專利名稱：藥用的5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷－2,4－二酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物、制備該藥物的方法和該藥物的醫(yī)療用途。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0,306,228的實(shí)施例30化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(以下也稱為＂化合物(I)＂)。
國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W094/05659公開(kāi)了EP 0,306,228該化合物的鹽，包括從無(wú)機(jī)酸如氫溴酸、鹽酸和硫酸生成的鹽和有機(jī)酸如甲磺酸、酒石酸、特別是馬來(lái)酸生成的鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(1)形成一種特別穩(wěn)定的并因此適用于大批生產(chǎn)和處理的新的氫碘酸鹽(以下也稱＂氫碘化物＂)。該氫碘化物還具有高的熔點(diǎn)并具有良好的松散流動(dòng)性能。因此該氫碘化物出乎意料地能改進(jìn)大規(guī)模的制藥工藝過(guò)程，特別是能大規(guī)模地改善攪拌磨制過(guò)程。
該新的鹽能用有效、經(jīng)濟(jì)和可重復(fù)的方法制備，特別適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
該新的氫碘化物還具有有用的藥學(xué)性能，特別是它顯示出可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗铩?br> 適宜的氫碘化物是單氫碘化物。
適宜的溶劑化物是氫碘化物的水合物(＂Hydriodide Hydrate＂)，例如單水合物。
在一個(gè)適當(dāng)?shù)膶?shí)施方案中提供的氫碘化物的特征為(i)紅外光譜的峰值在大約1272，905，810和803cm-1；和/或(ii)拉曼光譜的峰值在大約2925，1211，825和658cm-1；和/或(iii)固態(tài)13C NMR譜的峰值在大約55.6，64.8，109.9，120.5和159.3ppm。
在一個(gè)適當(dāng)?shù)膶?shí)施方案中提供的一種氫碘化物水合物的特征為
(i)紅外光譜的峰值在大約3357，1333，1245和714cm-1；和/或(ii)拉曼光譜的峰值在大約1334，1248，1280和1206cm-1；和/或(iii)固態(tài)13C NMR譜的峰值在大約43.3，58.0，67.5，117.3和142.9ppm。
在一種有利的情況中，該氫碘化物的紅外光譜基本上如圖I。
在一種有利的情況中，該氫碘化物的拉曼光譜基本上如圖II。
在一種有利的情況中，該氫碘化物的X射線粉末衍射圖(XRPD)基本上如圖III。
在一種有利的情況中，該氫碘化物的固態(tài)13C NMR譜基本上如圖IV。
在一種有利的情況中，該氫碘化物水合物的紅外光譜基本上如圖V。
在一種有利的情況中，該氫碘化物水合物的拉曼光譜基本上如圖VI。
在一種有利的情況中，該氫碘化物水全合物的X射線粉末衍射圖(XRPD)基本上如圖VII。
在一種有利的情況中，該氫碘化物水合物的固態(tài)13C NMR譜基本上如圖VIII。
特別優(yōu)選的是，該氫碘化物的熔點(diǎn)在157-165℃范圍內(nèi)，尤其是160-167℃，例如165℃。
另外，氫碘化物的Tonset在160-165℃，例如163.5℃。
因此在一個(gè)優(yōu)選的方面，該氫碘化物具有以下的兩個(gè)或多個(gè)特征(i)紅外光譜基本上如圖I；(ii)拉曼光譜基本上如圖II；(iii)X射線粉末衍射圖(XRPD)基本上如表1或圖III；(iv)固態(tài)13C NMR譜基本上如圖IV；和(v)熔點(diǎn)在157-165℃范圍內(nèi)，尤其是160-167℃，例如165℃。
因此在一個(gè)優(yōu)選的方面，該氫碘化物水合物具有以下的兩個(gè)或多個(gè)特征(i)紅外光譜基本上如圖V；(ii)拉曼光譜基本上如圖VI；(iii)X射線粉末衍射圖(XRPD)基本上如表2或圖VII；和(iv)固態(tài)13C NMR譜基本上如圖VIII。
本發(fā)明包含了分離成純形式的或與別的物質(zhì)混合的氫碘化物或其溶劑化物。
因此本發(fā)明一方面提供了分離形式的氫碘化物或其溶劑化物。
本發(fā)明另一方面提供了純形式的氫碘化物或其溶劑化物。
本發(fā)明又一方面提供了結(jié)晶形式的氫碘化物或其溶劑化物。
本發(fā)明也提供了固態(tài)的藥學(xué)上可接受的形式例如固體劑型的氫碘化物或其溶劑化物，特別是當(dāng)采用口服給藥時(shí)。
而且，本發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的形式特別是塊狀的氫碘化物或其溶劑化物，這樣的形式特別能被粉碎。
還有，本發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的形式特別是塊狀的氫碘化物或其溶劑化物，這樣的形式具有良好的流動(dòng)性，特別是有良好的整體流動(dòng)性。
