂層的聚合物在 任何具體的組合物中使用時可W是相似的。例如，用于粘合劑或包封的聚合物可包括但不 限于纖維素聚合物，如甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、微晶纖維素、聚乙締 化咯燒酬、淀粉、樹膠、聚乙二醇。而用于涂層的聚合物，例如，其可W包括外速率控制涂層， 例如但不限于蟲膠、藻酸鋼、鄰苯二甲酸醋如徑丙甲纖維素獻酸醋化PMCP)、徑丙基甲基纖 維素乙酸班巧酸醋化PMCAS)、甲基丙締酸醋、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、和聚醋酸乙締 獻酸醋(PVAP)，所述聚合物是功能性聚合物，可控制活性物質(zhì)的釋放。還應(yīng)當(dāng)認識到，運些 賦形劑中的任何一種有助于加工，并在涂覆外部速率控制聚合物層之前，減少在惰性內(nèi)核 上分層的油性的辛辣的活性物質(zhì)的粘性，W便獲得均勻的外涂層。
[0087] 所述內(nèi)核和涂層的聚合物的作用是明顯不同的。內(nèi)核聚合物(如微晶纖維素、徑丙 基甲基纖維素)或纖維素聚合物包埋辛辣活性物質(zhì)或?qū)⑿晾被钚晕镔|(zhì)嵌在所述基質(zhì)中，因 此活性物質(zhì)的辛辣性降低，在日服給藥后，不直接暴露于胃腸道(GIT)。應(yīng)當(dāng)注意的是，包埋 聚合物或內(nèi)核聚合物為此目的使用，從而包埋/嵌入辛辣活性物質(zhì)W減少或掩蓋其辛辣性。 功能化的聚合物可W用作涂層聚合物(例如速率控制聚合物），其在一定的抑下溶解并釋放 藥物，例如，為了避免在胃中的活性物質(zhì)的釋放，所述辛辣的活性物質(zhì)可能會對嬌嫩的粘膜 造成刺激。因此，憑借其pH依賴的釋放特性，涂層聚合物延遲釋放辛辣的活性物質(zhì)，從而避 免其在胃中釋放，從而保護由辣椒提取物引起的胃粘膜刺激。應(yīng)當(dāng)認識到，包含在涂層聚合 物列表中的聚合物是涂層類型的聚合物，有時稱為腸溶涂層聚合物，所述聚合物是pH敏感 的聚合物，其在，例如腸道的堿性pH條件下溶解和釋放所述活性物質(zhì)。
[0088] 應(yīng)當(dāng)認識到，在一些實施方案中，用于包封的所述聚合物，W及用于所述組合物的 內(nèi)核的粘合劑與用于涂覆的所述聚合物不同，例如外速度控制涂層。就運一點而言，用于所 述內(nèi)核的聚合物提供了組合物的功能性成分，例如通過活性材料的包封，然后作為粘合劑， 并且與用作涂層的聚合物不同。例如，在任何給定的組合物中，用于包封的聚合物和粘合劑 是可互換的(并與密封涂層交換），但在同一組合物的涂層(如外速度控制涂層）中使用那些 聚合物與用作包封聚合物和/或作為粘合劑的那些聚合物不同。
[0089] 應(yīng)當(dāng)認識到，密封涂層可W適用于微粒的制備，例如通過惰性內(nèi)核的分層過程，但 也可W是任選的其他方式。應(yīng)當(dāng)認識到如上所述，某些包封聚合物和粘合劑賦形劑(例如徑 丙基甲基纖維素）W及密封涂料是可互換的。然而，用于包封、粘合劑、或密封涂層的所述賦 形劑在本文的組合物中不用作功能性的速率控制最外涂層聚合物，例如在擠出滾圓中涂覆 微粒時。
[0090] 因此，本文所述的組合物中存在兩類的聚合物/賦形劑。
[0091 ] 1.包埋活性物質(zhì)的基質(zhì)和結(jié)合聚合物
[0092] 2.延長活性物質(zhì)釋放的涂層材料
[0093] 因此可W說，在一些情況下，所述粘合劑是任選的，對于本發(fā)明的組合物不是必要 的。
[0094] 可使用的糖選自例如糖衍生物，所述糖衍生物如甘露糖醇、薦糖、木糖醇、山梨醇、 麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇或其混合物。
[00M]可使用的表面活性劑選自聚山梨醋、月桂基硫酸鋼、脫水山梨醇單油酸醋、同一類 的其他表面活性劑或其混合物。
[0096] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所用的溶劑可W選自：丙酬、己燒、乙酸乙醋、異丙醇、 乙醇、二氯甲燒、甲醇等，更優(yōu)選丙酬、乙醇、二氯甲燒、異丙醇，更優(yōu)選為二氯甲燒或異丙 醇。
