專利名稱：包含碳酸鋰的“緩釋”藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及“一天一次”的碳酸鋰制劑。
對鋰鹽在治療抑郁癥和狂躁癥、精神病、一些類型的頭痛中的用途多年前就已知道。鋰治療的主要缺陷之一是一方面在于它的低治療指數(shù)，另一方面在于需要確保低于毒性水平的恒定的治療有效濃度。目前由于其制劑可從商業(yè)途徑得到，故可獲得合適的治療方案，每天施用兩到三次。碳酸鋰在約8小時內(nèi)于胃腸道完全吸收，血漿濃度峰值在2至4小時間。吸收后，該陽離子緩慢分布在不同器官的細胞內(nèi)，且其分布容積接近1(0.7-0.9)，達到穩(wěn)態(tài)時的胞液濃度與血漿濃度相比低50％。第一次施用后的起始半衰期由于再分布而降低。在穩(wěn)態(tài)下的血漿半衰期為20-24小時。超過95％的鋰經(jīng)尿排出；像鈉那樣其80％在近曲小管中再吸收，并且其清除率對應于肌酸酐清除率的約20％。在血漿中的鋰濃度峰值越低，則其排出越穩(wěn)定。因此希望擁有受控釋放制劑以減少每天施用的次數(shù)并降低血漿峰值，由此避免達到有毒濃度同時增加患者對其的接受。
本發(fā)明涉及碳酸鋰的“一天一次”受控釋放制劑，其滿足了上述的藥物動力學需要，在24小時之內(nèi)確保與已建立的安全限度水平相容的恒定血漿濃度。本發(fā)明的組合物為包衣顆粒劑形式，并具有下列用重量百分數(shù)表示的含量碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。顆?？捎霉募夹g(shù)包衣，優(yōu)選地使用流化床技術(shù)將包衣劑(乙基纖維素)在乙醇、丙酮和水中的溶液噴灑在活性成分顆粒上。然后將該包衣顆粒摻入合適的載體，用于經(jīng)口施用。硬明膠膠囊是最優(yōu)選的施用劑型。根據(jù)如在Remington′s藥物科學手冊(Remington′s PharmaceuticalSciences Handbook，Mack Pub.Co.，美國紐約，XVII版)中所述的常規(guī)技術(shù)制備膠囊。除了明膠和任意染料外，膠囊還可含有分別作為增溶劑和稀釋劑的十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂。
摻入合適載體，優(yōu)選地在硬明膠膠囊中的包衣顆粒劑確保了在24小時內(nèi)活性成分的恒速釋放，且并未引起通常在施用鋰后觀察到的血漿吸收峰的升高。
于流通式溶解裝置中(25ml/分鐘，37℃)使用pH1.1的溶液對六種制劑樣本進行了標準的溶解試驗，在24小時內(nèi)獲得了下列釋放百分數(shù)表
表中所報告的數(shù)據(jù)清楚地顯示出在整個測試時間期間活性成分的恒速釋放。
與市售的在微膠囊中的由硬脂酸鎂、明膠、二氧化鈦、靛藍、乳糖、淀粉、甲基纖維素組成的含有碳酸鋰顆粒的組合物(CARBOLITHIUM)比較，進行了生物等值研究。在下列實施例中報告的結(jié)果清楚地顯示出在施用本發(fā)明的組合物后的24小時內(nèi)鋰血漿濃度維持恒定，避免了使用比較劑型所觀察到的吸收峰。
尤其有利的藥物動力學使得本發(fā)明的組合物可每天施用一次劑量，顯著地增加了患者對其的接受。觀察的活性成分劑量范圍可從最小300mg至最大900mg，這取決于諸多因素，如所治療疾病的嚴重程度、患者的年齡、體重和身體狀況。在每日一劑時，300、450或優(yōu)選地600mg的碳酸鋰劑量確保了最佳結(jié)果。
本發(fā)明的“一天一次”(在下文中表示為OaD)組合物將用于治療所有那些需要施用鋰的疾病如抑郁癥和狂躁癥、精神病、頭痛、藥源性白細胞減少癥、造血性疾病、免疫性疾病、AIDS(與AZT聯(lián)用)以及作為抗癌劑。
下列實施例更詳細地闡述了本發(fā)明。
