專利名稱：O－芳基葡糖苷sglt2抑制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為存在于腸和腎中的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)的抑制劑的O-芳基葡糖苷，以及單獨應(yīng)用這類O-芳基葡糖苷或者與1、2或更多種其它類型抗糖尿病藥和/或1、2或更多種其它類型治療劑(如降血脂藥)聯(lián)合應(yīng)用，治療糖尿病，尤其是II型糖尿病以及高血糖、高胰島素血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化和相關(guān)疾病的方法。
世界上大約有1億人患有II型糖尿病(NIDDM)，其特征是由于肝內(nèi)葡萄糖的過度產(chǎn)生以及外周胰島素抵抗而引起的血糖過高，其根本原因目前尚未得知。據(jù)認(rèn)為高血糖是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的主要危險因素，并很可能直接與晚期NIDDM中發(fā)現(xiàn)的胰島素分泌損傷有關(guān)。可以預(yù)測，NIDDM患者中血漿葡萄糖的正?；瘯纳埔葝u素的作用，并能遏止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。期望腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2的抑制劑通過增加葡萄糖的排泄，幫助血漿葡萄糖水平的正?；?，以及也許有助于體重的正常化。
為補充現(xiàn)有療法，還要求研制新的、安全和口服的活性抗糖尿病劑，包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素，并且與這些其它藥物結(jié)合應(yīng)用，避免潛在的副作用。
高血糖是II型糖尿病(NIDDM)的標(biāo)志；穩(wěn)定控制糖尿病的血漿葡萄糖水平能遏止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展與晚期疾病中可見的β細(xì)胞衰退。血漿葡萄糖正常情況下在腎中腎小球內(nèi)過濾，并在近端小管小管被主動吸收。SGLT2看來是該部位負(fù)責(zé)葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運蛋白。SGLT特異性抑制劑根皮苷或其密切相關(guān)的類似物可通過促進(jìn)葡萄糖的排泄，抑制糖尿病嚙齒類動物和狗的這種再吸收過程，使血漿葡萄糖水平正?；?，而沒有低血糖的副作用。已報道用SGLT2抑制劑長期(6個月)治療Zucker糖尿病大鼠，可改善對血糖的胰島素反應(yīng)，改善胰島素敏感性，并延遲這些動物的腎病和神經(jīng)病的發(fā)生，同時對腎沒有可檢測到的病癥，并且對血漿沒有電解質(zhì)失衡作用。可以預(yù)期，選擇性抑制糖尿病患者的SGLT2，可通過增強尿中葡萄糖的排泄而使血漿葡萄糖正?；虼烁纳埔葝u素敏感性，并延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
90％腎內(nèi)葡萄糖的再吸收發(fā)生在腎皮質(zhì)近端小管開始的S1節(jié)段的上皮細(xì)胞內(nèi)，SGLT2可能是負(fù)責(zé)這種再吸收的主要轉(zhuǎn)運蛋白。SGLT2是含有14個跨膜區(qū)段的672個氨基酸的蛋白質(zhì)，它主要表達(dá)在腎近端小管開始的S1節(jié)段上。SGLT2的底物特異性、鈉依賴性和定位與先前表征的人腎皮質(zhì)近端小管的高容量、低親和性、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的性質(zhì)相一致。另外，雜交體耗竭研究暗示，SGLT2為近端小管S1節(jié)段中主要的Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，原因是實際上大鼠腎皮質(zhì)的mRNA中編碼的所有鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運活性都可被對大鼠SGLT2具有特異性的反義寡核苷酸抑制。SGLT2是某些家族性葡糖尿形式的候選基因，家族性葡糖尿是一種腎葡萄糖再吸收具有不同程度損傷的遺傳性異常。迄今所調(diào)查的這些綜合征尚未作圖至染色體16上的SGLT2基因座。但是，對高度同源的嚙齒類動物SGLT的研究暗示SGLT2為葡萄糖的主要的腎中鈉依賴性轉(zhuǎn)運蛋白，并提示，已作圖的葡尿基因座編碼一種SGLT2調(diào)節(jié)劑?？梢灶A(yù)言，抑制SGLT2可通過增強糖尿病患者葡萄糖的排泄來降低血漿葡萄糖水平。
SGLT1，是另一種鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，它在氨基酸水平上60％與SGLT2相同，其表達(dá)在小腸和腎近端小管更遠(yuǎn)側(cè)的S3節(jié)段中。盡管人SGLT1和SGLT2的序列相似，但是它們在生物化學(xué)上存在差別。對于SGLT1，Na+和所轉(zhuǎn)運的葡萄糖的摩爾比為2∶1，而對于SGLT2，該比率為1∶1。SGLT1和SGLT2對于Na+的Km分別為32mM和250-300mM。SGLT1和SGLT2對于葡萄糖和非金屬化葡萄糖類似物α-甲基-D-吡喃葡萄苷(AMG)攝取的Km值類似，即SGLT1和SGLT2轉(zhuǎn)運蛋白的值分別為0.8和1.6mM(葡萄糖)以及0.4和1.6mM(AMG)。但是，這兩種轉(zhuǎn)運蛋白在其糖(如半乳糖)的底物特異性上不同，半乳糖只是SGLT1的底物。
在幾種糖尿病嚙齒動物模型和一種糖尿病犬模型中，給予根皮苷-一種SGLT活性的特異性抑制劑，可促進(jìn)葡萄糖排泄、降低禁食血漿葡萄糖和攝血漿葡萄糖以及促進(jìn)葡萄糖的利用，同時沒有低血糖副作用，這為體內(nèi)理論提供了證據(jù)。用根皮苷治療長達(dá)兩周，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)對血漿離子平衡、腎功能或腎形態(tài)學(xué)有副作用。另外，當(dāng)給給予正常動物根皮苷時，盡管存在葡糖尿，但并未觀察到低血糖或其它副作用。已報道在肥胖NIDDM大鼠模型中，給予腎SGLT抑制劑達(dá)6個月(Tanabe Seiyaku)能改善禁食血漿葡萄糖和攝食血漿葡萄糖、改善胰島素的分泌和利用，并能遏止腎病和神經(jīng)病的發(fā)生，同時沒有低血糖或腎副作用的發(fā)生。
作為口服藥物，根皮苷本身并不引人注意，原因是它是非特異性SGLT1/SGLT2抑制劑，可在腸內(nèi)水解為其糖苷配基-根皮苷配基，后者是易化葡萄糖轉(zhuǎn)運的有效抑制劑。由于認(rèn)為易化葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑可能加重外周胰島素抵抗并促進(jìn)CNS中的低血糖，所以目前這樣的抑制(GLUT)是不合要求的。抑制SGLT1還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，遺傳性葡萄糖/半乳糖吸收障礙(GGM)綜合癥說明了這一點，其中SGLT1協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的突變引起腸內(nèi)葡萄糖吸收受損以及威脅生命的腹瀉和脫水。SGLT2和SGLT1之間的生物化學(xué)差別以及它們之間序列趨異的程度可供鑒定選擇性SGLT2抑制劑之用。
家族性葡糖尿綜合癥是腸內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運以及腎內(nèi)其它離子和氨基酸轉(zhuǎn)運正常的病癥。盡管有時葡萄糖排泄水平相當(dāng)高(110-114g/日)，但家族性葡糖尿患者看來發(fā)育正常，具有正常的血漿葡萄糖水平，并且似乎未因其疾病而呈現(xiàn)大的健康缺陷。這些患者中明顯的主要癥狀包括貪食、多尿和極度善渴，腎在結(jié)構(gòu)和功能上似乎正常。因此，從迄今現(xiàn)有的事實中發(fā)現(xiàn)，在其它方面正常的個體中，葡萄糖的腎再吸收的缺陷似乎具有極小的長期負(fù)面后果。
下列參考文獻(xiàn)公開了用于治療糖尿病的O-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑。
EP 598359A1(也是JP 035988)(Tanabe Seiyaku)公開了具有以下結(jié)構(gòu)A的化合物。 R1＝H，酰基R2＝H，MeR4，R4可以是各種取代基EP 0850948A1公開了具有以下類別B結(jié)構(gòu)的化合物。 R1＝H，?；?，CO(O烷基)R2＝H，烯丙基R3＝H或MeJP 09188625A結(jié)構(gòu)B上進(jìn)行了擴(kuò)展，以包括其中R3是H、其中該5元環(huán)是飽和環(huán)的B的實施例以及苯并噻吩(O＝S)和茚(O＝CH2)的對應(yīng)物。 R1＝H，?；?，CO(O烷基)R2＝H，烯丙基R3＝H或MeJP 09124685A在R3＝H的結(jié)構(gòu)B上進(jìn)行了擴(kuò)展，以，包括C6羥基單酰基化的衍生物，其中該?；侨〈谋郊姿峄蜻拎人峄蛴蓪?yīng)的酚產(chǎn)生的尿烷。 R1＝H，酰基芳基，CO(O烷基)R2＝HJP 09124684公開了結(jié)構(gòu)B的衍生物。 EP 773226-A1公開了結(jié)構(gòu)B的衍生物。 如果R2＝H，則R1＝烷酰基如果R1＝H，則R2＝烷氧羰基JP 08027006-A公開了結(jié)構(gòu)A的衍生物，其中將各種葡萄糖羥基的各種組合?；cEP 598359A1類似。
EP 684454-A1包括JP 09188625A中公開的結(jié)構(gòu)B的衍生物。
其它公開SGLT2抑制劑的公開物和出版物如下K.Tsujihara等，Chem.Pharm.Bull.44，1174-1180(1996)M.Hongu等，Chem.Pharm.Bull.46，22-23(1998)M.Hongu等，Chem.Pharm.Bull.46，1545-1555(1998)A.oku等，Diabetes.48，1794-1800(1999)JP 10245391(Dainippon)公開了用于治療糖尿病的作為降血糖劑的500個結(jié)構(gòu)化合物。它們是羥基化香豆素的O-葡糖苷。
以下所示為公開O-芳基葡糖苷結(jié)構(gòu)的其它參考文獻(xiàn)，它們與本發(fā)明公開的類別密切相關(guān)1)G.K.Jain等，Indian J.Chem.26B，163-166(1989)
