專利名稱：作為蛋白jun激酶抑制劑的有親油和可離子化部分的藥學活性磺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及帶有親油基團、基本上可溶的磺酰胺衍生物。所述磺酰胺衍生物主要用作藥學上活性化合物。本發(fā)明也涉及含有這樣一些磺酰胺衍生物的藥學制劑。具體地說，本發(fā)明涉及用在治療和/或預防免疫疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的磺酰胺衍生物。特別是，本發(fā)明的磺酰胺衍生物具有顯著調(diào)節(jié)作用，值得注意的是，其分別對JNK(Jun激酶)功能或途徑有抑制活性。
背景技術：
細胞凋亡(apoptosis)指當細胞進行程式性細胞死亡時，細胞的細胞膜和細胞器發(fā)生復雜的扭曲。在所述過程中，細胞激活內(nèi)在的自殺程序，并有系統(tǒng)地毀壞自身?？捎^察到以下一系列事件·細胞表面開始發(fā)泡，并表達前噬菌體細胞信號(pro-phagocyticsignals)。然后，整個凋亡的細胞斷裂成膜結合小泡，所述小泡通過吞噬作用快速利落地被消除掉，從而對周邊組織的損害減至最低。
·隨后該細胞再與其鄰近細胞分開。
由于胞核會進行遺傳自殺，染色質(zhì)濃縮，并特異性斷裂為DNA片段，所以它也要經(jīng)受形態(tài)改變的特征性模式。
神經(jīng)元細胞死亡在確保神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育中起著重要的作用。似乎正在發(fā)育的神經(jīng)元的死亡取決于它們神經(jīng)支配的靶的大??；具有較少突觸合作者的細胞好象比已形成多個神經(jīng)突觸的細胞更容易死亡。這可能反映一個過程，這個過程使發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元與突觸后神經(jīng)元的相對數(shù)目平衡。
雖然神經(jīng)元細胞死亡已被假設是程式性細胞凋亡，但直至最近才結論性地指出，如形態(tài)學分類和DNA裂解所分類，在發(fā)育中的嚙齒目動物腦中神經(jīng)元經(jīng)歷了細胞凋亡。很清楚，因為在發(fā)育過程中細胞死亡不是一個病理學過程，所以細胞實際上會終止生存。
在創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷或者神經(jīng)變性疾病過程之后，神經(jīng)元死亡或是經(jīng)由細胞凋亡過程或是經(jīng)由壞死過程，在驅動神經(jīng)元程式性細胞死亡中起作用的關鍵性多種成份正被發(fā)掘出來。在導致神經(jīng)元細胞凋亡的成份中有MAP激酶(MAPKs)的亞族SAPK/JNK的成員。
哺乳動物細胞通過激活由各種促細胞分裂激活性蛋白激酶(MAPKs)介導的信號級聯(lián)(cascades)來應答一些細胞外刺激。盡管它們對上游刺激的應答有所差異，但MAP激酶級聯(lián)的方式卻很相似，都是由MAP激酶激酶激酶(MAPKKK或MEKK)、MAP激酶激酶(MAPKK或MEK)和MAP激酶(MAPK)組成。MAP激酶是一族范圍很廣的激酶，包括也稱為“應激蛋白激酶”(SAPs)的c-Jun N末端激酶(JNKs)以及細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)和p38 MAP激酶。這三種MAP激酶亞族中每一族都有至少三條不同但平行的途徑傳遞細胞外刺激所產(chǎn)生的信息。細胞與環(huán)境應激接觸，如化學毒素、輻射、低氧及滲透壓休克，以及用生長因子或發(fā)炎前細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)或白介素-1β(IL-1β)處理細胞，都可以激活JNK信號途徑。
兩種MAP激酶激酶(稱為MKKs或MAPKKs)，即MKK4(也稱JNKK1)和MKK7(也稱JNKK2)，根據(jù)細胞因子和應激信號(stress signals)，通過位于酶激活環(huán)上的Thr-Pro-Tyr基序內(nèi)的特異性蘇氨酸和酪氨酸殘基上的雙重磷酸化作用而激活JNK。即使在信號級聯(lián)的更上游，已知MEEK4本身也是通過MAP激酶激酶激酶MEKK1在絲氨酸和蘇氨酸殘基上磷酸化而激活。
JNK一旦被激活，就會與轉錄因子靶的N末端區(qū)結合，并使轉錄活化區(qū)磷酸化，結果各種基因產(chǎn)物的表達增量調(diào)節(jié)，導致細胞凋亡、炎癥反應或致癌過程(1-5)。
MAPKs(促細胞分裂激活性蛋白激酶)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們通過蘇氨酸和酪氨酸殘基上的雙重磷酸化作用而被活化。在哺乳動物細胞中，至少有三條分開而平行的途徑將細胞外刺激所產(chǎn)生的信息進行傳遞。所述途徑由導致ERKs(細胞外調(diào)節(jié)激酶)、JNKs(c-Jun N-末端激酶)和p38/CSBP激酶活化的激酶級聯(lián)所組成。盡管JNK和p38途徑兩者都涉及中繼應激型分子外信號，但ERK途徑是主要負責將促細胞分裂/分化信號轉導給細胞核。