如上所述，本發(fā)明包括氫碘化物的溶劑化物這種溶劑化物是一種水合物，特別是單水合物。
本發(fā)明也提供了制備該氫碘化物或其溶劑化物的方法，其特征在于使5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，優(yōu)選溶解或分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，與原料碘化氫反應(yīng)，然后如果需要，將該氫碘化物再制成溶劑化物，以及回收該氫碘化物或其溶劑化物。
合適的溶劑是烷醇如丙-2-醇，或烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚，腈如乙腈，或鹵代烴如二氯甲烷，或水，或它們的混合物。另外合適的溶劑包括有機(jī)酸如乙酸。
通常，碘化氫的原料是碘化氫的水溶液，例如55％的水溶液?；蛘?，該碘化氫的原料是碘化氫在適當(dāng)?shù)娜軇┲械娜芤海摲磻?yīng)溶劑適宜的是例如丙-2-醇。
碘化氫可供選擇的原料是由氫碘酸的堿式鹽例如碘化銨，或胺如乙胺或二乙胺的氫碘酸鹽。
該反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫下例如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行，但可以采用生產(chǎn)所需產(chǎn)品的任何方便的溫度。
氫碘化物的溶劑化物可按照常用方法制備。例如，當(dāng)溶劑化物是水合物時(shí)，可用水處理該氫碘化物?；蛘?，化合物(I)與氫碘化物原料之間的反應(yīng)可在水中進(jìn)行或在基本上含水的溶劑混合物中進(jìn)行。
所需化合物的回收方法通常包括通過(guò)冷卻到0℃至60℃(例如21℃)使之從適當(dāng)溶劑(常用的是反應(yīng)溶劑)中結(jié)晶的方法。例如可從以下溶劑中結(jié)晶出氫碘化物醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚，或烴如甲苯，或有機(jī)酸如乙酸，或水；或它們的混合物?；蛘?，可在真空下除去溶劑得到所需的產(chǎn)物。
在一個(gè)優(yōu)選的方式中，該回收包括開(kāi)始冷卻到第一個(gè)溫度如40-60℃，由此開(kāi)始結(jié)晶，此后冷卻到第二個(gè)溫度，合適的是0-25℃，完成結(jié)晶。
結(jié)晶也可以由活化氫碘化物或其溶劑化物的晶種開(kāi)始，但這方法不是主要的。
化合物(1)是按照已知方法制備的，例如EP0,306,228和W094/05659所公開(kāi)的方法。EP0,306,228和W094/05659是本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明用的＂Tonsett＂這一參數(shù)通常是用差分掃描量熱法測(cè)定的，并具有本領(lǐng)域通用的含義，如Ford and Timminsr的“藥物熱分析、技術(shù)和應(yīng)用”中所表達(dá)的意思是“相應(yīng)于轉(zhuǎn)變之前的基線與轉(zhuǎn)變前沿外推線相交點(diǎn)的溫度”。
本發(fā)明對(duì)于某些化合物所用的“良好的流動(dòng)性能”這一術(shù)語(yǔ)是Hausner比小于或等于1.5，特別是小于或等于1.25的該化合物所具有的特征。
＂Hausner比＂是常用的術(shù)語(yǔ)。
本發(fā)明所用的“與糖尿病有關(guān)的疾病的預(yù)防”這一術(shù)語(yǔ)也包括有些疾病如胰島素抗性、葡萄糖耐量降低和妊娠期糖尿病的治療。
糖尿病主要是指II型糖尿病。
與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性和肥胖癥。其它與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血壓、心血管病特別是動(dòng)脈粥樣硬化、某些食欲障礙特別是食欲控制和食物的吸收由于饑餓而受到障礙例如神經(jīng)性厭食，以及由于飲食過(guò)量而產(chǎn)生的疾病例如肥胖和貪食癥。另外與糖尿病有關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合癥和類固醇誘發(fā)的胰島素抗性。
與這里所包含的糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括腎病特別是與II型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎病包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能。因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的氫碘化物或其溶劑化物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了用作治療和/或預(yù)防與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的氫碘化物及其溶劑化物。