2)A.Levai等，Acta，Chim，Acad，Sci，Hung.，84，99-107(1975) 3)H.Kaemmerer等，Makromol.Chem.182，1351-1361(1981) 發(fā)明的描述本發(fā)明提供一種具有下式結(jié)構(gòu)I的O-芳基葡糖苷化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其所有的立體異構(gòu)體及其所有的前藥酯 其中當(dāng)Y是 或者雜芳基時；R1、R2、R3和R4相同或不同，獨立選自氫、OH、OR7、低級烷基或鹵素，或者R1、R2、R3和R4中的兩個與其相連的碳原子一起可形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)，其在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子；R5和R6相同或不同，獨立選自氫、OH、OR7a、-O芳基、-OCH2芳基、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、CF3、芳基鏈烯基、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CN、-CO2R7b、-CO2H、COR8f、CHOHR8g、CH(OR7h)R8h、-CONR8R8a、-NHCOR7c、-NHSO2R7d、-NHSO2芳基、-SR7e、-SOR7f、-SO2R7g、-SO2芳基、-OCH2CO2R7i、-OCH2CO2H、-OCH2CONR8bR8c、-OCH2CH2NR8dR8e、或者在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的5、6或7元雜環(huán)，或者R5和R6與其相連的碳原子一起形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)，其在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子；R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h和R7i獨立是低級烷基；R8、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g和R8h相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基，或者與其相連的氮原子一起形成在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的稠合的5、6或7元雜環(huán)；A是O(CH2)m、S、NH(CH2)m或者(CH2)n，其中n是0-3，m是0-2。
以上定義的本發(fā)明式I化合物還包括下列條件其中A是CH2并且Y是 以及1)當(dāng)R1是OH，R3是烷基時，R1、R4、R5和R6至少其中之一不是氫，并且4-R6優(yōu)選不是氫；2)當(dāng)R2和R3是OH時，R1、R4、R5和R6至少其中之一不是氫，并且4-R6優(yōu)選不是氫；3)當(dāng)R2是甲基，R5是OH，R6是烷基時，R1、R3和R4至少其中之一不是氫；以及4)當(dāng)R2是氯時，R1、R3、R4、R5和R6至少其中之一不是氫，并且4-R6優(yōu)選不是氫。
在式I化合物中，其中A是O(CH2)m或NH(CH2)m，雜原子O或N與直接與葡糖苷部分連接的芳基環(huán)相連。
本發(fā)明式I化合物具有作為存在于哺乳動物腸和腎中的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑的活性，可用于治療糖尿病和糖尿病的微血管和大血管性并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和傷口愈合。
本發(fā)明提供式I化合物、利用這些化合物的藥用組合物以及應(yīng)用這些化合物的方法。
另外，本發(fā)明提供一種治療下述疾病和提高高密度脂蛋白水平的方法糖尿病，尤其是II型糖尿病以及相關(guān)疾病，包括糖尿病并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和傷口愈合，以及相關(guān)疾病如胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、X綜合癥、脂肪酸或甘油的血漿水平增高、肥胖癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化和高血壓，其中給予需要此種治療的患者治療有效量的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)I化合物。
另外，本發(fā)明提供一種治療糖尿病和以上和以下定義的相關(guān)疾病的方法，其中給予需要此種治療的人類患者治療有效量的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)I化合物和1、2或更多種其它類型抗糖尿病藥和/或1、2或更多種其它類型的治療劑的組合。
統(tǒng)稱之為“X綜合癥”(也稱為代謝綜合癥)的病癥、疾病和疾患可詳見Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)。
本發(fā)明所用術(shù)語“其它類型的治療劑”是指一或多種抗糖尿病藥(式I的SGLT2抑制劑除外)、一或多種抗肥胖病藥和/或一或多種降低血脂的藥(包括抗動脈粥樣硬化藥)。
在以上的本發(fā)明方法中，所用結(jié)構(gòu)I化合物與抗糖尿病藥和/或降低血脂藥的重量比(依據(jù)使用方式而定)在約0.01∶1至約300∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.1∶1至約100∶1的范圍，更優(yōu)選約0.1∶1至約10∶1的范圍。
優(yōu)選式IA化合物 其中A是CH2或O或S。
更優(yōu)選式IA化合物，其中A是CH2；R1是H、鹵素或烷基；R2、R3各自是氫；R5是氫。
最優(yōu)選結(jié)構(gòu)IB的式I化合物IB 其中R1是H、鹵素或烷基，或者R1和R4獨立是氫或烷基；R6是H、烷基、R7aO、CHF2O、CF3O或R7eS。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物的實例包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 *R6＝H，除非另有說明
本發(fā)明提供式I化合物、利用這些化合物的藥用組合物以及應(yīng)用這些化合物的方法。
本發(fā)明的式I化合物可根據(jù)下列反應(yīng)流程及其說明制備，其中溫度以攝氏度表達(dá)。
本發(fā)明的式I化合物可用式II化合物
通過在溶劑如3∶1 MeOH/H2O或3∶2∶1 MeOH/THF/H2O中，用堿如LiOH或NaOH處理制備。
式II化合物，可通過在Ag2O存在下在溶劑如二甲基吡啶或喹啉中，或者在三氟甲磺酸銀存在下，在含有堿如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的溶劑如CH2Cl2中，使市售的2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴III 與式IV化合物反應(yīng)制備。 流程I
式IV化合物(其中A是(CH2)n(n＝1-3))，可用式V化合物 通過在溶劑如MeOH或EtOH中，在催化劑如Pd/C存在下，用H2處理制備。
式V化合物或者由市售，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法，通過將式VI化合物 用式VII化合物酰基化制備。 式IV化合物(其中A是(CH2)2)，可用市售的式VIII化合物 通過在溶劑如MeOH或EtOH中，在催化劑如Pd/C存在下，用H2處理制備。
式IV化合物(其中A是CH2)，可采用溶劑(如甲苯)和堿(如NaH)，通過將式VI化合物用市售的式IX化合物 烷基化制備，條件是IX的芳基或雜芳基環(huán)不缺電子，即取代基R5和R5的總Hammetσ不低過～+0.3。
式IV化合物(其中A是CH2)，還可用式X化合物 通過在溶劑如MeOH或EtOH中，在催化劑如Pd/C存在下，用H2處理制備，或者在溶劑如含有路易斯酸(如TFA或BF3·Et2O)的MeCN中，用硅烷如Et3SiH制備。
式X化合物，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法，通過使市售的式XI化合物 與Mg2+或Li+有機(jī)金屬離子反應(yīng)制備，該有機(jī)金屬離子由式XII的芳基或雜芳基溴或氯制備XIIBr-Y。
見流程2所示，式IV化合物(其中A是O)，還可通過在溶劑如MeOH或EtOH中，采用催化劑如Pd/C，將式XIII化合物 用H2處理制備。式XIII化合物，可通過在含有Et3N、分子篩和Cu(OAc)2的溶劑如吡啶中，使式XIV化合物 與式XV化合物反應(yīng)制備。 式XIV化合物或者由市售，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，通過用對應(yīng)的兒茶酚XVI 將其用一當(dāng)量的芐基溴或氯烷基化來制備。
式XV化合物由市售提供，或者可以在-75℃下，在溶劑如CH2Cl2中，將XVII用BCl3處理制備。 式XVII化合物，可通過在含有催化劑(如PdCl2·dppf)和堿(如KOAc)的溶劑如DMSO中，將式XII化合物 與化合物XVIII一起加熱制備。 流程2 式IV化合物(其中A是OCH2)，即 可通過在含有堿(如Na2CO3)和催化劑(如NaI)的極性溶劑如DMF或丙酮中，使式XVI化合物與式IXa芐基鹵反應(yīng)制備。
式IV化合物(其中A是O(CH2)2)，可通過在溶劑如MeOH或EtOH中，采用催化劑如Pd/C，使式XIX化合物 與H2反應(yīng)制備。式XIX化合物可由市售提供，或者可通過在含有堿(如K2CO3)的溶劑如丙酮中，用市售的式XX苯甲酰甲基氯或溴，將式XVI化合物烷基化制備。 式IV化合物(其中A是S)，可通過在-78℃下，在溶劑如THF中，將式XXI化合物 用2當(dāng)量的t-BuLi處理，然后加入式XXII化合物制備。 見流程3所示，式II化合物(其中A是NH)，可通過在含有Cu(OAc)2和分子篩的溶劑如Et3N中，將式XXIII化合物 用式XV化合物處理制備。
式XXIII化合物，可通過在溶劑如MeOH或EtOH中，采用催化劑如Pd/C，將式XXIV化合物 用H2處理制備。
式XXIV化合物，可通過在含有Ag2O的溶劑如二甲基吡啶或喹啉中，將式III化合物與式XXV化合物偶合制備。
流程3 式II化合物(其中A是NHCH2)，可通過攪拌下，在溶劑如HOAc中，用還原劑如NaCNBH3，將式XXIII化合物與式XXVI化合物偶合制備。 式II化合物(其中A是NHCH2CH2)，可通過攪拌下，在溶劑如HOAc中，用還原劑如NaCNBH3，將式XXIII化合物與式XXVII化合物偶合制備。 以下列出用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于該說明書中單獨使用或作為大基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(除在特定情況下另有限定外)。
