專利名稱：鮮地黃制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以新鮮植物為原料的藥品制備方法，特別是中藥鮮地黃制劑的制備方法。
地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch的新鮮或干燥塊根，是一味常用中藥。在中醫(yī)臨床上根據(jù)治療目的的不同，有鮮用、干用和熟用的不同。根據(jù)歷代本草和醫(yī)書記載，鮮地黃與干地黃在性味上有寒與涼之分，鮮地黃性味甘、苦，大寒，功效長于清熱，涼血，開胃，生津。常用于溫病傷陰、大熱煩渴、吐血、咳血等多種血癥及消渴便秘等。在清熱生津和止血功效上，鮮地黃的作用均勝于干地黃。干地黃性味甘、苦，涼，具有涼血、止血之功效。對鮮地黃和干地黃功效主治之不同及對鮮地黃之臨床特殊療效，歷代醫(yī)書均有論述。如，《名醫(yī)別錄》載“主治婦人崩中血不止及產(chǎn)后血上薄心……，皆搗飲之?！?，《外臺秘要》用鮮地黃汁入藥治產(chǎn)后腰痛和產(chǎn)后出血，《子母秘錄》中用鮮地黃汁治療小兒毒痢。
近二、三十年來國內(nèi)外學(xué)者對它的化學(xué)成分和藥理作用進行了大量的、比較系統(tǒng)的研究工作。
化學(xué)成分地黃的化學(xué)成分以甙類為主，其中又以環(huán)稀醚萜甙類為主。從鮮地黃分得的環(huán)稀醚萜甙有益母草甙(leonuride)、桃葉珊瑚甙(aucubin)、梓醇(catalpol)、地黃甙(rehmannioside)A、B、C、D，美利妥雙甙(melittoside)等十多種，以梓醇的含量最高。又含糖類D-葡萄糖(D-glucose)、D-半乳糖(galactose)、D-果糖(D-fructose)、蔗糖(sucerse)、棉子糖(raffunose)、水蘇糖(stachyose)、甘露三糖(manninotriose)等，以水蘇糖含量最高，達64.9％。還含有賴氨酸(lysine)、組氨酸(histidine)、精氨酸(arginine)等20多種氨基酸，以及胡羅卜甙(daucosterol)、D-甘露醇(D-mannitol)等。此外，尚有微量元素、有機酸類及其它成分。日本學(xué)者的研究證明鮮地黃中梓醇和水蘇糖的含量均比干地黃高數(shù)十倍以上。因此傳統(tǒng)習(xí)慣認為經(jīng)過脫水干燥，便于保存的地黃不可能保有鮮地黃所特具的藥效。
藥理作用藥理實驗證明，地黃對內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)都有某些影響。鮮地黃可明顯促進刀豆球蛋白A(ConA)激活的脾淋巴細胞DNA和蛋白質(zhì)的生物合成，其促進DNA合成的最適濃度為200mg/ml，DNA合成高峰在48小時。鮮地黃能糾正甲亢大鼠腎臟β受體數(shù)量的增加，使甲狀腺功能恢復(fù)到正常。還能加快小鼠多能造血干細胞、骨髓紅系造血祖細胞的增殖、分化作用。地黃及其多糖具有較強的免疫增強、抗腫瘤、抗放射作用及拮抗免疫抑制劑的活性。并認為地黃的抗腫瘤作用主要是激活機體的免疫監(jiān)視系統(tǒng)。但是炮制后的熟地黃免疫增強作用減弱。地黃及其多糖有明顯的降血糖作用，特別對糖尿病患者尤為有效；地黃有降血壓作用，促進皮膚血液循環(huán)；地黃還具有拮抗自由基對機體的損傷作用。因此，地黃對老年性疾病可能有治療作用。
由此可見，中醫(yī)臨床在歷史上用鮮地黃治療某些疾病，有其科學(xué)道理。但是，由于鮮地黃的新鮮藥材質(zhì)地脆嫩，多汁，在室溫下保存，幾天內(nèi)即變色、腐爛或干枯，難于貯存和運輸，使實際應(yīng)用遇到困難，近年來中醫(yī)臨床多以干地黃代替鮮地黃使用，影響了對某些疾病的療效。因此，在保證鮮地黃有效成分不受損失的情況下，運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，制備出可在常溫下貯存運輸、可工業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準可控和方便醫(yī)生和病人使用的鮮地黃制劑是非常必要的。