氫碘化物及其溶劑化物本身可作為藥物被服用，或者優(yōu)選的是服用另外還包含藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。配制該氫碘化物或其溶劑化物的方法通常是在上述出版物中用于化合物(I)所公開(kāi)那些方法。
因此，本發(fā)明還提供了一種含有氫碘化物或其溶劑化物和其藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
該氫碘化物或其溶劑化物通常是以單位劑量形式服用。
活性化合物的服用可以通過(guò)任何合適的途徑，但通常是口服或非腸道給藥。對(duì)于這種施用來(lái)說(shuō)，通常是以該化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合的形式來(lái)施用，但是該藥物組合物的正確形式自然取決于用藥的方式。
通過(guò)混合制備組合物，該組合物適用于口服、非腸胃道或局部給藥，并且這樣的組合物可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、糖錠、軟錠、可重新配制的粉末劑、可注射或可注輸?shù)娜芤夯驊腋∫?、栓劑和透皮貼劑?？诜o藥的組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈兪褂梅奖恪?br> 口服的片劑和膠囊通常以單位劑型存在，并且含有常用的賦型劑如粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、香味劑、和濕潤(rùn)劑。該片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。合適的潤(rùn)滑劑包括例如硬酯酸鎂。合適的藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可通過(guò)共混、填充、壓片等的常規(guī)方法來(lái)制備可以用反復(fù)共混的操作方法將活性劑分布在那些采用大量填充劑的整個(gè)組合物中。當(dāng)然，這樣的操作也是現(xiàn)有技術(shù)中常用的。
口服液體制劑的劑型可以是水性或油性的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以是在使用前與水或其它合適的載體重新兌勾的干燥產(chǎn)物。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬酯酸鋁膠或氫化可食用脂肪，乳化劑如卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯樹膠；非水載體(它可包括可食用油)如杏仁油、分級(jí)的可可油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯或山梨酸，以及如果需要還可含常規(guī)的香味劑或著色劑。
對(duì)于非腸胃道給藥的，制成含本發(fā)明化合物和無(wú)菌載體的液體的單位劑型。根據(jù)載體和濃度的不同，該化合物可以是混懸的或溶解的。非腸胃道用的溶液通常是通過(guò)將活性化合物溶解在載體和填充劑中來(lái)制備的，該載體和填充劑在填充到適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴澈头饪谥跋冗M(jìn)行滅菌。最好將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等的輔劑也溶于載體中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物在填充到小瓶之后加以冷凍和在真空下除水。
非腸胃道用的混懸劑是基本上按相同方法制備的，只是活性化合物是懸浮在載體中而不是被溶解并且在無(wú)菌載體中懸浮之前先暴露在環(huán)氧乙烷中滅菌。最好是將表面活性劑或濕潤(rùn)劑包含在組合物中以便該活性化合物能均勻分布。
在實(shí)踐中，這些組合物通常都附有醫(yī)療用的書寫或打印的說(shuō)明書。
這里所用的‘藥學(xué)上可接受的’這一術(shù)語(yǔ)是概括了人用和獸用化合物、組合物和人用和獸用的組份，例如‘藥學(xué)上可接受的鹽’也包括了獸醫(yī)藥可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人或非人動(dòng)物的糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括給有此需要的人或非人動(dòng)物服用有效且無(wú)毒量的氫碘化物或其溶劑化物。
通常，可以服用活性組分作為前面所定義的藥物組合物，這形成了本發(fā)明的一個(gè)特定的方面。
另一方面，本發(fā)明還提供了氫碘化物或其溶劑化物在制備用治療和/或預(yù)防糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
氫碘化物或其溶劑化物在治療和/或預(yù)防糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥中的服用量可以是適當(dāng)劑量的化合物(I)，該劑量如EP0,306,228、W094/05659或W098/55122所述。
在上述用本發(fā)明化合物的治療中沒(méi)有出現(xiàn)毒副作用。
