專利名稱：治療睡眠呼吸暫停的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療睡眠障礙如睡眠呼吸暫停和打鼾的方法。
睡眠呼吸暫停的患者當他們睡眠時經歷瞬時的呼吸停止的發(fā)作。當這種紊亂呼吸與上呼吸道阻塞有關時，它被稱為阻塞性睡眠呼吸暫停。如果呼吸暫停的原因是由于一些神經性的機制引起時，則稱為中樞性睡眠呼吸暫停(見Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第31版，1545頁)。雖然已經采用幾種藥物對付這種疾病，但仍然需要一種更有效的、副作用更小的治療方法。
按照本發(fā)明，提供一種方法治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停和打鼾，在該方法中給予需要的人治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
術語睡眠障礙包括睡眠呼吸暫停、打鼾、夜晚睡眠差導致的白天瞌睡以及本領域技術人員所熟知的其它睡眠障礙，認為夜晚睡眠差是出現(xiàn)事故，特別是公路事故的重要原因。在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種治療睡眠呼吸暫停的方法。
式I化合物的有利之處在于，比常規(guī)的治療相比，它們可以被用來提供更高的療效和更小的副作用。
一個優(yōu)選的式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。該鹽酸鹽的一個優(yōu)選形式為它的一水合物。
式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽的制備和在治療抑郁中的用途描述于英國專利說明書2098602中。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療帕金森氏病中的用途描述于公開的PCT申請WO88/06444中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療大腦功能疾病中的用途描述于美國專利4939175中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在治療肥胖中的用途描述于公開的PCT申請WO90/06110。該化合物的一個特別優(yōu)選形式為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物(西布曲明鹽酸鹽)，其被描述于歐洲專利號230742中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在改善具有缺損的葡萄糖耐受性的人或非胰島素依賴糖尿病患者的葡萄糖耐受性中的用途描述于公開的PCT申請WO95/20949中。
本領域的技術人員應該理解式I化合物含有一個手性中心。當式I化合物含有一個單一的手性中心時，它可以存在兩個對映異構體形式。本發(fā)明包括使用單獨的對映體或對映體的混合物。通過本領域技術人員已知的方法可解析對映體，例如形成可以分離的非對映異構鹽或復合物，如通過結晶作用分離；通過形成可以分離的非對映異構衍生物，如通過結晶作用、氣-液色譜法或液相色譜法分離；一種對映體與對映異構的特殊試劑的選擇性反應，例如酶氧化或還原反應，隨后分離修飾的或未修飾的對映體；或在手性環(huán)境中通過氣-液色譜法或液相色譜法分離，如在手性載體上如帶有一個結合的手性配位體的硅膠或在手性溶劑的存在下分離。應該明白，用上述的分離方法中的一種將所需要的對映體轉化為另一個化學實體，下一步要求釋放出所需要的對映異構形式?；蛘?，通過不對稱合成，使用任選的活性試劑、底物、催化劑或溶劑可以合成特定的對映體，或通過不對稱轉變將一個對映體轉化為另一個對映體合成特定的對映體。
式I的優(yōu)選化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺，包括它們的外消旋體、單獨的對映體和混合物，及其藥學上可接受的鹽。