SAPK級聯(lián)代表促細胞分裂激活性蛋白激酶家族的一個亞族，它們由不同的外部刺激所活化，包括紫外(UV)輻照后的DNA損傷、TNF-α、IL-1β、神經(jīng)酰胺、細胞應激和活性氧(reactive oxygen species)，并且具有截然不同的底物特異性。經(jīng)MKK3/p38的MKK4/JNK的信號傳導導致誘導轉錄因子c-Jun和ATF2發(fā)生磷酸化，然后它們作為同二聚體或者異二聚體啟動下游效應子的轉錄。
c-Jun是一種蛋白質(zhì)，它形成同二聚體和異二聚體(帶有例如c-Fos)以產(chǎn)生反式激活復合物AP，要求反式激活復合物AP活化與炎癥反應有關的許多基因(例如基質(zhì)金屬蛋白酶)。當發(fā)現(xiàn)一些不同的刺激，如紫外(UV)光和TNF-α，刺激c-Jun在蛋白質(zhì)N-末端特異性絲氨酸殘基上發(fā)生磷酸化時，發(fā)現(xiàn)了JNKs。
三種不同JNK酶業(yè)已確定為基因JNK1、JNK2和JNK3的產(chǎn)物，另外，也識別了JNK的10種不同同種型(3，6，7)。JNK1和JNK2在人組織中遍在表達，而JNK3選擇性地在腦、心臟和罩丸中表達(7，8，9，10)。每種同種型與具有不同親和力的底物結合，假定在體內(nèi)以不同JNK同種型作信號途徑的底物特異性調(diào)節(jié)。
在Xie X等人最近的出版物(Structure 1998，6(8)；983-991)中提出應激活化信號轉導途徑的激活是大鼠PC-2和頸上神經(jīng)節(jié)(SCG)交感神經(jīng)元細胞內(nèi)的神經(jīng)生長因子(NGF)消除誘導的神經(jīng)元細胞凋亡所需要的。特異性激酶的抑制，即MAP激酶激酶3(MKK3)和MAP激酶激酶4(MKK4)，或者c-Jun(MKK4級聯(lián)的一部分)的抑制可能足以阻斷細胞凋亡(參見Kumagae Y等人，Brain Res Mol Brain Res，1999，67(1)，1O-17以及YangDD等人，Nature，1997，389(6653)；865-87O)。在SCG神經(jīng)元中喪失NGF的幾個小時內(nèi)，c-Jun變得高度磷酸化，蛋白質(zhì)水平增加。同樣地，在大鼠PC-12中，失去NGF、JNK和p38的細胞經(jīng)歷持續(xù)的激活，而ERKs被抑制。與此一致，JNK3 KO小鼠對誘導海馬細胞凋亡的興奮毒性(excitotoxity)具有抗性，而更重要地，與正常動物相比較，它們在興奮毒性反應中顯示癲癇發(fā)作大大降低(Nature 1997，389，865-87O)。
最近據(jù)報導，JNK信號途徑與細胞增殖有關系，在由T細胞活化和增殖介導的自身免疫疾病(Immunity，1998，9，575-585；Current Biology，1999，3，116-125)中發(fā)揮重要作用。
原始(前體)CD4+輔助性T(Th)細胞經(jīng)由T-細胞受體(TCR)復合體識別抗原提呈細胞(APC)上的特異性MHC-肽復合體。除TCT-介導的信號之外，APC上還有一個共同刺激信號至少部分地由帶有B7蛋白質(zhì)的T-細胞上表達的CD28的連接所提供。這兩種信號的組合誘導T-細胞克隆表達。
經(jīng)過4-5天的增殖之后，CD4+T細胞的前體分化成介導免疫系統(tǒng)功能的防護效應子Th細胞。在分化過程中，發(fā)生基因表達的實質(zhì)性重編程序。
效應子Th細胞的兩個亞型(subset)按照它們不同細胞因子分泌模式以及它們的免疫調(diào)節(jié)效應業(yè)已被定義為Th1細胞產(chǎn)生IFNγ和LT(TNF-β)，它們是細胞介導的炎性反應所需要的；Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，它們介導B細胞活化和分化。這些細胞在免疫反應中起中心作用。JNK MAP激酶途徑是在Th1而不是在Th2效應子細胞中受到抗原刺激而誘導的。此外，前體CD4+T細胞分化成效應子Th1而非Th2細胞，在缺乏JNK2的小鼠中也會受損。因此，在最近幾年，已認識到JNK激酶途徑在通過JNK2的Th1和Th2免疫反應的平衡中發(fā)揮重要作用。
一些已知是JNK底物的轉錄因子是Jun蛋白質(zhì)(c-Jun、JunB和JunD)、相關轉錄因子ATF2和ATFa、Ets轉錄因子如Elk-1和Sap-1、腫瘤抑制因子p53以及細胞死亡區(qū)蛋白質(zhì)(DEM)。
在許多發(fā)疾過程都證明JNK途徑被激活，從而為針對該途徑的藥物發(fā)現(xiàn)提供了理論基礎。此外，分子基因方法也證實了該途徑在數(shù)種疾病中的致病作用。