以下實(shí)施例是舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g)和丙烷-2-醇(50ml)的混合物攪拌并加熱回流10分鐘，此時(shí)出現(xiàn)澄清的溶液。在該反應(yīng)混合物中加氫碘酸(0.36g，55％水溶液)，在回流下攪拌5分鐘，然后冷卻到21℃。減壓除去溶劑(25℃)，得到5[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣?，結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與氫碘化物符合實(shí)施例2 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮?dú)涞饣飳涞馑?1.79g，55％水溶液)加到攪拌的5-[4-[2(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g)在21℃的THF(50ml)的溶液中并將該反應(yīng)混合物在21℃下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)到60℃，冷卻到21℃并減壓除去溶劑。向殘余物中加甲苯(50ml)并攪拌該混合物，然后減壓除去溶劑，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣?6.7g)，結(jié)晶固體。
實(shí)施例3 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮?dú)涞饣飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g)在甲苯(50mL)中的懸浮液加熱到50℃然后加氫碘酸(1.91mL，55％水溶液)。將反應(yīng)溫度升到110℃并攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻到21℃并過(guò)濾收集固體，在真空下經(jīng)五氧化二磷干燥16小時(shí)，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣?6.8g)，結(jié)晶固體。
實(shí)施例4 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g)和叔丁基甲基醚(50mL)的混合物攪拌和加熱回流。加氫碘化物(1.91mL，55％的水)并將該反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻到21℃，過(guò)濾收集固體并用叔丁基甲基醚洗滌。將產(chǎn)物在21C真實(shí)下干燥16小時(shí)得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣?6.6g)，結(jié)晶固體。
實(shí)施例5 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮?dú)涞饣飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(20.0g)和乙酸(200mL)的混合物攪拌并加熱到100℃，在此時(shí)加氫碘酸(7.67mL，55％的水溶液)。將該澄清的溶液在30分鐘內(nèi)冷卻到50℃后接種實(shí)施例4的產(chǎn)品。在50℃下攪拌15分鐘后的混合物經(jīng)30分鐘冷卻到21℃，再在21℃下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集固體用水(2×40mL)清洗在50℃下真空干燥得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣?21.6g)，結(jié)晶固體。
對(duì)實(shí)施例1產(chǎn)物氫碘化物記錄的特征數(shù)據(jù)該產(chǎn)物在礦物油中分散液的紅外吸收光譜是用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1分辨率下得到的(圖I)。使數(shù)據(jù)以1cm-1帶間數(shù)字化，觀察到以下譜帶1743，1696，1643，1616，1543，1512，1462，1418，1378，1313，1272，1259，1237，1225，1205，1183，1177，1145，1069，1050，1031，1016，986，968，905，842，810，803，763，737，722，708，656，619，603，584，557，537，520，502cm-1。
固體產(chǎn)物的紅外光譜是用Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀記錄的，該光譜儀用國(guó)際通用的ATR儀表調(diào)準(zhǔn)。觀察到以下譜帶3027，2970，2875，1743，1695，1642，1615，1601，1544，1512，1443，1419，1380，1361，1314，1289，1272，1258，1237，1224，1204，1184，1177，1144，1114，1069，1050，1031，1016，986，968，951，933，915，905，859，841，810，803，761，737，722，706，656cm-1。