本發(fā)明所用的縮寫如下Ph＝苯基Bn＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲硅烷基TMSN3＝疊氮化三甲硅烷TBS＝叔丁基二甲硅烷基THF＝四氫呋喃Et2O＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝異丙醇HOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸i-Pr2NEt＝二異丙基乙胺Et3N＝三乙胺DMAP＝4-二甲氨基吡啶NaBH4＝硼氫化鈉LiAlH4＝氫化鋁鋰n-BuLi＝正丁基鋰Pd/C＝披鈀碳KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰K2CO3＝碳酸鉀NaHCO3＝碳酸氫鈉EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲氨基)丙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)HOBT或HOBT.H2O＝1-羥基苯并三唑水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑Ph3P＝三苯膦Pd(OAc)2＝乙酸鈀(Ph3P)4Pd0＝四(三苯膦)鈀Ar＝氬氣N2＝氮氣min＝分鐘h或hr＝小時L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT＝室溫sat或sat’d＝飽和的aq.＝水溶液TLC＝薄層色譜HPLC＝高效液相色譜LC/MS＝高效液相色譜/質(zhì)譜MS或Mass Spec＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振mp＝熔點dppf＝二苯膦基二茂鐵DCE＝1，2-二氯乙烷除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級烷基”、“烷基”或“alk”包括直和支鏈烴，在該直鏈中含有1-20個碳原子，優(yōu)選1-10個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其各種支鏈異構(gòu)體等，以及包含1-4個取代基的這類基團(tuán)，取代基如鹵代，例如F、Cl、Br或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、任選取代的氨基、羥基、羥基烷基、酰基、氧代、烷?；?、雜芳基、雜芳氧基、環(huán)雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基、鹵代烷基、三鹵代烷基和/或烷硫基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括飽和或部分不飽和(含1或2個雙鍵)的含有1-3個環(huán)的環(huán)狀烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其共包括3-20個成環(huán)碳原子，優(yōu)選3-10個成環(huán)碳原子，并可與1或2個芳基項下說明的芳環(huán)稠合，它包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、 任何上述基團(tuán)可任選被1-4個取代基取代的基團(tuán)，取代基如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷酰胺基、氧代、?；⒎蓟驶被?、氨基、硝基、氰基、硫醇基和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)烯基”指含有3-12個碳原子，優(yōu)選5-10個碳原子，并含有1或2個雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基的實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)庚二烯基，其可按環(huán)烷基項下說明任選被取代。
本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷?；敝概c羰基連接的烷基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級鏈烯基”或“鏈烯基”指在該直鏈中含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-12個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，其在直鏈中包括1-6個雙鍵，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等，其可任選被1-4個以下取代基的取代，取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基、烷硫基和/或本發(fā)明提出的任何烷基取代基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級鏈炔基”或“鏈炔基”指在該直鏈中含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-12個碳原子，更優(yōu)選2-8個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，其在直鏈中包括1個三鍵，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并且其可任選被1-4個以下取代基的取代，取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、烷?；被?、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基和/或烷硫基和/或本發(fā)明提出的任何烷基取代基。
本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“芳基烷基”、“芳基鏈烯基”和“芳基鏈炔基”指具有芳基取代基的以上說明的烷基、鏈烯基和鏈炔基。
當(dāng)以上定義的烷基在兩個不同碳原子上具有與其它基團(tuán)連接的單鍵時，稱其為“亞烷基”，其可按以上“烷基”項下說明任選被取代。
當(dāng)以上定義的鏈烯基和鏈炔基分別在兩個不同碳原子上具有連接用的單鍵時，分別稱其為“亞鏈烯基”和“亞鏈炔基”，其可按以上“鏈烯基”和“鏈炔基”項下說明任選被取代。
適當(dāng)?shù)膩喭榛?、亞鏈烯基或亞鏈炔?CH2)m、(CH2)n或(CH2)p(其中p可以是1-8，優(yōu)選1-5，其包括此處定義的亞烷基、亞鏈烯基或亞鏈炔基)可任選包括1、2或3個包括烷基、鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、氨基、硫代烷基、酮基、C3-C6環(huán)烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基的取代基。
(CH2)m、(CH2)n或(CH2)p、亞烷基、亞鏈烯基和亞鏈炔基的實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-， -CH2C≡CCH2-， -(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-， -(CH2)5-， -CH2OCH2-，-OCH2CH2-，-CH2NHCH2-，-NHCH2CH2-，-(CH2)3-CF2-， 或 本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氯、溴、氟和碘，優(yōu)選氯或氟。
術(shù)語“金屬離子”指堿金屬離子如鈉、鉀或鋰以及堿土金屬離子如鎂和鈣以及鋅和鋁。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“芳基”指在環(huán)部分含有6-10個碳原子的單環(huán)和雙環(huán)芳族基團(tuán)(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，其可任選包含1-3個與碳環(huán)或雜環(huán)(如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán))稠合的其它環(huán)，例如 并可通過可利用的碳原子任選被1、2或3個選自以下的取代基取代，取代基為氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、鏈炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基鏈烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺?；?、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、其中該氨基包括1或2個取代基(為烷基、芳基或以上定義中提到的任何其它芳基化合物)的取代氨基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺酰氨基或芳基磺酰基氨基羰基和/或本發(fā)明提出的任何烷基取代基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”指與氧原子連接的任何以上的烷基、芳烷基或芳基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“取代的氨基”指帶有一或兩個相同或不同取代基的取代氨基，取代基如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。這些取代基可以被一羧酸和/或任何以上提出的烷基取代基進(jìn)一步取代。另外，所述氨基取代基可與其相連的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜_基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜_基，它們?nèi)芜x被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代、三氟甲基或羥基取代。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”指與硫原子連接的任何以上的烷基、芳烷基或芳基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“低級烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳烷基氨基”指與氮原子連接的任何以上的烷基、芳基或芳烷基。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“酰基”指與羰基(C＝O)連接的有機(jī)基團(tuán)；?；鶎嵗ㄈ魏闻c羰基連接的烷基取代基，如烷?；㈡溝；?、芳酰基、芳烷?；?、雜芳?；?、環(huán)烷?；?、環(huán)雜烷?；?。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)雜烷基”指包括1-2個雜原子(如氮、氧和/或硫)、通過碳原子或雜原子連接的5-、6-或7-元飽和或部分不飽和環(huán)，如果可能，任選通過接頭(CH2)p連接(其中p是1、2或3)，如 以上基團(tuán)可包含1-4個取代基，如烷基、鹵代、氧代和/或任何本發(fā)明提出的烷基取代基。另外，任何環(huán)雜烷基環(huán)可與環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合。
除另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“雜芳基”指包括1、2、3或4個雜原子(如氮、氧和/或硫)的5-或6-元芳環(huán)，該環(huán)可與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合(如苯并噻吩基、吲哚基)，并可能包括N-氧化物。該雜芳基可任選包含1-4個取代基，如以上提出的任何烷基取代基。雜芳基的實例包括下列基團(tuán)等 本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)雜烷基烷基”指通過C原子或雜原子與(CH2)p鏈連接的以上定義的環(huán)雜烷基。
本發(fā)明中單獨使用或作為另外基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳基鏈烯基”指通過C原子或雜原子與-(CH2)p-鏈、以上定義的亞烷基或亞鏈烯基連接的以上定義的雜芳基。