本發(fā)明的目的是提供一種中藥鮮地黃制劑的制備方法，該方法利用現(xiàn)代科技手段，對鮮地黃進行加工處理，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品能保持鮮地黃原有的藥效作用，又便于儲存、運輸和使用，可為中醫(yī)臨床使用鮮地黃提供藥品，從而提高臨床療效；也可為含有鮮地黃的其他中成藥提供半成品。
本發(fā)明是一種將鮮地黃制成成品或半成品制劑的制備方法，其具體方法是取采挖后48小時內(nèi)的新鮮地黃藥材，洗凈泥土，在低溫下(5-10℃)用榨汁機榨汁，取鮮地黃汁過濾，然后用噴霧干燥設(shè)備進行噴霧干燥(進口溫度120-150℃，出口溫度50-80℃，壓力1-2kg)，制得鮮地黃干粉。以此干粉為原料，可進一步加工成膠囊劑、顆粒劑等劑型，密封包裝即可。
本發(fā)明為新鮮植物藥材的保存提供了新的途徑與方法，也為中醫(yī)臨床使用鮮藥提供了制劑成品。本發(fā)明使鮮地黃制劑在常溫下可保存兩年以上，并保持原有藥效和有效成分；制備方法適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；成品的儲存、運輸和使用不受溫度和地域的限制。
以下是關(guān)于應(yīng)用本發(fā)明方法制備的鮮地黃制劑作為樣品，與鮮地黃水煎液和干地黃水煎液的藥效學(xué)比較實驗和化學(xué)成分含量測定結(jié)果。1.藥效學(xué)比較實驗1.1鮮、干地黃對阿司匹林造模小鼠凝血時間的影響灌胃給予阿司匹林500mg/kg，可使小鼠凝血時間明顯延長(與正常小鼠比較P＜0.01)。給小鼠灌服鮮地黃制劑2.5，5.0和10g/kg，均可明顯拮抗由阿司匹林誘導(dǎo)的小鼠凝血時間延長(P＜0.01)；用鮮地黃水煎液灌胃，也可使阿司匹林處理小鼠凝血時間縮短(P＜0.05，或P＜0.01)；干地黃水煎液除5g/kg組能明顯縮短凝血時間外(P＜0.05)，其余劑量組均呈現(xiàn)一定的縮短趨勢，但統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異；鮮地黃制劑的作用明顯強于干地黃(P＜0.05)，結(jié)果見表1。
表1鮮、干地黃對阿司匹林造模小鼠凝血時間的影響(n＝10)組別劑量(g/kg) 凝血時間s正常對照- 41.6±10.6阿司匹林模型0.5 107.2±34.3鮮地黃制劑 2.5 51.3±38.02)，3)5.0 62.9 ±29.32)10.063.3±15.12)，3)鮮地黃水煎液2.5 64.4±38.51)5.0 65.3±24.82)10.098.8±65.5干地黃水煎液2.5 99.3±47.25.0 78.6±23.41)10.083.5±22.1注與阿司匹林模型組比較1)P＜0.05，2)P＜0.01同劑量干地黃煎液組與鮮地黃汁組比較3)P＜0.052.2.鮮、干地黃對醋酸強的松龍誘導(dǎo)的免疫低下小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響醋酸強的松龍5mg/kg/d×2d im，可造成小鼠非特異性免疫功能顯著低下，巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)均明顯低于正常小鼠(P＜0.01)；鮮地黃制劑和鮮地黃水煎液0.25，0.5，和1.0g/kg灌胃給藥10天，均可不同程度地提高免疫低下小鼠的腹腔巨噬細胞吞噬功能，吞噬百分率和吞噬指數(shù)均顯著高于模型組(P＜0.05或P＜0.01)；干地黃水煎液也可明顯提高免疫受抑小鼠的巨噬細胞吞噬功能。在三種藥劑中，鮮地黃制劑的作用最強，其次為鮮地黃水煎液，結(jié)果見表2。