產(chǎn)物的拉曼光譜(圖II)是用NMR管中的樣品使用Nicolet 960 E.S P.FT-拉曼光譜儀在4cm-1分辨率下記錄的，用輸出功率為400mW的NdV04激光器(1064nm)激發(fā)。觀察到以下譜帶3085，3063，2947，2925，2879，2858，1746，1670，1609，1545，1443，1382，1358，1316，1290，1236，1211，1182，1070，1041，1015，986，968，929，915，843，825，739，658，636，621，604，503，470，431，405，331，303，219，112cm-1。
產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(圖III)是用下列接收條件記錄的管陽(yáng)極Cu，發(fā)生器強(qiáng)度40kV，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2θ，終止角35.0°2θ，階躍度0.02°2θ，每個(gè)階躍的時(shí)間2.5秒。特征XRPD角和相對(duì)強(qiáng)度記錄在表1中。
表1
產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖IV)用Bruker AMX360儀器記錄，操作頻率90.55MHz。該固體填充在配有Kel-F蓋的4mm氧化鋯MAS旋光器內(nèi)，旋光器在大約10kHz下自旋。通過(guò)正交偏振從Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子(CP接觸時(shí)間3ms，重復(fù)時(shí)間15s)接收13CMAS譜圖并在接收過(guò)程中使用雙脈沖相調(diào)節(jié)(TPPM)組合次序來(lái)使質(zhì)子去偶合。甘氨酸的羧酸根信號(hào)相對(duì)于TMS在176.4ppm上向外化學(xué)移位，觀察到的移位是36.5，41.3，51.6，55.6，64.8，109.9，113.3，120.5，129.9，131.5，137.2，146.1，152.1，159.3，170.4，175.5ppm。
對(duì)實(shí)施例5的產(chǎn)物氫碘化物所記錄的性能氫碘化物的固態(tài)穩(wěn)定性1)該藥物的固態(tài)穩(wěn)定性的測(cè)定方法是將大約1克該物質(zhì)在a)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的玻璃瓶子中貯存一個(gè)月，打開(kāi)暴露一個(gè)月，和b)在50℃中封閉一個(gè)月。在以下兩種情況下用HPLC測(cè)定該物質(zhì)的最終含量和降價(jià)產(chǎn)物a)40℃/75％RH沒(méi)有觀察到明顯的降價(jià)(HPLC測(cè)定97％開(kāi)始值)。
b)50℃沒(méi)有觀察到明顯的降價(jià)(HPLC測(cè)定97％開(kāi)始值)。
2)將稱過(guò)重的氫碘化物(0.105g)樣品在75％相對(duì)濕度(飽和氯化鈉溶液)、溫度為21℃的密封容器中放置96小時(shí)。再重新稱重該樣品并記錄它的紅外光譜。
樣品重量沒(méi)有增加紅外光譜沒(méi)有變化氫碘化物的流動(dòng)性能氫溴化物的計(jì)算體密度與帶分體密度之比(Hausner Ratio)是用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定的(見(jiàn)Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design＂，editor M.Aulton，1988，published byChurchill Livingstone)。
Hausner Ratio1.1氫碘化物的Tonset這種藥物的Tonset是用Perkin-Elmer DSC7儀器通過(guò)Differential ScanningCalorimetry測(cè)定的。
Tonset163.30℃氫碘化物的熔點(diǎn)這種藥物的熔點(diǎn)是通過(guò)熱分級(jí)顯微鏡用肉眼觀察測(cè)定的。
熔點(diǎn)165℃實(shí)施例6 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮?dú)涞饣锼衔飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮(3.0g)在水(90mL)中的懸浮液攪拌并加熱回流，加氫碘酸(1.15mL，55％水)，5分鐘后得到澄清的溶液?；旌衔锢鋮s到55℃并用實(shí)施例3的產(chǎn)物活化，然后經(jīng)過(guò)大約1小時(shí)冷卻到21℃。過(guò)濾收取產(chǎn)物，用五氧化二磷真空干燥16小時(shí)，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔?3.86g)。