本發(fā)明所用術(shù)語“5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)”是指以上定義的環(huán)烷基或環(huán)烯基或者以上定義的雜芳基或環(huán)雜芳基，如噻二唑基、四唑基、咪唑基或噁唑基。
本發(fā)明所用術(shù)語“多鹵代烷基”是指包括2-9個，優(yōu)選2-5個鹵代取代基，如F或Cl，優(yōu)選F的以上定義的“烷基”，如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本發(fā)明所用術(shù)語“多鹵代烷氧基”是指包括2-9個，優(yōu)選2-5個鹵代取代基，如F或Cl，優(yōu)選F的以上定義的“烷氧基”或“烷基氧基”，如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本發(fā)明所用術(shù)語“前藥酯”包括應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等的方法，通過使式I化合物的一或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的?；噭┓磻?yīng)形成的酯和碳酸酯。另外，還有本領(lǐng)域已知的羧酸和磷酸酯，如甲酯、乙酯、芐基酯等前藥酯。
這些前藥酯的實例包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 適當(dāng)前藥酯的其它實例包括 其中Ra可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳基烷基(如芐基)或芳基(如苯基)；Rd是H、烷基、鹵素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，n1是0、1或2。
當(dāng)結(jié)構(gòu)I化合物為酸形式時，它們可形成藥學(xué)上可接受的鹽，如堿金屬鹽(如鋰、鈉、鉀)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣)以及鋅和鋁和其它陽離子，如銨、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸(如D和L)，1，2乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺和脫氫松香胺。
包括本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，或是混合物形式或者是純品或基本純形式。本發(fā)明化合物在任何碳原子(包括R取代基的任何碳原子)上都可具有不對稱中心。因此，式I化合物可以對映體或非對映體形式或其混合物形式存在。其制備過程中可利用外消旋體、對映體或非對映體作為原料。當(dāng)制備非對映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物時，可通過常用的方法，如層析或分級結(jié)晶，進(jìn)行分離。
如果要求，可將結(jié)構(gòu)I化合物與一或多種其它類型的抗糖尿病劑和/或一或多種其它類型的治療劑聯(lián)合應(yīng)用，以同一劑型、或以單獨的口服劑型形式口服給予或者通過注射給予。
可以與式I的SGLT2抑制劑任選聯(lián)合應(yīng)用的其它類型的抗糖尿病劑可以是1、2、3或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，包括促胰島素分泌劑或胰島素敏化劑或者其它優(yōu)選具有不同于SGLT2抑制的作用機(jī)制的抗糖尿病劑，可包括雙胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制劑、PPARγ激動劑、如噻唑烷二酮、aP2抑制劑、PPARα/γ雙重激動劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑和/或氯茴苯酸(meglitinide)以及胰島素和/或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。
現(xiàn)認(rèn)為結(jié)構(gòu)I化合物與1、2、3或更多種其它抗糖尿病劑聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的抗高血糖效果要比各自單獨應(yīng)用這些藥物更強，并且比這些藥物產(chǎn)生的合并相加的抗高血糖效果更強。
其它抗糖尿病藥可以是口服的抗高血糖劑，優(yōu)選雙縮胍，如二甲雙胍、苯乙雙胍或其鹽，優(yōu)選鹽酸二甲雙胍。
如果所述其它的抗糖尿病劑是雙胍，那么所用的結(jié)構(gòu)I化合物與雙胍的重量比在約0.01∶1至約100∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.1∶1至約5∶1的范圍。
其它抗糖尿病藥還可以優(yōu)選是磺酰脲，如格列本脲(也稱為glibenclamide)、格列美脲(美國專利4,379,785中公開)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺丙脲、作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性通道的其它磺酰脲或其它抗高血糖劑，優(yōu)選格列本脲和格列吡嗪，可將它們以同一或單獨的口服劑型給予。
所用的結(jié)構(gòu)I化合物與該磺酰脲的重量比在約0.01∶1至約100∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.2∶1至約10∶1的范圍。
可以以同一或單獨的口服劑型給予的其它口服抗糖尿病劑還可以是葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(美國專利4,904,769中公開)或米格列醇(美國專利4,639,436中公開)。
所用的結(jié)構(gòu)I化合物與該葡糖苷酶抑制劑的重量比在約0.01∶1至約100∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.5∶1至約50∶1的范圍。
結(jié)構(gòu)I化合物可與PPARγ激動劑聯(lián)合應(yīng)用，所述激動劑如噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑或其它胰島素敏化劑(其對NIDDM患者具有胰島素敏感性作用)，如曲格列酮(Warner-Lambert的Rezulin_，美國專利4,572,912中公開)、rosiglitazone(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(美國專利5,594,016中公開)、Glaxo-Welcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或者達(dá)格列酮(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，優(yōu)選rosilitazone和吡格列酮。
所用的結(jié)構(gòu)I化合物與該噻唑烷二酮的重量比在約0.01∶1至約100∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.2∶1至約10∶1的范圍。
可將用量少于約150mg的該磺酰脲和噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑與結(jié)構(gòu)I化合物合并于單一片劑中。
結(jié)構(gòu)I化合物還可與抗高血糖劑如胰島素或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(Habener的美國專利5,614,492中公開，該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)聯(lián)合應(yīng)用，通過注射、鼻腔內(nèi)或通過經(jīng)皮或頰內(nèi)裝置給予。
如果以上所述的制劑中存在二甲雙胍、磺酰脲(如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列齊特、氯磺丙脲和格列齊特)和葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇(可注射、肺內(nèi)、頰內(nèi)或口服給予)，其用量和劑量可根據(jù)Physician’s Desk Reference(PDR)中說明。
如果存在二甲雙胍或其鹽，其用量在約500-2000mg/日的范圍之內(nèi)，該量可以以單劑量或每日1-4次的分劑量給予。
如果存在噻唑烷二酮抗糖尿病劑，其用量在約0.01-2000mg/日的范圍之內(nèi)，該量可以以單劑量或每日1-4次的分劑量給予。
如果制劑中存在胰島素，其用量和劑量可根據(jù)Physician’s DeskReference(PDR)中說明。
如果存在GLP-1肽，可根據(jù)結(jié)合到本發(fā)明中作為參考的美國專利5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224中說明，通過口腔頰內(nèi)劑型給藥、通過鼻腔給藥或非腸道給藥。
其它的抗糖尿病劑還可以是PPARα/γ雙重激動劑，如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等在Diabetes 47，1841-1847(1998)的“新胰島素敏化劑用作過氧化物酶體增殖-活化受體α(PPARα)和PPAR γ的共同配體。PPARα活化對Zucker肥胖大鼠肝的異常脂質(zhì)代謝的作用”中公開的那些抗糖尿病劑，以及其公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考的1999年9月22日申請的美國臨時申請60/155,400(代理律師文件LA29)中公開的抗糖尿病劑，其使用劑量按其中提出的劑量，其中指明為優(yōu)選的化合物即為本發(fā)明中優(yōu)選使用的化合物。
其它的抗糖尿病劑還可以是aP2抑制劑，如1999年9月7日申請的美國申請序列號09/391,053和1999年4月5日申請的美國臨時申請60/127,745(代理律師文件LA27*)中公開的抗糖尿病劑，其使用劑量按本發(fā)明中提出的劑量。優(yōu)選的aP2抑制劑即是以上申請中所指的優(yōu)選化合物。
其它的抗糖尿病劑還可以是DP4抑制劑，如WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中公開的DP4抑制劑、Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中公開的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優(yōu)選)、Yamada等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540中公開的TSL-225(色氨?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸)、Ashworth等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.6卷，22期，第1163-1166和2745-2748頁(1996)中公開的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷，其使用劑量按以上參考文獻(xiàn)中提出的劑量。