例如，自身免疫疾病和炎癥疾病均來自免疫系統(tǒng)的不適當活化。已活化的免疫細胞表達許多編碼炎性分子的基因，包括細胞因子、生長因子、細胞表面受體、細胞粘著分子以及降解酶。業(yè)已知道，這些基因中有很多通過轉錄因子c-Jun和ATF-2的活化，由JNK途徑調(diào)節(jié)。
抑制細菌脂多糖刺激的巨噬細胞的JNK活化可有效調(diào)節(jié)主要的發(fā)炎前細胞因子TNFα的產(chǎn)生(11)。
JNK活化抑制減少了負責誘導基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達的轉錄因子的活化(12)，而已知基質(zhì)金屬蛋白酶是負責促進類風濕關節(jié)炎的軟骨和骨侵蝕，以及促進其它自身免疫疾病的全身性組織損壞。
JNK級聯(lián)也可被抗原刺激和CD28受體共同刺激所激活(13)，并調(diào)節(jié)IL-2啟動子的產(chǎn)生(14)。T淋巴細胞的不適當活化會引發(fā)包括氣喘、炎性腸道綜合征和多發(fā)性硬化在內(nèi)的許多自身免疫疾病，并使這些疾病持續(xù)下去。
在由于阿滋海默氏癥(Alzheimer dementia)而容易受損的神經(jīng)元和急性缺氧病人的CA1神經(jīng)元中(15)，JNK3蛋白質(zhì)得到高度表達。在阿滋海默氏癥病人的腦受損區(qū)中也發(fā)現(xiàn)了JNK3基因得到表達(16)。此外，還發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠的神經(jīng)元相比，JK3 KO小鼠的神經(jīng)元對紅藻氨酸誘發(fā)的神經(jīng)元細胞凋亡具有抗性(8)。
基于這些發(fā)現(xiàn)，一般認為JNK信號途徑，特別是JNK2和JNK3K信號途徑，涉及細胞雕亡引起的神經(jīng)退化性疾病，如阿滋海默氏癥、帕金森氏癥、癲癇發(fā)作、亨廷頓病(Huntington’s disease)、創(chuàng)傷性腦損傷以及缺血性和出血性中風。
心血管疾病如動脈粥樣硬化和動脈再狹窄(restenosis)是由血管壁生長的缺損性調(diào)節(jié)造成的。JNK途徑由導致動脈粥樣硬化的刺激所激活，并調(diào)節(jié)誘發(fā)動脈粥樣硬化前基因(19)的血管細胞中局部細胞因子和生長因子的產(chǎn)生(17，18)。
心臟、肝、腎或腦缺血或者缺血與再灌注結合，都會造成細胞死亡和疤痕形成，它們最終可導致充血性心衰竭、肝病、腎衰竭或腦部功能異常。JNK途徑由心臟缺血與再灌注激活(20)，造成JNK應答基因的活化和白細胞介導組織損傷。也發(fā)現(xiàn)在腎(21)或肝(22)缺血與再灌注后JNK被激活。業(yè)已證明，JNKs向下調(diào)節(jié)可改善腎功能及腎炎和缺血性腎衰竭期間的長期療效(23)。
癌癥的特征是細胞的生長、增殖和遷移動失控。對于早期癌癥，改變c-Jun的表達可介導非小細胞肺癌的生長因子信號(24)。除了調(diào)節(jié)c-Jun的產(chǎn)生和活性外，JNK的活化還可調(diào)節(jié)p53的磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞周期進展(25)。而且，JNK活化在HTLV-1(人T細胞白血病病毒1型)介導的腫瘤形成(20)的作用表明JNK抑制劑在癌癥治療中的潛在應用(27)。通過天然存在的JNK抑制蛋白，稱之JNK相互作用蛋白1(JIP1)，選擇性抑制JNK的活化來阻滯細胞轉化(28)。所以，JNK抑制劑可阻滯腫瘤細胞的轉化和生長。
以抑制JNK激酶途徑為目的，WO/9849188揭示了一種人多肽即JNK相互作用蛋白質(zhì)-1(JIP-1)的應用，它是一種生物制品，并已試用于治療細胞凋亡相關病癥。
雖然這種人多肽已被確認對于JNK激酶途徑具有抑制效果，但其應用中有以下一些缺點·活性生物肽或生物蛋白質(zhì)僅能通過相當復雜和昂貴的生物合成方法來獲得，結果常使所得產(chǎn)品成本高昂。
·已知肽的膜滲透性較差，或許不能透過血腦膜。
·肽抑制劑或拮抗劑使用的主要缺點是由于腸道降解而引起的低口服生物利用度的問題。因此它們必須經(jīng)腸胃外施用，最后·肽抑制劑或拮抗劑通常被宿主體視作應予消滅的入侵物質(zhì)，因而產(chǎn)生自身免疫反應。
JNK途徑在一些廣泛傳播的疾病中具有高度關聯(lián)性，這表明有需要研制JNKs抑制劑，特別是選擇性抑制劑。
所以，本發(fā)明的一個目的在于提供一些分子，其適合治療各種疾病，特別是神經(jīng)元或自身免疫系統(tǒng)相關疾病、癌癥、缺血性病況及心血管疾病。
本發(fā)明的一個主要目的是提供能夠調(diào)節(jié)，最好能夠向下調(diào)節(jié)或抑制JNK(Jun激酶)途徑的化合物，以用在涉及JNK途徑的疾病的治療方法中。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述化合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的是提供一種新型藥物制劑，用于治療疾病特別是那些JNK功能介導的疾病。