實施例1-用于制備250000粒含600mg碳酸鋰的受控釋放膠囊的標準量碳酸鋰150Kg聚乙烯吡咯烷 7,300Kg乙基纖維素2,575Kg滑石 1,125Kg丙酮*適量變性酒精*適量水*適量*在制造過程中使用的溶劑。
粘合液的制備將水置于配備有空氣攪拌器的不銹鋼容器中，然后向其中以少量倒入聚乙烯吡咯烷酮。繼續(xù)攪拌直至溶解。
未包衣碳酸鋰顆粒的制備稱重一份碳酸鋰，并在制粒機中用上述粘合溶液作為制粒劑使其顆?；?。
將濕潤的顆粒通過840微米絲網(wǎng)篩，在強制空氣循環(huán)的恒溫干燥器中于40℃干燥15小時，并接下來將顆粒通過500和840微米篩孔的篩子。
粉末和小于500微米的顆粒用如上所述的同樣步驟重新顆?；?，但使用水作為粘合液。在顆?；襟E的最后，將顆粒通過500和840微米篩孔的篩子。
稱重所得的顆粒并置于不銹鋼的包衣鍋中。當包衣鍋以確保團塊有效旋轉(zhuǎn)的合適速率旋轉(zhuǎn)(約12轉(zhuǎn)/分鐘)時，通過噴灑器將粘合液噴灑在顆粒上并加入碳酸鋰粉末。
間歇進行噴灑，以提供較好的溶劑蒸發(fā)并避免泡沫產(chǎn)生，其中所述溶劑通過抽氣系統(tǒng)去除。
最后，將顆粒通過1200微米的絲網(wǎng)篩篩選并于強制空氣循環(huán)的恒溫干燥器中40℃干燥15小時。
再次將顆粒通過840和1200微米篩目的篩子篩選。
在溶液中制備包衣薄膜將丙酮和變性酒精置于不銹鋼容器中，攪拌下加入乙基纖維素。繼續(xù)攪拌直至完全溶解。
碳酸鋰顆粒的包衣將碳酸鋰顆粒置于流化床并噴灑包衣薄膜。
進一步地，在每一噴灑階段的最后將少量滑石倒在丸塊上，以提高丸塊的自由流動。
在操作結(jié)束時，將顆粒強制通過1200微米絲網(wǎng)篩。在包衣周期結(jié)束后干燥顆粒。
最后，將顆粒通過840和1340微米篩目的篩子篩選。
膠囊填充用膠囊填充機將碳酸鋰制劑填充入硬明膠膠囊，其中所述膠囊填充機已編程，用來將目的重量(mg)的顆粒填充入硬明膠膠囊。
填充的膠囊在連續(xù)的目視控制下封裝并收集在置于緊密封口的金屬容器中的雙聚乙烯袋。
實施例2-將本發(fā)明的OaD碳酸鋰600mg膠囊制劑每天施用一次與Carbolithium300的300mg膠囊制劑每天施用兩次比較，進行生物等值研究實驗方法按照EEC藥物臨床試驗指導設(shè)計并實施了兩期臨床試驗。
用18個健康的自愿者進行研究。


圖1和2報告了基于所得結(jié)果的算術(shù)平均值而繪制的曲線圖(每一點為18次測量＝18個患者的平均值)。
結(jié)果討論300+300mg鋰制劑在24小時間有兩個峰，兩峰之間存在約50％的下降；本發(fā)明600mg OaD鋰制劑的Cmax稍高于300+300mg制劑的第一峰，但24小時后血漿濃度只降低了25％。300+300mg鋰制劑的血漿半衰期約為20小時；本發(fā)明的600mg OaD鋰制劑的半衰期約為36小時。這些數(shù)據(jù)證實本發(fā)明的制劑如所預期的那樣有效，但在反復施用后可能產(chǎn)生累積。
實施例3-將本發(fā)明的OaD碳酸鋰300mg膠囊制劑單次施用與Carbolithium300的300mg膠囊制劑單次施用比較，進行生物等值研究為了較好地評估任何的累積風險，對5個健康自愿者單次施用本發(fā)明的OaD 300mg制劑，并與Carbolithium300mg對照制劑比較。
監(jiān)測每一受試者的鋰血漿濃度72小時，并且在施用后96小時評估尿鋰含量。
圖3和4的圖形公開了研究結(jié)果。
結(jié)果討論1.鋰的血漿圖形證實了I期研究的觀察結(jié)果在劑量相等時，OaD制劑的Cmax為對照制劑Cmax的一半。
2.對照制劑的Cmax與已知的文獻數(shù)據(jù)一致。
3.24小時后，兩種制劑的鋰血漿濃度是相當?shù)?在由受試者引起的實驗波動的范圍內(nèi))。