可任選與本發(fā)明式I化合物聯(lián)合應(yīng)用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、nateglinide(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，其中優(yōu)選瑞格列奈。
所用的式ISGLT2抑制劑與該氯茴苯酸、PPAR γ激動劑、PPAR α/γ雙重激動劑、aP2抑制劑或DP4抑制劑的重量比在約0.01∶1至約100∶1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約0.2∶1至約10∶1的范圍。
可與本發(fā)明式I化合物任選聯(lián)合應(yīng)用的降血脂藥或降脂質(zhì)劑可以包括1、2、3或更多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、fibric acid衍生物、ACAT抑制劑、脂氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、LDL受體活性正調(diào)節(jié)物、膽汁酸螯合劑和/或煙酸及其衍生物。
本發(fā)明所用的MTP抑制劑包括美國專利5,595,872、美國專利5,739,135、美國專利5,712,279、美國專利5,760,246、美國專利5,827,875、美國專利5,885,983和1998年10月20日申請的美國申請序列號09/175,180現(xiàn)為美國專利5,962,440中公開的MTP抑制劑。優(yōu)選的MTP抑制劑即是以上各專利和申請中公開的各種優(yōu)選MTP抑制劑。
以上所有美國專利和申請都結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
本發(fā)明中使用的最優(yōu)選MTP抑制劑包括美國專利5,739,135、美國專利5,712,279和美國專利5,760,246中提出的優(yōu)選MTP抑制劑。
最優(yōu)選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲?；鵠氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-芴-9-甲酰胺 降血脂藥可以是HMG CoA還原酶抑制劑，它包括，但不限于如美國專利3,983,140中公開的美伐他汀及其相關(guān)化合物、如美國專利4,231,938中公開的洛伐他汀(美舒林mevinoline)及其相關(guān)化合物、如美國專利4,346,227中公開的普伐他汀及其相關(guān)化合物、如美國專利4,448,784和4,450,171中公開的辛伐他汀及其相關(guān)化合物。本發(fā)明中可用的其它HMG CoA還原酶抑制劑包括，但不限于美國專利5,354,772中公開的氟伐他汀、美國專利5,006,530和5,177,080中公開的cerivastatin、美國專利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公開的atorvastatin、美國專利5,011,930中公開的atavastatin(Nissan/Sankyo的nisvastatin(NK-104))、美國專利5,260,440中公開的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(ZD-4522)和美國專利5,753,675中公開的相關(guān)抑制素化合物、美國專利4,613,610中公開的3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯衍生物的的吡唑類似物、PCT申請WO 86/03488中公開的3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物、美國專利4,647,576中公開的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(一種取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、PCT申請WO86/07054中公開的3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物、法國專利2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基-戊烷磷酸衍生物、歐洲專利申請0221025中公開的2，3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物、美國專利4,686,237中公開的3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯的萘基類似物、例如美國專利4,499,289中公開的八氫萘、歐洲專利申請0,142,146 A2中公開的美舒林(洛伐他汀)的酮基類似物以及美國專利5,506,219和5,691,322中公開的喹啉和吡啶衍生物。
另外，GB 2205837中公開適用于本發(fā)明中使用的可用于抑制HMG CoA還原酶的膦酸化合物。
適用于本發(fā)明中使用的角鯊烯合成酶抑制劑包括，但不限于美國專利5,712,396中公開的α-膦?；?磺酸酯、Biller等在J.Med.Chem.，1988，31卷，10期，1869-1871中公開的那些抑制劑、包括類異戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑，如美國專利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，和Poulter，C.D.，在Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公開的那些抑制劑。
另外，適用于本發(fā)明中使用的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括P.Ortiz de Montellano等在J.Med.Chem.，1977，20，243-249中公開的類萜焦磷酸酯、Corey和Volante在J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公開的二磷酸法尼基酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物、McClard，R.W.等在J.A.C.S.，1987，109，5544中報導(dǎo)的氧膦基膦酸酯以及Capson，T.L，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51中報導(dǎo)的環(huán)丙烷類。
適用于本發(fā)明中使用的其它降血脂藥包括，但不限于fibric acid衍生物，如非諾貝特、吉非貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等，美國專利3,674,836中公開的普羅布考及其相關(guān)化合物、優(yōu)選普羅布考和吉非貝特，膽汁酸螯合劑，如考來烯胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(Secholex_、Policexide_)以及l(fā)ipostabil(Phone-Poulenc)、Eisai E-5050(一種N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、四氫制胰脂菌素(THF)、istigmastanyl磷脂酰膽堿(SPC，Roche)、氨基環(huán)糊精(Tanabe Seioku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、melinamide(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277，082和CL-283，546(二取代脲衍生物)、煙酸、acipimox、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿司匹林、如美國專利4,759,923中公開的多(二烯丙基甲胺)衍生物、季銨多(氯化二烯丙基二甲銨)和如美國專利4,027,009中公開的紫羅烯以及其它降低血漿膽固醇的藥物。
其它的降血脂藥可以是ACAT抑制劑，如Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；Nicolosi等在Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85的“ACAT抑制劑，Cl-1011可有效地抑制和消退倉鼠主動脈脂肪條紋區(qū)的面積”；Ghiselli，Giancarlo，在Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30的“FCE 27677的藥理學(xué)分布型一種新的ACAT抑制劑，其具有通過選擇性抑制含有ApoB100的脂蛋白的肝分泌而介導(dǎo)的高效降血脂活性”；Smith，C.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50的“RP 73163一種可生物利用的烷基亞磺酰基-二苯基咪唑ACAT抑制劑”；Krause等編輯Ruffolo，Robert R.，Jr.的“ACAT抑制劑，在試驗動物中降血脂和抗動脈粥樣硬化活性的生理學(xué)機(jī)制”；Hollinger，Mannfred A.，在CRC，Boca Raton，F(xiàn)la出版的InflammationMediators Pathways(1995)，173-98，；Sliskovic等在Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25的“ACAT抑制劑潛在的抗動脈粥樣硬化劑”；Stout等在ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62的“酰基-CoA抑制劑膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)作為降血膽固醇劑。6.第一個具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性的水溶性ACAT抑制劑。?；?CoA抑制劑膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)。7.一系列具有增強降血膽固醇活性的取代的N-苯基-N’-[(1-苯基環(huán)戊基)甲基]脲的進(jìn)展?！钡戎泄_的ACAT抑制劑或者TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂藥可以是LD2受體活性的正調(diào)節(jié)物，如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和/或LY295427(Eli Lilly)。
降血脂藥可以是膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Schering-Plough的SCH48461以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.，41，973(1998)中公開的那些抑制劑。
降血脂藥可以是回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，如Drugsof the Future，24，425-430(1999)中公開的那些抑制劑。
優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、cerivastatin、atavastatin和ZD-4522。