可以通過對映體選擇性的合成方法由任選的活性前體制備單獨的對映體，或通過解析可以按照以上描述制備的外消旋化合物制備單獨的對映體。式I的仲胺的對映體也可以通過以下方法制備，首先制備相應的伯胺的外消旋體，將后者解析為單獨的對映體，然后用描述于英國專利說明書2098602的方法將旋光純的伯胺對映體轉化為所需的仲胺。
式I化合物的具體實例為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。
或其藥學上可接受的鹽。
在每種情況下皆優(yōu)選鹽酸鹽，但游離堿和其它藥學上可接受的鹽也是適宜的。
可以以任何已知的藥用劑型給予式I化合物。所給予的化合物的量將取決于許多因素，包括患者的年齡、疾病的嚴重性和患者過去的醫(yī)療史，并且所給予的化合物的量總是在主治醫(yī)師的合理決定權范圍內，但是一般設計所給予化合物的劑量在每天0.1到50mg，優(yōu)選1到30mg的范圍內，可一次或多次給藥。
口服劑型為本發(fā)明使用的優(yōu)選組合物并且這些劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑和水或油懸浮液。在制備這些組合物時使用的賦形劑為藥劑師領域所熟悉的賦形劑。可以從活性化合物與如磷酸鈣的填充劑、如玉米淀粉的崩解劑、如硬脂酸鎂的潤滑劑、如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑以及其它本領域已知的任選成分的混合物制備片劑，如通過已知的方法將該混合物壓制成片。如果需要，可以用已知的方法和賦形劑將所述片劑包衣，所述包衣可以包括例如使用苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的腸溶包衣?？梢杂帽绢I域技術人員已知的方法配制片劑以便持續(xù)地釋放出本發(fā)明的化合物。如果需要，可以用已知的方法給此類片劑提供腸溶包衣，如通過使用苯二甲酸醋酸纖維素包衣。類似地，可以用已知的方法制備含有活性化合物(加有或未加有賦形劑)的膠囊劑，例如硬或軟明膠膠囊并且，如果需要，可以用已知的方法提供腸溶包衣?？梢杂靡阎姆椒ㄅ渲颇z囊的內容物以便持續(xù)地釋放出活性化合物。片劑和膠囊劑每片或每粒常規(guī)含有1到50mg，優(yōu)選含有10mg或15mg的活性化合物。
例如，其它口服給藥的劑型包括在無毒性的懸浮劑如羧甲基纖維素鈉的存在下、在含水媒介中含有活性化合物的水性懸浮液和在適宜的植物油如花生油中含有本發(fā)明化合物的油懸浮液?？梢詫⑺龌钚曰衔锱c或不與添加的賦形劑配制成顆粒劑?；颊呖梢灾苯訑z入該顆粒劑或在攝入前將其加入到適宜的液體載體(如水)中。所述顆粒劑可以含有崩解劑，例如由一種酸與一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰偶合物(effervescent couple)對以便促進在液體媒介中的分散。
可以將治療性的式I活性化合物配制成為一種患者可以保留在口腔中的組合物以便通過口腔粘膜給予該活性化合物。
適宜直腸給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如含有可可脂或聚乙二醇基質的栓劑。
適宜胃腸外給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如在適宜溶劑中的無菌懸浮液或無菌溶液。
適宜局部給藥的劑型可以包含一種基質，為了透皮給予所述化合物，將本發(fā)明的藥用活性化合物分散在基質中以便該化合物保持與皮膚接觸?？梢酝ㄟ^使藥用活性化合物與一種局部媒介物如礦物油、凡士林和/或一種蠟如石蠟或蜂蠟混合，與一種有效的透皮促進劑如二甲基亞砜或丙二醇一起制備適宜的透皮組合物。或者，可以將該活性化合物分散在藥學上可接受的乳膏、凝膠或軟膏基質中。在局部制劑中含有的活性化合物的量應該是打算將該局部制劑用于皮膚期間能夠傳遞的化合物的治療有效量。
可以將的式I治療活性化合物配制為一種作為氣霧劑分散進入到患者口腔或鼻腔的組合物。此類氣霧劑可以由一種泵壓包或含有揮發(fā)性拋射劑的加壓包給藥。