[0097] 所述活性成分的釋放是最多兩個小時不超過約1%，最多3個小時不超過約70%， 最多6個小時超過約90%。例如，運樣的溶解曲線和結(jié)果已在辣椒素中觀察到，例如本文的 溶解研究，此類結(jié)果也可W適用于所述的其它活性物質(zhì)。
[0098] 所述方法設(shè)及通過擠出和滾圓法制備所述微粒，所述微粒包括油性的、辛辣的和 有氣味的物質(zhì)，如辣椒。在所述辣椒微粒的例子中，辣椒油樹脂或提取物被分散在水中W形 成溶液。將溶液進一步加入到纖維素聚合物、糖、表面活性劑、粘合劑和其它賦形劑的粉末 滲混物中。辛辣的、有氣味的油或油樹脂與粉末滲混物的混合可W在快速混合造粒機和/或 行星式混合器中進行。均勻混合后，將所述顆粒擠出并滾圓，W形成均勻的球狀微粒。運些 均勻球形微粒的內(nèi)核/球狀養(yǎng)分內(nèi)核進一步涂覆聚合物涂層，W形成持續(xù)釋放的微粒。W下 步驟提供本發(fā)明的詳細過程。
[0099] (i)制備活性物質(zhì)在水和非離子表面活性劑中的分散體，W形成均勻的分散體。
[0100] (ii)在葉片和切碎機的高剪切速度下，將步驟(i)中得到的分散體和纖維素聚合 物及其他賦形劑混合形成均勻的基質(zhì)。
[0101] (扭）通過擠出和滾圓進一步處理步驟(ii)的基質(zhì)，W形成均勻的球形養(yǎng)分內(nèi)核。
[0102] (iv)用保護性的聚合物腸溶涂層涂覆步驟(iii)所述固體球形養(yǎng)分內(nèi)核。
[0103] 在步驟(i)中用來形成均勻的分散體的溫度優(yōu)選的范圍為約5°C到60°C，在約10分 鐘到4小時的時間內(nèi)。
[0104] 如上所述的術(shù)語"均勻的"，當(dāng)應(yīng)用于所述微粒時，所述術(shù)語設(shè)及微粒的尺寸，所述 尺寸的優(yōu)選范圍為或約為100至2000微米，從而具有窄尺寸分布，有助于微粒的自由流動和 有效涂覆。當(dāng)應(yīng)用于所述活性物質(zhì)和賦形劑的滲混物或混合物時，如可用快速混合造粒機 來制備，使用切碎機和刀片，所述術(shù)語"均勻"意味著所述活性材料與纖維素聚合物和其它 賦形劑均勻混合，從而制備表現(xiàn)出含量均一性的基質(zhì)（如果取滲混物的任何部分作為樣本， 活性物質(zhì)的含量大約是相同的。因此，所述活性材料能夠均勻地或均質(zhì)地分布在整個基質(zhì) 中。
[0105] 步驟(iii)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核的直徑為約100微米至2000微米。在一些實施方案 中，直徑為約100微米至約1000微米。
[0106] 有機溶劑選自下組:二氯甲燒(DCM)、乙酸乙醋、丙酬、異丙醇（IPA)、乙醇。
[0107] 所述保護性的聚合腸溶涂層包含二氧化鐵、純化的滑石、用于逐步釋放的附加聚 合物和舒緩劑。
[0108] 在步驟（iv )中所用的溫度優(yōu)選為約20°C至55°C。
[0109] 得到的最終制劑具有的直徑約為210微米至707微米。
[0110] 擠出物W500-1700巧m的螺距板速滾圓。
[0111] 所述過程是通過使用快速混合造粒機和/或行星式混合器進行。
[0112] 用保護性聚合物涂布步驟（iii)中所述球狀固體組合物的方法是使用底部噴霧 和/或切向噴霧和/或頂噴包衣和/或柔性流造粒機進行。
[0113] 該組合物是穩(wěn)定的，自由流動的。
[0114] 掃描電子顯微鏡（SEM)照片顯示了通過擠出滾圓法制備的兩層微粒，該方法采用 高剪切W促進活性成分的包封。運些照片表明了所述纖維素聚合物(微晶纖維素 W及粘合 劑)存在于所述活性物質(zhì)的附近;而功能性的延遲釋放聚合物作為明顯的外層存在于外圍。 高剪切的制備條件導(dǎo)致了所述活性材料的良好包封，如在纖維素聚合物基質(zhì)中。
[0115] 圖巧化是組合物的沈Μ照片的實例，顯示了分層方法制備的組合物(如圖1至圖2)， 相比之下，用擠出滾圓法制備的組合物，具有本文所述的組分，活性物質(zhì)被包埋在纖維素聚 合物中（如圖3至圖5)。圖1和2的SEM照片是下文詳述的實施例5的結(jié)果，圖3至化的SEM照片是 下文詳述的實施例5的結(jié)果。