本發(fā)明的最后一個目的是提供由自身免疫和/或神經(jīng)元系統(tǒng)失調(diào)而引起的疾病的治療和/或預防方法。

發(fā)明內(nèi)容
上述的目的業(yè)已由獨立權利要求達到了。優(yōu)選的實施例則在本文所包括的從屬權利要求中陳述。
以下，給出構成本發(fā)明化合物的各種化學基團的定義，并供在說明書和權利要求書中統(tǒng)一使用，除非另有定義給出更寬的定義。
“C1-C6烷基”指的是具有1至6個碳原子的一價烷基。該術語的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團。
“芳基”指具有單環(huán)(例如苯基)或多稠環(huán)(例如萘基)的6至14個碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基團。優(yōu)選芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6烷基芳基”指的是具有一個芳基取代基的C1-C6烷基，包括苯甲基、苯乙基等等。
“雜芳基”指單環(huán)雜芳基、或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳基。雜芳基的具體例子包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，2-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基雜芳基”指的是具有一個雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“鏈烯基”指的是優(yōu)選具有2至6個碳原子、且具有至少1或2個烯基不飽和位置的鏈烯基，優(yōu)選鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“炔基”指的是具有2至6個碳原子、而且具有至少1-2個炔基不飽和位置的炔基，優(yōu)選炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“?；敝傅氖?C(O)R基團，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“酰氧基”指的是-OC(O)R基團，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“烷氧基”指的是-O-R基團，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。優(yōu)選烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基團，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR’基團，其中R、R’獨立地包括氫或C1-C6烷基或芳基或雜芳基或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“酰胺基”指的是-NR(CO)R’基團，其中R、R’獨立地是氫或“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰基”指的是“-SO2-R”基團，其中R是選自氫、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基”、以鹵素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO2-CF3基團，“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“亞硫?；敝傅氖恰?S(O)-R”，其中R是選自氫、“C1-C6烷基”、以鹵素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO-CF3基團，“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“硫代烷氧基”指的是-S-R基團，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。優(yōu)選硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等等。