用于本發(fā)明方法的式I治療活性化合物也可以通過從一個外源持續(xù)輸注給藥，如通過靜脈輸注給藥或從一個放置在體內的化合物源持續(xù)給藥。內源包括植入含有將要輸注的化合物的儲庫，例如該化合物可以通過滲透持續(xù)釋放，并且對于輸注的化合物而言，植入物可以為(a)液體如待輸注化合物的一種油懸浮液，一種很難溶于水的衍生物如十二烷酸鹽或親油性酯或(b)以植入載體形式存在的固體，如合成的樹脂或蠟樣物質。所述載體可以為含有所有化合物的單一實體(single body)或為一系列的若干個含有部分待傳遞的化合物的實體。內源中存在的活性化合物的量應該能夠在長時間內釋放治療有效量的化合物。
在某些制劑中，以很小的粒徑的微粒形式使用本發(fā)明的化合物可能是有益的，例如使用通過流能磨獲得的微粒。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要，該活性化合物可以與其它適配的藥用活性成分組合。
另外，本發(fā)明提供式I化合物在生產治療包括睡眠呼吸暫停和打鼾的睡眠障礙的藥物中的用途。所述睡眠障礙優(yōu)選為睡眠呼吸暫停。
另一方面，本發(fā)明進一步提供治療包括睡眠呼吸暫停和打鼾的睡眠障礙的藥用組合物，該組合物包括式I化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體。所述睡眠障礙優(yōu)選為睡眠呼吸暫停。
式I化合物在治療睡眠呼吸暫停中的效果可以通過以下列出的數(shù)據和在有關人群中建立的臨床試驗證實。
單胺再攝取抑制劑一直用于治療本發(fā)明描述的某些疾病。可是，已經知道這些化合物有許多缺點。首先，此類化合物不是對所有的病人有效。其次，有效的化合物不能徹底的治療疾病。第三，該類型的化合物已知有許多不利的副作用。此類副作用包括惡心、性功能障礙、輕微頭痛(headedness)、嗜睡、盜汗、顫動、口干、衰弱、失眠、腹瀉、頭痛、嘔吐、焦慮、瞌睡、頭昏、發(fā)燒、皮疹或過敏反應、關節(jié)痛、肌痛、痙攣、輕度躁狂和狂躁。
西布曲明(式I，R1＝CH3，R2＝CH3)具有一個藥理學分布圖，在單胺再攝取抑制劑中該分布圖是唯一的。它的藥理學活性代謝產物，(代謝產物1，在式I中R1＝H，R2＝CH3和代謝產物2，在式I中R1＝H，R2＝H)西布曲明抑制所有三個單胺的再攝取，這3種胺不同于5-羥色胺(5-HT)選擇性再攝取抑制劑如氟苯氧丙胺、去甲腎上腺素選擇性再攝取抑制劑如去甲丙咪嗪、多巴胺選擇性再攝取抑制劑如丁氨苯丙酮，以及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑如文拉法辛(表1)。這是值獨特的藥理作用的聯(lián)合，該聯(lián)合作用致使西布曲明和其它式I化合物有效地治療睡眠呼吸暫停。
用類似于WO98/41528描述的方法進行以下分析。
表1實施例1和2以及各種參照的單胺再攝取抑制劑在大鼠腦組織中的體外單胺再攝取抑制分布比較
所述結果為≥3次單獨測定的平均值。實施例1在式I中R1＝H，R2＝CH3實施例2在式I中R1＝H，R2＝H臨床試驗研究設計用5名患有臨床上有關的肥胖癥(BMI＞30)和睡眠呼吸暫停的志愿者患者進行一個公開的探測研究。用西布曲明10或15mg/kg/天治療所有的患者(3f，2m)6到14周。未采用其它的對照治療。
方法患者自愿減重，他們已經從他們的醫(yī)師那里獲得了Reductil(knoll)處方，要求他們參加該自愿的觀察研究。所有的患者在治療期間自愿改變飲食習慣，并且至少進行適度的體育鍛煉(一周兩次，至少半小時)。在治療前和治療后面見患者并且要求他們的伴侶觀察打鼾行為。要求所述患者自己評價白天瞌睡的嚴重性，并且要求他們的伴侶客觀地觀察打鼾的頻率和嚴重性以及觀察呼吸暫停的跡象。
結果在治療前平均BMI為34，而治療結束時為29?？傊谥委熛掳l(fā)生了體重減少，平均減少14kg(＝14.6％；范圍為-7％到-22％)。所有的患者在治療前為輕微的至嚴重的打鼾者(平均分2.2，在0-3的數(shù)值范圍內)，并且據報道5名患者中的4名嚴重地打擾睡眠的同伴。據他們的睡眠同伴報告所有的患者在夜晚睡眠期間有過停止呼吸。據報告所有的患者有中等程度至嚴重的白天瞌睡(平均分為2，在0-3的數(shù)值范圍內)。在治療后，按照睡眠同伴的觀察打鼾已經減少到數(shù)值范圍平均值為1。所述患者報告他們的睡眠數(shù)值范圍從2.0減少到0.6。主觀地，所有的患者感覺較好，并且5個患者中的4個明顯地減少了白天瞌睡。覺醒指數(shù)AI平均值從23.5改善到10.0。平均減少-57％(范圍從-25％到-67％)。5名患者中的3名報告在西布曲明治療下，不費力地閉嘴呼吸得到改善，而有2名患者未進行觀察。