以上提到的美國專利都結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。所用的量和劑量根據(jù)Physician’s Desk Reference和/或以上提及的專利中說明進(jìn)行。
所用的本發(fā)明式I化合物與降血脂藥(如果存在)的重量比在約500∶1至約1∶500的范圍之內(nèi)，優(yōu)選約100∶1至約1∶100的范圍。
給藥劑量必須根據(jù)患者的年齡、體重和病癥以及給藥途徑、劑型和方案以及所要求的效果進(jìn)行小心調(diào)節(jié)。
降血脂藥的劑量及制劑即為以上討論的各種專利和申請中公開的劑量和制劑。
所用的其它降血脂藥(如果應(yīng)用)的劑量和制劑根據(jù)最新版Physician’s Desk Reference中提出的劑量和制劑。
對于口服給藥，采用約0.01-500mg/kg，優(yōu)選約0.1-100mg/kg劑量范圍的MTP抑制劑，每日1-4次服用，可得到滿意的治療效果。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠囊劑)含有約1-500mg，優(yōu)選約2-400mg，更優(yōu)選5-250mg劑量范圍的MTP抑制劑，每日1-4次服用。
對于口服給藥，采用Physician’s Desk Reference中提出的劑量，如約1-2000mg，優(yōu)選約4-200mg劑量范圍的HMG CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀或cerivastatin，可得到滿意的治療效果。
角鯊合成酶抑制劑的使用劑量可在約10-2000mg的范圍，優(yōu)選約25-200mg的范圍。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠囊劑)含有約0.1-100mg，優(yōu)選約5-80mg，更優(yōu)選約10-40mg劑量的HMG CoA還原酶抑制劑。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠囊劑)含有約10-500mg，優(yōu)選約25-200mg劑量的角鯊合成酶抑制劑。
其它的降血脂藥還可以是脂氧化酶抑制劑，包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制劑，如WO 97/12615中公開的苯并咪唑衍生物、WO97/12613中公開的15-LO抑制劑、WO 96/38144中公開的isothiazolone、Sendobry等在Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206的“用缺乏明顯抗氧化性質(zhì)的高選擇性15-脂氧化酶抑制劑弱化家兔飲食誘發(fā)的動脈粥樣硬化”和Comicelli等在Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20的“15-脂氧化酶及其抑制一種血管疾病的新治療靶”中公開的15-LO抑制劑。
式I化合物與降血脂藥可在同一劑型中一起使用，或者可以以各自口服劑型的形式同時服用。
可將以上說明的組合物按以上說明的以劑型，單次給予或以每日1-4次的分劑量形式給予?？梢越ㄗh患者以低劑量組合開始，逐漸增加至高劑量組合。
優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀或cerivastatin。
可與式I的SGLT2抑制劑任選聯(lián)合應(yīng)用的其它類型的治療劑可以是1、2、3或更多種抗肥胖劑，包括β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)吸收抑制劑、甲狀腺受體β藥物和/或食欲抑制藥。
可與式I化合物任選聯(lián)合應(yīng)用的β3腎上腺素能激動劑可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或者美國專利5,541,204、5,770,615、5,491，134、5,776,983和5,488,064中公開的其它已知的β3激動劑，優(yōu)選AJ9677、L750355和CP331648。
可與式I化合物任選聯(lián)合應(yīng)用的脂酶抑制劑可以是奧利司他或ATL-962(Alizyme)，優(yōu)選奧利司他。
可與式I化合物任選聯(lián)合應(yīng)用的5-羥色胺(和多巴胺)再吸收抑制劑可以是西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regeneron)，優(yōu)選西布曲明和托吡酯。
可任選與式I化合物聯(lián)合使用的甲狀腺受體β化合物可以是WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB 98/284425(KaroBio)中公開的甲狀腺受體配體，其中優(yōu)選KaroBio申請的化合物。
可任選與式I化合物聯(lián)合使用的食欲抑制藥可以是右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚，其中優(yōu)選右苯丙胺。
可將以上說明的各種抗肥胖劑與式I化合物以同一劑型或以不同劑型應(yīng)用，其劑量和給藥方案可根據(jù)本領(lǐng)域一般情況或根據(jù)PDR確定。
在運用本發(fā)明方法治療糖尿病和相關(guān)疾病時，采用藥用組合物，該組合物包含結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的結(jié)構(gòu)I化合物、包含或不包含其它抗糖尿病劑和/或抗高血脂劑和/或其它類型的治療劑?？蓱?yīng)用常用的固體或液體載體或稀釋劑以及適于所要求給藥方式類型的藥用添加劑，如藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合劑等，制成藥用組合物。可通過口服途徑，如以片劑、膠囊劑、微球劑、顆粒劑或粉劑形式，給予哺乳動物(包括人、猴、狗等)所述化合物，或者以注射劑形式，通過非腸道途徑給予，或者通過鼻內(nèi)或經(jīng)皮貼劑形式給予。一般的固體制劑包含約10-500mg的式I化合物。成人劑量優(yōu)選在10-2000mg/日之間，該劑量可以通過每日單劑量或每日1-4次的分劑量形式給予。
一般的注射劑可通過將250mg結(jié)構(gòu)I化合物無菌置入管形瓶中、無菌冷凍干燥然后密封制備。待用時，將管形瓶中內(nèi)容物與2mL生理鹽水混合制成注射劑使用。
本發(fā)明化合物的SGLT2抑制劑活性可通過采用以下測定系統(tǒng)進(jìn)行測定。SGLT2活性測定采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)，通過人腎mRNA的逆轉(zhuǎn)錄和擴(kuò)增，克隆人SGLT2的mRNA序列(GenBank#M95549)。將cDNA序列穩(wěn)定轉(zhuǎn)染于CHO細(xì)胞中，并基本根據(jù)Ryan等(1994)說明，對克隆進(jìn)行SGLT2活性測定?；靖鶕?jù)Ryan等的說明以及以下改動，對經(jīng)克隆選擇的細(xì)胞系進(jìn)行SGLT2活性抑制的評估。在96孔板中，將細(xì)胞在每孔F-12營養(yǎng)混合液(Ham’s F-12)、10％胎牛血清、300ug/ml遺傳霉素和青霉素-鏈霉素中培養(yǎng)2-4日，直至達(dá)到75000或30000個細(xì)胞。匯合后，將細(xì)胞用10mM Hepes/Tris，pH 7.4，137mM N-甲基-D-葡萄糖胺、5.4mMKCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4洗滌2次。然后在37℃下，在10mMHepes/Tris，pH7.4，137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mMMgSO4中，將細(xì)胞與10μM[14C]AMG和10μM抑制劑(終DMSO＝0.5％)孵育1.5小時。用冰冷的含有0.5mM根皮苷的1X PBS猝滅吸收測定，然后用0.1％NaOH裂解細(xì)胞。加入MicroScint閃爍液，將細(xì)胞振搖1小時，然后用TopCount閃爍計數(shù)器對[14C]AMG定量。用有或無NaCl進(jìn)行空白對照。為測定ED50值，在適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)范圍內(nèi)，在log間隔內(nèi)，采用10個抑制劑濃度，并將一式三個培養(yǎng)板的不同培養(yǎng)板數(shù)據(jù)進(jìn)行平均。Ryan Mj，Johnson G，Kirk J，F(xiàn)uerstenberg SM，Zager RA和Torok-Storb B.1994.HK-2an immortalized proximal tubule epithelial cell line fromnormal adult human kidney(得自正常成人腎的無限增殖化近端小管上皮細(xì)胞系)。idney International 4548-57。
下列工作實施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。除另有說明，所有溫度都用攝氏度表示。
實施例1 A.4-甲基-2’-羥基二苯基甲醇在Ar下，向裝有100mL THF的500ml圓底燒瓶中，加入市售的1M對甲基苯基溴化鎂/Et2O(100mL，10mmol)。接著，在2小時內(nèi)，分四等份滴加水楊醛(4.9g，40.3mmol)。20分鐘后，經(jīng)HPLC分析顯示該醛消耗完畢后，立即滴加26ml飽和NH4Cl/H2O猝滅該反應(yīng)物，得到白色糊狀物。向該混懸液中加入200mL PhMe和足量的水，攪拌。傾出有機(jī)層，將該白色糊狀物用1∶1 THF/PhMe研磨片刻。傾出有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮合并的有機(jī)層，得到9.7g粗品4-甲基-2’-羥基二苯基甲醇。
B.2-(4’-甲基芐基)苯酚向部分A粗品4-甲基-2’-羥基二苯基甲醇(9.7g，含有量不超過40mmol)的175mL MeOH溶液中，加入0.59g 10％Pd/C和1.75mLTFA。在1atm H2下，將混懸液攪拌40小時，通過硅藻土過濾，濃縮得到8.6g油狀物的粗品2-(4’-甲基芐基)苯酚。 將部分B的2-(4’-甲基芐基)苯酚(8.6g，含有量不超過37mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(10.6g，52mmol)、2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(17.5g，43mmol)的270mL CH2Cl2混合液攪拌至均相，然后冷卻至0℃。向該冷溶液中加入AgOTf(12.2g，47mmol)后，將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后再加入2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(7.6g，18mmol)和AgOTf(6.5g，25mmol)。需要另外100mL CH2Cl2稀釋該混懸液，以維持?jǐn)嚢琛?0分鐘后，將該混懸液直接裝入硅膠柱上，開始用25％EtOAc/己烷洗脫。首先洗脫的是不合要求的少量α端基異構(gòu)產(chǎn)物，接著用增加比例的25-35％EtOAc/己烷為洗脫劑，得到所要求的標(biāo)題β-O-葡糖苷四乙酸酯。濃縮后，通過加入己烷，將溶于少量EtOAc的粗產(chǎn)物誘發(fā)結(jié)晶。得到共8.25g所要求的純標(biāo)題β異構(gòu)體以及約3g不純物。