實(shí)施例7 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔飳?-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g，8.39mmol)在水(30mL)中的懸浮液攪拌并加回流。加氫碘酸(1.15mL，8.39mmol，55％水)并將該混合物在回流下攪拌15分鐘。溶液冷卻到70℃，此時(shí)觀察到湍流，再將混合物溫?zé)岬?0℃并用實(shí)施例6的產(chǎn)物活化，然后再冷卻到21℃。過(guò)濾收取產(chǎn)物，用水(10ml)洗滌，用五氧化二磷真空干燥16小時(shí)，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔?3.75g)。
K-F(水)測(cè)得3.4％重量。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣镆恢隆?br> 實(shí)施例8 5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔飳涞馑?11.5ml)加到80℃的攪拌著的5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(30.0g)在水(300ml)中的懸浮液中。升溫回流15分鐘，然后冷卻到80℃，用實(shí)施例6產(chǎn)物活化其中所得的澄清溶液。將該攪拌的混合物進(jìn)一步冷卻到21℃，過(guò)濾收取固體，用水(100ml)清洗并真空干燥20小時(shí)，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-5酮?dú)涞饣锼衔?40.8g)，淡黃色固體。
實(shí)施例9 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔飳涞饣?1.15ml)加到回流攪拌著的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在水(30ml)中的懸浮液中。將該溶液在回流下保持5分鐘，然后大約用90分鐘時(shí)間攪拌冷卻到21℃。加熱該混合物到大約55℃此時(shí)觀察到結(jié)晶，再將該攪拌的混合物冷卻到21℃。過(guò)濾收取固體，用水(10ml)清洗，真空干燥24小時(shí)，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锼衔?4.1g)，結(jié)晶的固體。
對(duì)實(shí)施例7的產(chǎn)物氫碘化物記錄的特性數(shù)據(jù)產(chǎn)物在礦物油中的分散液的紅外吸收光譜是用Nicolet 710 FT-IR光譜儀(分辯率為2cm-1)測(cè)定的(圖V)。數(shù)使據(jù)在1cm-1帶間數(shù)字化，觀察到以下譜帶3357，2919，2853，2784，1746，1703，1641，1615，1545，1512，1461，1378，1333，1312，1287，1245，1206，1177，1151，1053，1025，1006，913，825，766，746，714，652，559，541，525，468cm-1。
固體產(chǎn)物的紅外光譜是用Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀記錄的，該光譜儀用國(guó)際通用的ATR儀表調(diào)準(zhǔn)。觀察到以下譜帶3400，3361，3312，2780，1746，1700，1641，1608，1596，1545，1512，1461，1442，1421，1379，1332，1312，1287，1243，1206，1177，1151，1052，1025，1006，985，963，932，913，859，839，824，765，745，711cm-1。
產(chǎn)物的拉曼光譜(圖VI)是用NMR管中的樣品使用Nicolet 960 E.S P.FT-拉曼光譜儀在4cm-1分辨率下記錄的，用輸出功率為400mW的NdV04激光器(1064nm)激發(fā)。觀察到以下譜帶3071，2933，2902，1746，1709，1607，1546，1462，1439，1415，1381，1334，1313，1280，1248，1206，1180，1143，1108，1080，1028，1009，988，962，914，840，819，775，739，717，654，637，622，606，468，452，434，408，386，334，308，224cm-1。
產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(圖VII)是用下列接收條件記錄的管陽(yáng)極Cu；發(fā)生器強(qiáng)度40kV；發(fā)生器電流40mA；起始角2.0°2θ；終止角35.0°2θ，階躍度0.02°2θ，每個(gè)階躍的時(shí)間2.5秒。特征XRPD角和相對(duì)強(qiáng)度記錄在表2中。
表2
產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖VIII)用Bruker AMX360儀器記錄，操作頻率90.55MHz。該固體填充在配有Kel-F蓋的4mm氧化鋯MAS旋光器內(nèi)，旋光器在大約10kHz下自旋。通過(guò)正交偏振從Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子(CP接觸時(shí)間3ms，重復(fù)時(shí)間15s)接收13CMAS譜圖并在接收過(guò)程中使用雙脈沖相調(diào)節(jié)(TPPM)組合次序來(lái)使質(zhì)子去偶合。甘氨酸的羧酸根信號(hào)相對(duì)于TMS在176.4ppm上向外化學(xué)移位，觀察到的移位是36.4，43.3，51.0，58.1，67.5，113.3，116.5，117.3，131.1，138.7，142.9，145.3，152.3，156.7，157.4，172.0，175.9ppm。