以每天15mg和20mg劑量的本發(fā)明化合物的有益作用也可以在雙盲的、隨機的、安慰劑對照的臨床試驗中采用調查表證實，或通過用一臺Rozin/GeTeMed磁帶錄音機(用IEC-I型磁帶)設備記錄Holter心電圖(ecgs)在治療前和治療后24到36小時證實?？梢杂糜嬎銠C處理心電圖數(shù)據以便研究覺醒。
在一個臨床研究中，使用了150名患有臨床上有關的肥胖癥的患者，他們中的許多人有嚴重的睡眠呼吸暫停問題，隨意地選擇一個36名患者的子集，用計算機證實覺醒/呼吸暫?，F(xiàn)象。在第一周(治療前)和治療的第12周的兩個連續(xù)晚上記錄并且評估每小時睡眠時間覺醒的次數(shù)。試驗結果證明每天用20mg的西布曲明治療，在減少覺醒次數(shù)方面有臨床上的重要作用。與安慰劑相比在5％-水平(p＝0.0227)是有顯著意義的。某些明顯具有白天瞌睡癥狀的患者，想睡的征兆明顯地減少。
權利要求
1.一種治療包括睡眠呼吸暫停和打鼾的睡眠障礙的方法，該方法包括給予需要的人治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
2.權利要求1要求的方法，其中所述睡眠障礙為睡眠呼吸暫停。
3.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
4.權利要求3要求的方法，其中所述式I化合物為一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
5.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物選自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺?；蚱渌帉W上可接受的鹽。
6.式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽在生產治療睡眠障礙包括睡眠呼吸暫停和打鼾的藥物中的用途， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
7.權利要求6要求的用途，其中所述藥物用于治療睡眠呼吸暫停。
8.權利要求6要求的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
9.權利要求8要求的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
10.權利要求6要求的化合物的用途，其中所述化合物選自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺。或其藥學上可接受的鹽。
11.一種用于治療睡眠障礙包括睡眠呼吸暫停和打鼾的藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
12.權利要求11要求的藥用組合物，其中所述睡眠障礙為睡眠呼吸暫停。
13.權利要求11或12要求的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
14.權利要求13要求的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
15.權利要求11或12要求的藥用組合物，其中所述式I化合物選自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺?；蚱渌帉W上可接受的鹽。
全文摘要
其中R
文檔編號A61P11/16GK1356897SQ00807532
公開日2002年7月3日 申請日期2000年3月17日 優(yōu)先權日1999年3月19日
發(fā)明者S·C·奇塔姆, D·J·希爾, C·M·門德爾, T·B·西頓, S·P·維恩斯泰恩, A·塞弗 申請人:克諾爾股份有限公司