向部分C化合物(8.25g，15mmol)的35mL CH2Cl2溶液中，加入MeOH(200mL)，接著加入0.7mL 1N NaOH的水溶液。2小時后，通過HPLC確定反應(yīng)完成，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物。將殘留物溶于1∶10∶10的H2O/CH2Cl2/MeOH混合液(42mL)中，用CH2Cl2(400mL)稀釋，接著裝入硅膠柱上。用5-7％MeOH/CH2Cl2洗脫，除去揮發(fā)物后，分離得到所要求的產(chǎn)物(5.68g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.15-7.08(m，4H)，7.05(m，3H)，6.91(m，1H)，4.39(d，1H，遮蔽)，4.04(d，1H，J＝14Hz)，3.95(d，1H，J＝14Hz)，3.88(d，1H，J＝12Hz)，3.68(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.52-3.36(m，4H)，2.27(s，3H)。HPLC保留時間6.88min，Zorbax C-18 4.6×75mm，2.5mL/min，檢測波長220nm，8min梯度含0-100％B，保持3min 100％ B。溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。C20H24O6LC-MS(M+Na)分析計算值383。
實施例2 A.2-(4’-乙基芐基)苯酚在Ar下，將60％NaH/礦油分散液(144mg，3.6mmol)滴加到攪拌的苯酚(284mg，3mmol)的PhMe(15mL)溶液中。10分鐘后，加入對乙基芐基氯(1.23g，5.3mmol)的PhMe(2mL)溶液，然后在80℃下，將反應(yīng)物加熱6小時。冷卻后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物，將殘留物溶于15mLMeOH中。將該MeOH溶液用己烷提取4次，然后濃縮。將得到的殘留物溶于1∶1 EtOAc/H2O(100mL)中，將pH調(diào)節(jié)至5，分離兩相。經(jīng)Na2SO4干燥，除去EtOAc，得到390mg粗品標(biāo)題化合物2-(4’-乙基芐基)苯酚。制備性HPLC得到275mg純2-(4’-乙基芐基)苯酚。 在20℃下，將2-(4’-乙基芐基)苯酚(212mg，1mmol)、2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴(822mg，2mmol)和Ag2O(232mg，2mmol)的4mL二甲基吡啶混懸液攪拌14小時。HPLC檢測完成80％的轉(zhuǎn)化，再加入2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(411mg，1mmol)和Ag2O(116mg，1mmol)，將反應(yīng)物繼續(xù)進(jìn)行24小時。然后加入水(5mL)和1N aq.NaOH(2mL)，將該混懸液攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc提取2次。將EtOAc提取液經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，得到8.7mg終產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(m，4H)，7.08-7.01(m，3H)，6.91(m，1H)，4.91(d，1H，遮蔽)，4.08(d，1H，J＝14Hz)，3.95(d，1H，J＝14Hz)，3.88(d，1H，J＝12Hz)，3.68(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.53-3.37(m，4H)，2.57(q，2H，J＝7Hz)，1.18(t，3H，J＝7Hz)。HPLC保留時間7.32min，Zorbax C-18 4.6×75mm，2.5mL/min，檢測波長220nm，8min梯度含0-100％B，保持3min 100％B。溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。C22H26O6LC-MS(M+Na)分析計算值397。
實施例3 A.2-芐氧基-4’-甲基二苯基醚將2-芐氧基苯酚(5g，2.49mmol)、Cu(OAc)2(452mg，2.49mmol)、對甲基苯基硼酸(339mg，2.49mmol)和活化4_分子篩(10g)的CH2Cl2(8mL)混合液攪拌數(shù)分鐘，然后加入Et3N(1.26g，12.5mmol)，接著加入吡啶(0.99g，12.5mmol)。攪拌20小時后，將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析，用4％EtOAc/己烷洗脫，得到280mg(39％)所要求的標(biāo)題化合物2-芐氧基-4’-甲基二苯基醚。
B.2-羥基-4’-甲基二苯基醚在1atm H2下，將部分A化合物(280mg，0.96mmol)的MeOH(50mL)溶液與Pd/C(30mg)攪拌過夜。將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用MeOH和CH2Cl2順次洗滌。除去溶劑得到190mg標(biāo)題化合物2-羥基-4’-甲基二苯基醚。 在65℃下，將含有部分B化合物(94mg，0.47mmol)、2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(185mg，0.45mmol)和Ag2O(62mg，0.27mmol)的1.0mL二甲基吡啶混懸液攪拌19小時。當(dāng)HPLC分析反應(yīng)完成50％時，再加入2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(185mg，0.45mmol)和Ag2O(62mg，0.27mmol)，將反應(yīng)物繼續(xù)進(jìn)行3小時。冷卻后，加入1N HCl(25mL)，然后用EtOAc提取3次(總體積75mL)。將合并的有機(jī)提取液用水、aq.NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑后，得到50mg粗產(chǎn)物。不用純化，將該物質(zhì)在含有LiOH(4.7mg，0.17mmol)的1∶2∶3 H2O/THF/MeOH(1mL)中攪拌過夜。除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，用YMC S5 C18反相柱10min梯度洗脫(30％-90％MeOH/H2O)，冷凍干燥后得到26mg最終的O-葡糖苷。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.29(s，3H)，3.34-3.42(m，4H)，3.67(dd，1H，J＝4.8，11.3Hz)，3.85(dd，1H，J＝2.2，11.9Hz)，4.95(d，1H，J＝7.0Hz)，6.82-7.29(m，8H)。HPLC保留時間6.47min，純度97％，Zorbax C-18 4.6×75mm，2.5mL/min，檢測波長220nm，8min梯度含0-100％B，保持3min 100％B。溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。C19H22O7低分辨MS分析計算值[M+Na]＝385，[M+NH4]＝380，[2M+NH4]＝742，[M-H]＝361，[2M-H]＝723。
實施例4 在20℃下，將2-硝基苯酚(1.67g，12mmol)、2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(4.5g，10.9mmol)和Ag2O(1.6g，7.1mmol)的20mL二甲基吡啶混懸液攪拌19小時。將反應(yīng)物用250mL CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾。再用CH2Cl2洗滌硅藻土后，濃縮合并的有機(jī)部分，得到黃色殘留物。用MeOH研磨(4X)溶解大部分雜質(zhì)，得到4.15g所要求標(biāo)題化合物2-硝基苯基-O-葡糖苷。
在1atm H2下，將部分溶于含有0.2g 10％Pd/C的35mL 2∶2∶3THF/DCE/MeOH中的部分A粗品化合物(2g)攪拌16小時，然后通過硅藻土過濾。將濾液(包括硅藻土層的MeOH洗液)濃縮，得到1.8g標(biāo)題化合物鄰苯胺基-O-葡糖苷。 將部分B化合物(100mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.01mmol)、BINAP(0.8mg，0.0014mmol)和三氟甲磺酸苯酯(51mg，0.23mmol)在含有1滴Et3N的PhMe(1mL)混合液中攪拌5分鐘，然后加入Cs2CO3(103mg，0.32mmol)。加熱至102℃，該亮黃色溶液變紅。15小時后，HPLC表明殘留物上有新的峰。試圖通過加入其它反應(yīng)組分以使其轉(zhuǎn)化，但未成功。冷卻至20℃后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析，用3∶7 EtOAc/己烷洗脫，得到10mg所要求的標(biāo)題產(chǎn)物。
在含有LiOH(1mg，0.023mmol)的1∶2∶3 H2O/THF/MeOH(0.6mL)中，將部分C的四乙酸酯(10mg，0.019mmol)攪拌過夜。用1N HCl中和后除去揮發(fā)物。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，在YMC S5 C18反相柱上用10min梯度洗脫(30％-90％MeOH/H2O)，冷凍干燥后得到3mg最終的葡糖苷。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.37-3.52(m，4H)，3.72(dd，1H，J＝5Hz)，3.89(dd，1H，J＝2Hz)，4.74(d，1H，J＝8Hz)，6.77-7.28(m，9H)。HPLC保留時間6.2min，100％純度，Zorbax C-18 4.6×75mm，2.5mL/min，檢測波長220nm，8min梯度含0-100％B，保持3min 100％B。溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。C18H22NO6低分辨MS[M+H]分析計算值＝348。