[0116] 在圖巧化中，使用掃描電子顯微鏡(JSM-5400JE化，日本）目測觀察截面形態(tài)。使 用雙面膠帶將樣品安裝在銅網(wǎng)上，然后用鍛金機(化化-巧巧50-雙涂機，日本)噴射一層薄 金，所述照片是在10千伏的加速電壓下得到的。
[0117] 圖1和2顯示了本文所述組合物的沈Μ圖，所述組合物形成了微粒(如由分層方法制 備）。在圖1中，微粒的截面清楚地顯示了活性材料吸附在惰性內(nèi)核糖球上的賦形劑基質(zhì)中， 其后是數(shù)個功能涂層(如108所示）。
[011引1.惰性內(nèi)核(糖球)（如102所示）
[0119] 2.活性物質(zhì)和賦形劑基質(zhì)(如104所示）
[0120] 聚合物密封涂層(如106所示)也被顯示，其中該層對由分層方法生產(chǎn)的微粒是特 定的，其中，所述涂層是用來減少由油性樹脂產(chǎn)生的內(nèi)核的粘性外表面，并便于微粒的處理 和進一步涂布。纖維素聚合物被用在該密封涂層中，聚合物涂層的重量增益％要少得多，因 為它通常是一非功能性的涂層，其在本實施例中使用，W幫助處理并將外功能涂層108應(yīng)用 在微粒的光滑表面。應(yīng)當(dāng)認識到，非功能化涂層106意味著相對于所述功能性涂層108,它不 具有從微粒維持活性物質(zhì)釋放的作用，因此可W稱為非功能性。
[0121] 在圖2中，微粒的截面清楚地顯示了活性材料吸附在惰性內(nèi)核糖球上的賦形劑中 (在賦形劑的基質(zhì)中均勻地分散/分布），其后是數(shù)個功能涂層。
[0122] 1.惰性內(nèi)核(糖球)（如202所示）
[0123] 2.活性物質(zhì)和賦形劑基質(zhì)(如204所示）
[0124] 3.聚合物密封涂層(如206所示）
[0125] 4.功能涂層(如208所示）
[0126] 通過擠出滾圓方法制成的微粒的沈Μ圖像(例如，在高剪切下）顯示在圖3-5。
[0127] 在圖3中，微粒的截面清楚地顯示了中屯、處活性材料和賦形劑基質(zhì)的形成，還顯示 出了功能性涂層。
[01%] 1.活性物質(zhì)和賦形劑基質(zhì)(如302所示）
[0129] 2.功能涂層(如304所示）
[0130] 在圖4中，微粒的截面清楚地顯示了中屯、處活性材料和賦形劑基質(zhì)的形成，還顯示 出了功能性涂層。
[0131] 1.活性物質(zhì)和賦形劑基質(zhì)(如402所示）
[0132] 2.功能涂層(如404所示）
[0133] 在圖5中，微粒的截面清楚地顯示了中屯、處活性材料和賦形劑基質(zhì)的形成，還顯示 出了功能性涂層。
[0134] 1.活性物質(zhì)和賦形劑基質(zhì)(如502所示）
[01巧]2.功能涂層(如504所示）
[0136] 本文所述的微?？蒞進一步配制成片劑、膠囊劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊 劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱劑、可消耗干糖漿(consumab 1 e化y syrups)、片劑、膠囊、液體 糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等。
[0137] 本發(fā)明的細節(jié)會在W下給出的實施例中描述，所述實施例被提供來說明本發(fā)明， 因此不應(yīng)被解釋為本發(fā)明的限制范圍。
[0138] 應(yīng)當(dāng)認識到，在一些實施例中，包封聚合物和粘合劑可互換使用，其中的徑丙基甲 基纖維素只是可用于包封W及粘合劑賦形劑的一個實例，其中基于其關(guān)于粘度的應(yīng)用，可 能存在使用等級的差異。例如徑丙基甲基纖維素 E-15具有大約15CP的粘度，可W用作包封 的稀釋劑，而甲基纖維素化V具有約5CP的粘度，可W用作粘合劑。參見例如下文進一步描述 的實施例1，其中的微晶纖維素和徑丙基甲基纖維素用于包封，其中不同級別的徑丙基甲基 纖維素在相同的配方中被用作粘合劑。還可參見例如實施例2-4,其中微晶纖維素用于包封 和徑丙基甲基纖維素用作粘合劑，例如實施例5和6顯示的通過分層的方法制備的微粒，其 中，不需要包封賦形劑，但是徑丙基甲基纖維素用作粘合劑。所述實施例進一步描述如下。 實施例