表2、鮮、干地黃對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響(n＝10)組別劑量(g/kg) 吞噬百分率(％) 吞噬指數(shù)正常對照-39.78±11.69 0.888±0.364強的松龍模型5mg/kg 4.10±1.99 0.049±0.020鮮地黃制劑 0.25 24.30±19.042)，3)0.484±0.4882)，3)
0.515.60±4.242)，3)0.240±0.0712)，3)1.032.81±9.572)，3)0.608±0.3162)，3)鮮地黃水煎液0.25 14.56±12.521)0.243±0.2521)0.516.25±12.112)，3)0.312±0.3611)1.015.85±5.812)，3)0.221±0.0982)，3)干地黃水煎液0.25 8.05±4.981)0.112±0.0741)0.58.39±5.791)0.134±0.0971)1.06.15±4.93 0.093±0.083注與強的松龍模型組比較1)P＜0.05，2)P＜0.01，與同劑量干地黃煎液組比較3)P＜0.053.3.鮮、干地黃對甲狀腺素造模小鼠脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化的影響按文獻[3]甲狀腺素致類陰虛小鼠造模方法，給小鼠皮下注射甲狀腺素20mg/kg連續(xù)7天后，體外制備脾細胞懸液，用MTT法測定ConA誘導(dǎo)的脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力，結(jié)果顯示類陰虛小鼠的脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力明顯低下；灌胃給予鮮地黃制劑和鮮地黃水煎液在一定程度上增強脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力，但統(tǒng)計學(xué)上無顯著意義。干地黃水煎液對ConA誘導(dǎo)的淋巴細胞轉(zhuǎn)化無明顯的增強作用(結(jié)果見表3)。
4.4鮮、干地黃對甲狀腺素造模小鼠脾臟淋巴細胞堿性磷酸酶表達的影響在脾臟淋巴細胞中，堿性磷酸酶只在分化的B淋巴細胞上表達，而在T淋巴細胞上不表達。當(dāng)B淋巴細胞未受到分裂原刺激分化時，這種酶的活力很低，當(dāng)B淋巴細胞用LPS刺激而增殖、分化時，相應(yīng)地表達堿性磷酸酶的活性增高。結(jié)果表明，甲狀腺素誘導(dǎo)的類陰虛小鼠的脾臟淋巴細胞，在LPS刺激下，堿性磷酸酶的表達比正常小鼠明顯降低；灌胃給予鮮地黃制劑和鮮地黃水煎液連續(xù)10天，能明顯提高類陰虛小鼠脾臟淋巴細胞堿性磷酸酶表達活性(與模型組比較P＜0.05；或P＜0.01)。干地黃水煎液也可明顯提高堿性磷酸酶活性(與模型組比較P＜0.05)，但其作用比鮮地黃制劑弱(同劑量干地黃煎液與鮮地黃制劑相比，P＜0.05)(結(jié)果見表3)。表3、鮮、干地黃對類陰虛小鼠脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化和堿性磷酸酶表達的影響(n＝8)組別劑量 淋巴細胞轉(zhuǎn)化堿性磷酸酶(g/kg) OD值OD正常對照- 0.240±0.0960.574±0.1642)甲狀腺素模型0.02 0.192±0.0520.311±0.069鮮地黃制劑0.50.260±0.107 0.434±0.1171)1.00.245±0.062 0.459±0.0912)鮮地黃水煎液 0.50.233±0.065 0.482±0.0872)1.00.221±0.051 0.494±0.2001)干地黃水煎液 0.50.164±0.049 0.383±0.0891)1.00.164±0.047 0.380±0.0881)注與甲狀腺素模型組比較1)P＜0.05，2)P＜0.01；與同劑量干地黃煎液比較4)P＜0.05上述藥效學(xué)實驗證實，鮮地黃與干地黃的藥理作用在止血和免疫作用方面均有明顯不同。鮮地黃制劑、鮮地黃水煎液和干地黃水煎液均在一定程度上拮抗阿司匹林誘導(dǎo)的小鼠凝血時間延長，但鮮地黃制劑的作用明顯強于干地黃；鮮地黃制劑、鮮地黃水煎液能使類陰虛小鼠的脾臟淋巴細胞堿性磷酸酶的表達能力明顯增強。鮮地黃制劑還可增強ConA誘導(dǎo)的脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能。干地黃煎液對類陰虛小鼠的脾臟B淋巴細胞也有明顯的增強作用，但其作用弱于鮮地黃制劑。