實施例5 A.2-羥基-4’-二苯硫?qū)?0％NaH/礦物油(260mg，6.5mmol)用戊烷洗滌2次，然后在0℃、Ar下，攪拌下將其混懸于THF(10mL)中，加入純凈的鄰溴苯酚(500μL，746mg，4.3mmol)。在20℃下攪拌1小時后，將溶液冷卻至-78℃，加入1.28M t-BuLi/己烷(3.7mL，4.7mmol)。10分鐘后，加入3mL二對甲苯基二硫(1.06g，4.3mmol)的THF溶液。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?℃，在此溫度下保持1小時。加入2mL飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，然后用150mL EtOAc稀釋。將EtOAc相用飽和NH4Cl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮得到黃色油狀物(910mg)。硅膠層析，用5∶1己烷/EtOAc洗脫得到2-羥基-4’-二苯硫(555mg)，為澄清油狀物。 將部分A化合物(300mg，1.39mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(387mg，1.88mmol)、2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(661mg，1.61mmol)的9mL CH2Cl2溶液攪拌至均相，然后冷卻至0℃。向該冷溶液中加入AgOTf(456mg，1.88mmol)后，將該反應(yīng)物攪拌2.5小時，然后再加入2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(274mg，0.66mmol)和AgOTf(157g，0.61mmol)。2小時后，將該混懸液直接裝入硅膠柱上，開始用1∶2 EtOAc/己烷洗脫。首先洗脫的是不合要求的少量α端基異構(gòu)體(99mg)，接著是所要求的標(biāo)題化合物四-乙酰氧基-β-O-葡糖苷(660mg)。 在含有LiOH(40mg，1mmol)的1∶2∶3 H2O/THF/MeOH(9.6mL)中，將部分B的四乙酸酯(525mg，0.96mmol)攪拌6小時。用1NHCl中和后除去揮發(fā)物。20％的殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，在YMC S5 C18反相柱上用10min梯度洗脫(50％-90％MeOH/H2O)，冷凍干燥后得到24mg最終的葡糖苷。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(m，2H)，7.18(m，4H)，6.88(m，2H)，4.98(d，1H，J＝7.0Hz)，3.88(m，1H)，3.70(dd，1H，J＝4.8，11.9Hz)，3.43(m，4H)，2.34(s，3H)。HPLC保留時間6.85min；HI＝100％；YMC S3柱ODS 4.6×50mm，2.5mL/min，檢測波長220nm，8min梯度0-100％B，保持5min 100％B。溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。C19H22O6S LC-MS分析計算值[M+H]379，[M+Na]401，[2M+Na]779。
實施例6-99采用實施例1-5類似的方法，制備下表中的本發(fā)明化合物。
*(R6＝H，除另有說明)
實施例67實施例68 實施例69M+H398 M+H353 M+H374
*(R6＝H，除另有說明)
權(quán)利要求
1.一種具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其所有的立體異構(gòu)體及其所有的前藥酯 其中當(dāng)Y是 或者雜芳基時；R1、R2、R3和R4相同或不同，獨立選自氫、OH、OR7、低級烷基或鹵素，或者R1、R2、R3和R4中的兩個與其相連的碳原子一起可形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)，其在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子；R5和R6相同或不同，獨立選自氫、OH、OR7a、-O芳基、-OCH2芳基、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、CF3、芳基鏈烯基、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CN、-CO2R7b、-CO2H、COR8f、CHOHR8g、CH(OR7h)R8h、-CONR8R8a、-NHCOR7c、-NHSO2R7d、-NHSO2芳基、-SR7e、-SOR7f、-SO2R7g、-SO2芳基、-OCH2CO2R7i、-OCH2CO2H、-OCH2CONR8bR8c、-OCH2CH2NR8dR8e、或者在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的5、6或7元雜環(huán)，或者R5和R6與其相連的碳原子一起形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)，其在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子；R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h和R7i獨立是低級烷基；R8、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g和R8h相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基，或者與其相連的氮原子一起形成在環(huán)中可含有1-4個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的稠合的5、6或7元雜環(huán)；A是O(CH2)m、S、NH(CH2)m或者(CH2)n，其中n是0-3，m是0-2，具有下列前提條件，其中A是CH2并且Y是 以及1)當(dāng)R1是OH，R3是烷基時，R1、R4、R5和R6至少其中之一不是氫；2)當(dāng)R2和R3是OH時，R1、R4、R5和R6至少其中之一不是氫；3)當(dāng)R2是甲基，R5是OH，R6是烷基時，R1、R3和R4至少其中之一不是氫；以及4)當(dāng)R2是氯時，R1、R3、R4、R5和R6至少其中之一不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是O(CH2)m。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是S。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是NH(CH2)m。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A是(CH2)n。
8.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物 其中A是CH2或O或S。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A是CH2；R1是H、鹵素或烷基，R2、R3和R5各自是氫。
10.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1是H、鹵素或烷基，或者R1和R4獨立是氫或烷基；R6是H、烷基、R7aO、CHF2O、CF3O或R7eS。
11.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
*R6＝H，除另有說明
*R6＝H，除另有說明
12.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
*R6＝H，除另有說明
13.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
14.一種藥用組合，它包含權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑化合物以及除SGLT2抑制劑之外的抗糖尿病藥、抗肥胖藥和/或降血脂藥。
15.權(quán)利要求14的藥用組合，它包含該SGLT2抑制劑化合物以及抗糖尿病藥。
16.權(quán)利要求15的組合，其中該抗糖尿病藥是1、2、3或更多種雙胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制劑、PPAR γ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰島素和/或氯茴苯酸。
17.權(quán)利要求16的組合，其中該抗糖尿病藥是以下藥物中的1、2、3或更多種二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰島素、G1-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902和/或NVP-DPP-728A。
18.權(quán)利要求15的組合，其中存在的該化合物與所述抗糖尿病藥的重量比在約0.01至約300∶1的范圍之內(nèi)。
19.權(quán)利要求14的組合，其中所述抗肥胖藥是β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)再吸收抑制劑、甲狀腺受體β化合物和/或食欲抑制藥。
20.權(quán)利要求19的組合，其中該抗肥胖藥是奧利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、axokine、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺和/或馬吲哚。
21.權(quán)利要求14的組合，其中該降血脂藥是MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、fibric acid衍生物、LDL受體活性正調(diào)節(jié)物、脂氧化酶抑制劑或ACAT抑制劑。
22.權(quán)利要求21的組合，其中該降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、cerivastatin、氟伐他汀、nisvastatin、visastatin、非諾貝特、吉非貝特、氯貝丁酯、avasimibe、TS-962、MD-700和/或LY295427。
23.權(quán)利要求21的組合，其中存在的所述aP2抑制劑與所述降血脂藥的重量比在約0.01至約100∶1的范圍之內(nèi)。
24.一種治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、傷口愈合、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或者游離脂肪酸或甘油的血漿水平增高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、高血壓的方法，或者增高高密度脂蛋白水平的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中給予的所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)。
*R6＝H，除另有說明
26.一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括將單獨的或者與1、2或更多種其它抗糖尿病藥和/或1、2或更多種降血脂藥聯(lián)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物給予需要此種治療的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Y是式(a)或雜芳基；A是O(CH
文檔編號A61P17/02GK1437608SQ01807538
公開日2003年8月20日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月30日
發(fā)明者W·N·瓦斯博恩, P·M·舍爾, 吳鋼 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司