[0139] 實施例1-6表示了通過擠出和滾圓方法制備辣椒微粒的方法。辣椒油性樹脂通過 攬拌分散在水中W形成暗棟到黑色的溶液。在行星式混合器中，將溶液緩慢地和W連續(xù)方 式加入纖維素、甘露醇、吐溫80和其他賦形劑的粉末滲混物中，速度約為5-25轉(zhuǎn)/分，其中， 相同的過程可W使用快速攬拌造粒機進行，例如采用W下參數(shù)一葉輪轉(zhuǎn)速在約750-1500 轉(zhuǎn)/分之間，切碎機速度在約1440至2800轉(zhuǎn)/分之間。均勻混合后，顆粒加入到擠出機中，運 可W通過使用單螺桿和/或雙螺桿擠出機進行。擠出過程是在約20-44轉(zhuǎn)/分的速度下進行， 擠出物進一步用約0.5mm的網(wǎng)紋板滾圓，最初滾圓是在約500-750轉(zhuǎn)/分的緩慢速度下進行 約1-2分鐘，隨后增加速度直到約1500轉(zhuǎn)/分。辣椒油性樹脂微粒在盤式干燥器中約40-50°C 溫度下干燥約20-30分鐘。
[0140] 利用具有底噴機構(gòu)的流化床系統(tǒng)，用功能性的速率控制聚合物進一步涂覆辣椒油 性樹脂微粒，入口溫度為35-55Γ，噴涂量為10克/小時到約600克/小時，霧化壓力在約0.1 公斤/厘米2至約3千克/平方厘米的范圍。涂覆過程完成后，將微粒在40°C的溫度下干燥30 分鐘。
[0141]
[0143] 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
[0144] 實施例1，2，3和4的辣椒組合物在40 ± 2 °C/75 ± 5 %相對濕度(畑)下按照ICH指南 進行加速穩(wěn)定性研究。運項研究的結(jié)果如下，
[0145]
[0146] 結(jié)論；
[0147] 在40°C和75%相對濕度下3個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)對于測定和溶解是令人滿意 的。
[0148] 溶解數(shù)據(jù)
[0149]
[01加 ]結(jié)論；
[0151] 溶解研究未顯示在0.1N的鹽酸中在2小時內(nèi)有任何的釋放，在有十二烷基硫酸鋼 的pH7.4的憐酸鹽緩沖液中，6小時時間周期內(nèi)辣椒素完全釋放。
[0152] 本發(fā)明的優(yōu)點
[0153] 1.提供油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)的自由流動的、非粘性固體 組合物，其中，高濃度地保持了所述活性物質(zhì)的固有的營養(yǎng)的和生物的益處，但沒有所述活 性物質(zhì)的相關(guān)的不適，其中所述組合物是適合于隨后配制成的可消耗干糖漿劑、液體糖漿 劑、保健飲料、減肥飲料、果汁、軟飲料等;運些都是對減少的體重有用的。例如，通過包埋在 微粒組合物的內(nèi)核中的纖維素聚合物中，和通過擠出滾圓方法，油性的、辛辣的、刺激性的、 有氣味的活性物質(zhì)的相關(guān)不適得到處理，其中在制備微粒時，施加了高剪切。此外，即使可 能使用油性樹脂，所述組合物是非粘性的，因為采用擠出法將油性活性物質(zhì)包埋在內(nèi)核的 基質(zhì)中。
[0154] 2.所述產(chǎn)品是一種延長和持續(xù)釋放的產(chǎn)品，有助于在腸道逐漸釋放劑量而不會引 起口腔、食道或胃造成刺激/不適。例如，使用功能性的特定涂層聚合物，例如用于內(nèi)核中的 活性物質(zhì)的包封，和用于控制活性物質(zhì)的釋放，其負責(zé)延長活性物質(zhì)釋放。
[0155] 3. W用戶友好的方式提供所述產(chǎn)品，所述產(chǎn)品在壓片或膠囊填充時不會引起皮膚 刺激或辛辣性。
[0156] 例如，本文所述組合物和所述方法都有助于避免在配制時W及在給藥后對患者的 刺激性。
[0157] 4.提供的油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)的自由流動的固體組合物，其 具有高堆積密度（即持續(xù)高于約0.5微克/毫升，優(yōu)選的范圍〉0.60克/ml)(例如〉0.60克/毫 升)。
[0158] 5.提供油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)的自由流動的新穎固體組合物， 其中，所述組合物中含有0.1-90%的油性的、辛辣的、有氣味的物質(zhì)。