在止血和免疫藥理實驗中，鮮地黃制劑的作用最強，鮮地黃水煎液次之，干地黃水煎液的作用最弱，說明加熱對鮮地黃的止血和免疫藥理作用有關(guān)的活性成份有一定的影響。2.化學(xué)成分含量測定采用高效液相色譜法測定地黃中梓醇的含量和苯酚-硫酸法測定地黃中的還原糖和多糖的含量，經(jīng)過對干地黃、鮮地黃和鮮地黃制劑進行比較實驗研究，結(jié)果鮮地黃制劑中上述三種成分的含量均高于干地黃。詳見表4。表4干地黃、鮮地黃、鮮地黃制劑中的梓醇、還原糖和多糖的含量測定結(jié)果批號 梓醇(％) 還原糖(％) 多糖(％)1 2 3 1 2 312 3980327 4.219.489.5014.03 27.23 27.183.1299.029.10971120 4.467.817.7928.73 46.79 46.515.0459.869.62注1干地黃；2鮮地黃；3鮮地黃制劑以上關(guān)于鮮地黃制劑的藥效學(xué)實驗和化學(xué)成分含量測定結(jié)果都說明鮮地黃制劑保持了鮮地黃的藥理作用和化學(xué)成分，而且可在常溫下貯存，使用方便。由于避免了煎煮過程中的有效成分的損失，藥效高于鮮地黃水煎液。
實施實例取采挖后48小時內(nèi)的新鮮地黃藥材10kg，洗凈泥土，在低溫下(5-10℃)用榨汁機榨汁，取鮮地黃汁過濾，然后用噴霧干燥設(shè)備進行噴霧干燥進口溫度145℃，出口溫度75℃，壓力1.5kg，得淡黃色或黃色鮮地黃干粉。
散劑[處方] 鮮地黃干粉 1份乳糖0.4-0.6份[制法]將上述原料混勻，密封包裝。每服1袋，每日2次。每袋2g。(相當(dāng)鮮地黃15g)[用法]每服1袋，每日2次。
膠囊劑[處方] 鮮地黃干粉 1份乳糖0.4-0.6份硬脂酸鎂0.03份[制法]將上述原料混勻，干法制粒，裝入空膠囊，密封包裝。每粒0.5g。每服4粒，每日2次。
顆粒劑[處方] 鮮地黃干粉 1份乳糖0.4-0.6份硬脂酸鎂0.03份[制法]將上述原料混勻，干法制粒，整粒，密封包裝。每袋2g。(相當(dāng)鮮地黃15g)[用法]每服1袋，每日2次。
權(quán)利要求
1.一種中藥鮮地黃制劑的制備方法，其特征在于該制備方法由下述步驟構(gòu)成(一)選料選取距采挖離土?xí)r間48小時之內(nèi)的新鮮地黃藥材，洗凈泥土；(二)將選取原料在低溫5-10℃條件下用榨汁機榨汁；(三)用噴霧干燥設(shè)備噴霧干燥，制得鮮地黃粉末；(四)密封包裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥鮮地黃制劑的制備方法，其特征在于，將鮮地黃粉劑制成散劑或膠囊劑或顆粒劑。
全文摘要
一種中藥鮮地黃制劑的制備方法,將新鮮地黃藥材,洗凈泥土,在低溫下(5－10℃)用榨汁機榨汁,取鮮地黃汁過濾,噴霧干燥,制得鮮地黃干粉,密封包裝即可。以此干粉為原料,可進一步加工成膠囊劑、顆粒劑等劑型,本發(fā)明使鮮地黃制劑在常溫下可保存兩年以上,并保持原有藥效和有效成分;制備方法適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn);成品的儲存、運輸和使用不受溫度和地域的限制?？蔀橹嗅t(yī)臨床使用鮮地黃提供藥品,從而提高臨床療效;也可為含有鮮地黃的其他中成藥提供半成品。
文檔編號A61P37/02GK1364469SQ01100238
公開日2002年8月21日 申請日期2001年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月12日
發(fā)明者楊樺, 易紅, 梁愛華, 李計萍, 郝近大 申請人:中國中醫(yī)研究院中藥研究所