“取代或未取代的”除非由個別取代基定義另行約束，上述提到的基團，如“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“芳基”和“雜芳基”等基團能由1至5個取代基任意取代，這些取代基選自由以下基團組成的組“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基雜芳基”、“C2-C6鏈烯基”、“C2-C6炔基”、伯氨基、仲氨基、叔氨基或者季銨基、“?；?、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“雜芳基”、羧基、氰基、鹵素、羥基、巰基、硝基、亞硫酸基、磺?；?、烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基等等。另一方面，所述取代還可包括相鄰取代基已經(jīng)閉環(huán)的情況，尤其是當涉及到鄰近的官能取代基時，由此形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酐，還有通過閉環(huán)形成縮醛類、硫代縮醛類、縮醛胺類等，例如以取得保護基團。
“藥學上可接受的鹽類或復合物”指的是以一般式I表示的化合物的鹽類或復合物，它們保持所需要的生物學活性。這些鹽類的例子包括但不限于與無機酸(氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成鹽類，及與有機酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、Pamoic酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽類。所述化合物還可以本領域技術人員已知的藥學上可接受的季鹽的形式施用，特別包括以一般式-NR，R’，R”+Z-表示的季銨鹽，式中R，R′，R″獨立地為氫、烷基或苯甲基，Z為抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(諸如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、甘醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽和二苯基乙酸鹽)。
“藥學活性衍生物”指的是任何化合物在給接受者施用后，能夠直接地或間接地提供本文所揭示的活性。
“離子基團”指官能團，其中其特征性電子分布能提高所述基團轉化為離子基團或離子化基團的能力，或者換句話說轉化為鹽類的能力。優(yōu)選離子基團是堿基，如經(jīng)質(zhì)子化作用生成鹽的胺。
“基本上可溶的”指本發(fā)明的化合物在水性溶劑中具有良好溶解性。優(yōu)選溶解下限是每毫升溶劑50μg，較佳是每毫升溶劑至少100μg。
“親油鏈”指的是強烈吸引疏水基團、取代基或化合物，主要是脂類、或脂肪化合物或基團的基團。它們主要包括任意取代的C4-C18烷基或取代或未取代的烷基芳基。
“親水基”指的是強烈吸引親水或極性基團、取代基或化合物，或脂肪化合物或基團的基團。它們主要包括羧酸鹽、氫氧化物、硫酸鹽或磺酸鹽或胺鹽或銨鹽。
“對映體過量”(縮寫為ee)指的是通過一種必要的對映體合成法或者一種包含對映體選擇步驟的合成法獲得的產(chǎn)物，借此獲得一種過剩量至少約為52％的對映體。在沒有對映體合成法時，通常獲得外消旋的產(chǎn)物，然而它們也具有本發(fā)明所述的作為JunK2和/或3抑制劑的活性。
本發(fā)明的一個實施例包括以一般式I表示的磺酰胺衍生物 Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基。
X為氧或硫，優(yōu)選氧。
R1為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選氫，或者R1與Ar1形成5至6元飽和或不飽和的環(huán)。
n為0至5的整數(shù)，優(yōu)選1至3之間，最佳是1。
上述一般式I中的Y為含有一個氮原子的4至12元飽和環(huán)烷基或二環(huán)烷基，與以一般式I表示的磺?；涉I。所述4至12元飽和環(huán)烷基或二環(huán)烷基被至少一個帶有親油鏈的可離子化基團所取代。
上述L1內(nèi)的可離子化基團使以一般式I表示的分子與不帶有這樣一些基團的磺酰胺化合物相比，其溶解性有所增加。
以一般式I表示的抑制JNKs，特別是JNK2和/或3的特別有效的化合物是那些L1也含有親油基團的化合物。一般認為，這些親油基團進入要被抑制的酶的空腔內(nèi)。
本發(fā)明也包括以一般式I表示的化合物的幾何異構體、旋光體、對映體、非對映體，及其外消旋體以及藥學上可接受的鹽類及以一般式I表示的磺酰胺衍生物中具有藥物活性的衍生物。
一般式I中優(yōu)選Ar1和Ar2各自選自包括以下基團的組的基團，或者由以下基團組成的組的基團由取代或未取代的C1-C6烷基如三鹵甲基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6鏈烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氨基、酰氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、磺酰基、亞硫酰基、酰氧基、C1-C6硫代烷氧基任意取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基。Ar1最好是取代的苯基，包括鹵代苯基(如4-氯苯基)、硝基苯基、羥基苯基、烷氧基苯基、吡啶基，3，4-二羥基苯基、硫代-二氫吡啶或其互變異構體、吡唑，而Ar2最好是未取代或取代的噻吩基或呋喃基。