[0159] 6.保護油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)免受環(huán)境因素如光，氧和熱的影 響。
[0160] 7.保留存在于油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)中的揮發(fā)物。
[0161] 8.通過適當(dāng)?shù)母邼舛鹊幕钚該]發(fā)物和油性活性成分，保持固有的利于營養(yǎng)和生物 的益處，而在工業(yè)使用或在常規(guī)使用中沒有相關(guān)的不適和缺陷。例如，內(nèi)核和涂層的結(jié)構(gòu)組 分是所得述組合物的運些特性的原因。
[0162] 9.提供了一種通過口服途徑W高劑量遞送高辛辣的、刺激性的、有氣味的物質(zhì)的 方便的手段，所述物質(zhì)如辣椒提取物、大蒜油、魚油、香料油和提取物，藥草油和提取物。例 如，內(nèi)核和涂層的結(jié)構(gòu)組分是所述組合物的運些特性的原因。
[0163] 方面
[0164] 應(yīng)當(dāng)認識到，在W下1至18方面中的任何一個或多個可W與W下19-21方面的任何 一個進行組合。
[0165] 1.適于延長和持續(xù)釋放的組合物，所述組合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有 氣味的活性物質(zhì)，其中，所述組合物適合于隨后配制成W下一種或多種:片劑、膠囊劑、混合 粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搔劑、漱口水、含漱劑、消耗干糖漿劑、液體糖漿劑、保健 飲料、減肥飲料、果汁和軟飲料。
[0166] 2.如方面1所述組合物，其中，所述活性物質(zhì)是微粒制劑中的組分，所述微粒制劑 包含與作為基質(zhì)的一種或多種聚合物和基質(zhì)周圍的功能性涂層同時存在的活性物質(zhì)。
[0167] 3.如方面2所述的組合物，還包括在基質(zhì)和功能性涂層之間的密封涂層，和基質(zhì)內(nèi) 的惰性內(nèi)核。
[0168] 4.如任何方面1-3所述的組合物，其包含：
[0169] C)含有活性物質(zhì)的球形養(yǎng)分內(nèi)核；
[0170] d)聚合腸溶涂層;其中，所述涂層有助于高劑量活性物質(zhì)的逐步和均勻地釋放，W 減少刺激和最大程度降低腹痛和與其釋放相關(guān)的胃部不適。
[0171 ] 5.如任何方面1-4所述的組合物，其中，按重量計，所述活性物質(zhì)是所述的組合物 總重量的0.1-90 %。
[0172] 6.如方面4或5所述的組合物，其中，含有活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核進一步含 有一種或多種含聚合物的纖維素。
[0173] 7.如任何方面4-6所述的組合物，其中，含有活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核進一步 含有一種或多種糖和淀粉。
[0174] 8.如任何方面4-7所述的組合物，其中，含有活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核進一步 含有表面活性劑。
[0175] 9.如任何方面1-8所述的組合物，其中，在組合物中，所述活性成分配置為W如下 速度釋放:在最多2個小時不超過1 %，在最多3個小時不超過70%，在最多6小時超過90%。
[0176] 10.如任何方面1-9所述的組合物，其中，所述活性物質(zhì)選自下組中至少一種:辣椒 提取物、辣椒油性樹脂、辣椒素晶體、黑胡椒、姜、蒜、芥末、姜黃油樹脂、肉桂和辣椒粉。
[0177] 11.如任何方面1-10所述的組合物，其中，所述活性物質(zhì)為辣椒提取物。
[0178] 12.如任何方面6-10所述的組合物，其中，所述含聚合物的纖維素選自下組中的至 少一種:微晶纖維素、膠體等級的簇甲基纖維素鋼、徑丙基甲基纖維素、及其混合物。