4.從I期研究的圖中可看出本發(fā)明的OaD制劑提供了較好的治療功效，且沒有誘導有毒的血漿峰(與對照制劑的兩個峰相比，本發(fā)明的OaD制劑只有一個低于Ctox值的峰)，防止了鋰血漿濃度的下降(下降至50％)，而在兩次施用對照制劑之間總會發(fā)生鋰血漿濃度的下降。
5.此外，參照單次施用對照制劑時尿鋰的排出情況，可推斷出使用本發(fā)明的制劑時鋰的排出減少了一半。
6.殘留的鋰既不在血液中循環(huán)(它似乎被組織吸收)，也不導致累積。
將這些數(shù)據(jù)歸因于產(chǎn)品的化學性質(zhì)和鋰的吸收、轉(zhuǎn)運和排出是通過被動擴散過程且因此具有與最初利用的鋰濃度(施用后)線性相關(guān)的速率的事實。因此，以低濃度施用鋰誘導較低的擴散速率和排出速率，將其與本發(fā)明OaD制劑的連續(xù)釋放結(jié)合在一起，使得可達到具恒量鋰血漿濃度且無累積風險的穩(wěn)態(tài)。
結(jié)果證實當使用本發(fā)明的OaD碳酸鋰制劑時，最不可能發(fā)生累積，因此該產(chǎn)品認為具有臨床有效性和安全性。
實施例4-反復施用OaD碳酸鋰制劑的臨床試驗通過施用本發(fā)明的碳酸鋰制劑進行了臨床試驗，制劑為450mg(C.450OaD)和600mg(C.600 OaD)控釋膠囊劑型，將其施用給一組已用碳酸鋰進行共20天常規(guī)治療的20個患者，每天施用一次，連續(xù)10天。
該試驗旨在證實在穩(wěn)態(tài)時反復施用本發(fā)明的制劑是否可產(chǎn)生恒定的血漿Li+濃度且不誘導累積，并具有與確定的安全劑量相容的峰。
該試驗結(jié)果在對應于這兩個測試劑量的圖4和5中進行了說明。
圖4反復施用本發(fā)明的450mg OaD制劑后鋰血漿濃度(每一點對應于20個患者的平均值)。
圖5反復施用本發(fā)明的600mg OaD制劑后鋰血漿濃度(20個患者的平均值)。
結(jié)果討論鋰血漿濃度圖清楚地顯示出-本發(fā)明的OaD碳酸鋰制劑為治療有效的；-“治療效果”更高，因為已用每日900mg碳酸鋰常規(guī)制劑的治療劑量穩(wěn)定的受試者在一日一次施用600mg OaD制劑時仍維持穩(wěn)態(tài)；-已用600mg常規(guī)碳酸鋰制劑穩(wěn)定的患者在一日一次施用450mgOaD制劑時仍維持穩(wěn)態(tài)。
因此，本發(fā)明的OaD碳酸鋰制劑為治療有效的、安全制劑，解決了鋰的相當?shù)偷闹委熤笖?shù)的問題，并可提供不同的劑量，由此使得可根據(jù)患者的個體需要調(diào)整治療方案。
權(quán)利要求
1.具有如下組成的包衣顆粒劑形式的包含300mg至900mg碳酸鋰量的“一天一次”的藥物組合物碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述碳酸鋰的量選自300mg、450mg和600mg。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中將顆粒填充入硬明膠膠囊。
4.碳酸鋰的用途，用于制備上述權(quán)利要求中所述的“一天一次”藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的治療抑郁癥和狂躁癥、精神病、頭痛、藥源性白細胞減少癥、造血性疾病、免疫性疾病、癌癥和AIDS的用途。
全文摘要
具有如下組成的包衣顆粒劑形式的包含300mg至900mg碳酸鋰量的“一天一次”的藥物組合物碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。
文檔編號A61P37/00GK1446082SQ01813976
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月10日
發(fā)明者G·塔羅 申請人:尤尼哈特公司