對(duì)實(shí)施例8的產(chǎn)物氫碘化物水合物記錄的性能固態(tài)氫碘化物水合物的穩(wěn)定性該藥物的固態(tài)穩(wěn)定性的測(cè)定方法是將大約1克該物質(zhì)在a)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的玻璃瓶子中貯存一個(gè)月，打開(kāi)暴露一個(gè)月，和b)在50℃中封閉一個(gè)月。在以下兩種情況下用HPLC測(cè)定該物質(zhì)的最終含量的和降價(jià)產(chǎn)物a)40℃/75％RH沒(méi)有觀察到明顯的降價(jià)(HPLC測(cè)定97％開(kāi)始值)。
b)50℃沒(méi)有觀察到明顯的降價(jià)(HPLC測(cè)定98％開(kāi)始值)。
氫碘化物水合物的Tonset該Tonset是用Perkin-Elmer DSC7儀器通過(guò)Differential ScanningCalorimetry測(cè)定的。
Tonset110℃氫碘化物的熔點(diǎn)這種藥物的熔點(diǎn)是通過(guò)熱分級(jí)顯微鏡用肉眼觀察測(cè)定的。
熔點(diǎn)116-118℃
權(quán)利要求
1.一種化合物5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗铩?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它提供(i)在大約1272，905，810和803cm-1上含有峰的紅外光譜；(ii)在大約2925，1211，825，和658cm-1上含有峰的拉曼光譜；(iii)在大約55.6，64.8，109.9，120.5和159.3ppm上含有峰的固態(tài)13CNMR譜。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有以下的兩個(gè)或多個(gè)的特性(i)紅外光譜基本上根據(jù)圖I；(ii)拉曼光譜基本上根據(jù)圖II；(iii)X射線粉末衍射圖(XRPD)基本上根據(jù)表1或圖III；(iii)固態(tài)13C NMR譜基本上根本圖IV；和(iv)熔點(diǎn)在157-165℃范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，是純形式的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，是固體劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，是藥學(xué)上可接受的能被粉粹的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，是藥學(xué)上可接受的具有良好流動(dòng)性的形式。
8.一種制備5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗锏姆椒?，其特征在于?-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱潲}與碘化氫的原料反應(yīng)并且然后，如果需要，將該氫碘化物制成其溶劑化物；以及收取該氫碘化物和其溶劑化物。
9.一種藥物組合物，含有5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗?，和其藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種用作活性治療物質(zhì)的化合物5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗铩?br> 11.5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗镌谥苽溆糜谥委熀?或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種新的藥物化合物5－(4－(2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷－2，4－二酮?dú)涞饣锘蚱淙軇┗?，一種制備這樣一種化合物的方法，一種含有這樣一種化合物的藥物組合物以及這樣一種化合物在醫(yī)療中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1443185SQ0181295
公開(kāi)日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月8日
發(fā)明者安德魯·S·克雷格, 蒂姆·C·T·霍, 邁克爾·J·米倫 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司