[0179] 13.如任何方面7-12所述的組合物，其中，所述糖選自下組中的至少一種:甘露糖 醇、薦糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酬糖、及其混合物。
[0180] 14.如在任何方面8-13所述的組合物，其中，所用的表面活性劑選自下組中的至少 一種:聚山梨醋、月桂基硫酸鋼、脫水山梨醇單油酸醋、W及混合物。
[0181] 15.如在任何方面4-14所述的組合物，其中，所述聚合物腸溶涂層包含一種或多種 二氧化鐵和滑石。
[0182] 16.如任何方面4-15所述的組合物，其特征在于，所述聚合物腸溶涂層包含舒緩 劑，所述舒緩劑包括薄荷醇或薄荷。
[0183] 17.如任何方面4-16所述的組合物，其特征在于，所述聚合物腸溶涂層包括速率控 制功能性涂層，其選自下組中的至少一種:徑丙基甲基纖維素乙酸醋鄰苯二甲酸醋、徑丙基 甲基纖維素鄰苯二甲酸醋、甲基丙締酸醋、鄰苯二甲酸甲基，鄰苯二甲酸甲基丙締酸甲醋- 甲基丙締酸共聚物、醋酸纖維素班巧酸醋、聚醋酸乙締鄰苯二甲酸醋、含聚合物的Marcoat、 及其混合物。
[0184] 18.如任何方面1-17所述組合物，其中，所述組合物是自由流動的和穩(wěn)定的。
[0185] 19.-種用于制備油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)的延長和持續(xù)釋 放組合物的方法：
[0186] (i)制備油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)在水和非離子表面活性劑 中的分散體；
[0187] (ii)將步驟(i)中得到的所述分散體和一種或多種纖維素聚合物連同其它賦形劑 形成均勻的基質(zhì)，所述其它賦形劑包括一種或多種糖和淀粉。
[0188] (扭）通過擠出和滾圓進一步處理步驟（ii)的基質(zhì)，W形成均勻的球形養(yǎng)分內(nèi)核； 和
[0189] (iv)用速率控制腸溶聚合物涂層來涂覆步驟(iii)的球形養(yǎng)分內(nèi)核。
[0190] 20.如方面19所述方法，其中，步驟（ii)通過使用快速混合造粒機和/或行星式混 合器進行。
[0191] 21.如方面19或21所述方法，其中，步驟(iv)是通過使用底部噴霧、切向噴霧、頂噴 涂、和柔性流造粒中的一種或多種進行。
【主權(quán)項】
1. 一種適于延長和持續(xù)釋放的組合物，所述組合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有 氣味的活性物質(zhì)，其特征在于，所述組合物適合于隨后配制成以下的一種或多種:片劑、膠 囊劑、混合粉末、充液膠囊、軟膏、糊劑、洗劑、搽劑、漱口水、含漱劑、可消耗的干糖漿劑、液 體糖漿劑、保健飲料、減肥飲料、果汁和軟飲料。2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是微粒制劑中的組分，所述 微粒制劑包含與作為基質(zhì)的一種或多種聚合物和基質(zhì)周圍的功能性涂層同時存在的活性 物質(zhì)。3. 如權(quán)利要求2所述的組合物，還包括在所述基質(zhì)和所述功能性涂層之間的密封涂層， 和在所述基質(zhì)內(nèi)的惰性內(nèi)核。4. 如權(quán)利要求1所述組合物，其包含： e) 含有活性物質(zhì)的球形養(yǎng)分內(nèi)核； f) 聚合腸溶涂層;其特征在于，所述涂層有助于高劑量活性物質(zhì)的逐步和均勻地釋放， 以減少刺激性和最大程度降低腹痛和與其釋放相關(guān)的胃部不適。5. 如權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，按重量計，所述活性物質(zhì)是所述組合物的總 重量的0.1-90 %。6. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，包含所述活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核還包 含一種或多種含聚合物的纖維素。7. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，包含所述活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核還包 含一種或多種糖和淀粉。8. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，包含所述活性物質(zhì)的所述球形養(yǎng)分內(nèi)核還包 含表面活性劑。9. 如權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，在組合物中，所述活性組分配置為以如下速 度釋放:在最多2個小時不超過1 %，在最多3個小時不超過70%，在最多6小時超過90%。10. 如權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)選自下組中的至少一種:辣椒 提取物、辣椒油性樹脂、辣椒素晶體、黑胡椒、姜、蒜、芥末、姜黃油樹脂、肉桂和辣椒粉。11. 如權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)為辣椒提取物。12. 如權(quán)利要求6所述組合物，其特征在于，所述含聚合物的纖維素選自下組中的至少 一種:微晶纖維素、膠體等級的羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、及其混合物。13. 如權(quán)利要求7所述組合物，其特征在于，所述糖選自下組中的至少一種:甘露糖醇、 蔗糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖、及其混合物。14. 如權(quán)利要求8所述組合物，其特征在于，所使用的表面活性劑選自下組中的至少一 種:聚山梨酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單油酸酯、及其混合物。15. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，所述聚合腸溶涂層包含一種或多種二氧化 鈦和滑石。16. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，所述聚合腸溶涂層包含舒緩劑，所述舒緩劑 包括薄荷醇或薄荷。17. 如權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于，所述聚合腸溶涂層是速率控制功能性涂層， 選自下組中的至少一種:羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素 琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、含聚合物的Marcoat、及其混合物。18. 如權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述組合物是自由流動的和穩(wěn)定的。19. 一種用于制備油性的，辛辣的，刺激性的，有氣味的活性物質(zhì)的延長和持續(xù)釋放組 合物的方法，包括： (V)在水和非離子表面活性劑中制備油性的、辛辣的、刺激性的、有氣味的活性物質(zhì)的 分散體； (vi)將步驟（i)中獲得的分散體與一種或多種纖維素聚合物連同其它賦形劑一起混 合，以形成均一的基質(zhì)，所述其它賦形劑包括一種或多種糖和淀粉； (Vii)通過擠出和滾圓進一步處理步驟(ii)中的基質(zhì)，以形成均勻的球形養(yǎng)分內(nèi)核;和 (Viii)用速率控制腸溶聚合物涂層來涂覆步驟(iii)的球形養(yǎng)分內(nèi)核。20. 如權(quán)利要求19所述方法，其特征在于，所述步驟（i i)通過使用快速混合造粒機和/ 或行星式混合機進行。21. 如權(quán)利要求19所述方法，其特征在于，所述步驟(iv)通過使用底部噴霧、切向噴霧、 頂噴涂和柔性流造粒中的一種或多種進行。
【文檔編號】A23L27/00GK105934161SQ201480074290
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2014年8月19日
【發(fā)明人】J·德什潘德, G·艾克里亞, P·那拉韋德, P·拜紐斯, S·卡姆波卡
【申請人】奧米尼?？说俜蚪】悼萍加邢薰?br>