與所述噻吩基或呋喃基連接的這些取代基最好是增加以一般式I表示的分子的溶解性的親水基。它們主要包括羧基、羧酸鹽、羧酰胺、OH、或帶有OH的烷基、酰肼羰基(hydrazido carbonyl groups)、硫酸鹽或磺酸鹽或胺鹽或銨鹽。對Ar2的親水取代基特別感興趣是因為它們可增加以一般式I表示的分子的溶解性。
如果Ar1是4-氯代苯基、硝基苯基、羥基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羥基苯基、硫代-二氫吡啶或其互變異構體、吡唑基，X最好是氧，R1是氫，n是1，而Ar2是噻吩基或呋喃基。
本發(fā)明的特別優(yōu)選實施例涉及磺酰胺衍生物，Y是以下式表示的吡咯烷、氮雜環(huán)烷(azepan)或哌啶基團 或 或 在所述一般式中，R6選自包括氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烷氧基、OH、鹵素、硝基、氰基、磺?；?、氧基(＝O)、亞硫?；ⅤＱ趸?、硫代烷氧基的組，或選自由氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烷氧基、OH、鹵素、硝基、氰基、磺?；⒀醮?＝O)、亞硫酰基、酰氧基、硫代烷氧基組成的組，如果R6不是氫，則n’是0至4的整數(shù)，優(yōu)選1或2，其中L1和/或L2中至少一個是連接親油鏈的離子基團。
在以一般式I表示的磺酰胺衍生物的較優(yōu)實施例中，Y是如上所限定的吡咯烷、氮雜環(huán)烷或哌啶基團，式中R6是H，L2是H，L1是-NR3’R3；其中R3’和R3中至少一個不是氫，而是一取代基，其選自由以C3-C12環(huán)烷基或二環(huán)或三環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、雜芳基-C2-C18烷基、C1-C14烷基組成的組，其中所述烷基鏈可含有1至3個氧或硫原子。
L1更優(yōu)選是-NHR3；其中R3是以環(huán)己基任意取代的直鏈或支鏈C4-C12烷基，最好是C6-C12烷基，或者R3是苯甲基基團。本發(fā)明最優(yōu)選的磺酰胺衍生物是那些化合物，式中Y是哌啶基 以及L1是-NHR3；其中R3是直鏈或支鏈C6-C12烷基，最好是C8-C12烷基，或者R3是苯甲基基團。
以一般式I表示的化合物的具體例子包括以下化合物4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(庚氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}氮雜環(huán)烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮雜環(huán)烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-{[4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基環(huán)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2-(4-羥苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二羥丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-羥乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-[1，1’-二苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[([1，1’-二苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[([1，1’-二苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(丙氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(3，4-二羥基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺[{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸
N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(3-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(環(huán)己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺2S-1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-(己氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[2-(丁氨基)乙基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[苯甲基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苯甲?；?氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3-乙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲基磺?；?苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2，5-雙(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-碘苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-氯苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-乙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-異丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-異丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1-羥基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(苯甲基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(己氨基)甲基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己氨基)甲基]吡咯烷基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2羥基苯甲酰胺2-羥基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({亞氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-(己氨基)脯氨酸2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯N-{[5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-[羥基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺5-[(3-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯N-[(4氯-5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺以一般式I表示的化合物適用于治療哺乳動物尤其是人的免疫系統(tǒng)和神經(jīng)元疾病。這些神經(jīng)元系統(tǒng)疾病包括例如神經(jīng)退化性疾病，如阿滋海默氏癥、亨廷頓病、帕金森氏癥、視網(wǎng)膜病、脊髓索損傷、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、癲癇發(fā)作、缺血性和出血性腦中風。免疫系統(tǒng)疾病包括例如氣喘、移植排斥、炎癥過程，如炎性腸病(IBD)、軟骨和骨侵蝕疾病、類風濕性關節(jié)炎、敗血癥性休克。
以一般式I表示的化合物也適用于治療癌癥，如乳腺癌、直腸癌、胰腺癌、前列線癌、罩丸癌、卵巢癌、肺癌、肝癌及腎癌。
在另一實施例中，以一般式I表示的化合物可用于治療心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、中風、缺血，例如腦缺血、心肌梗塞。
在另一實施例中，以一般式I表示的化合物可用于治療各種缺血性病況，包括心衰竭和腎衰竭、肝疾病及腦再灌注損傷。
以一般式I表示的化合物適宜單獨地或以藥物組合物形式用于調(diào)節(jié)JNK途徑，更具體地可用于治療或預防與JNK，尤其是JNK2和JNK3的表達或活性相關聯(lián)的疾病。所述調(diào)節(jié)通常優(yōu)選涉及JNK途徑的抑制，尤其是JNK2和/或JNK3。JNK這種異常表達或活性能被許多刺激(例如應激、敗血癥性休克、氧化性應激、細胞因子)觸發(fā)，并能引起一系列過程，這些過程導致例如失控的細胞凋亡、炎癥反應或者致癌過程。這些現(xiàn)象通常與包括以上列舉的病癥和疾病狀況在內(nèi)的各種疾病有關。因此，本發(fā)明的化合物能通過調(diào)節(jié)JNK功能或信號途徑用于治療疾病。JNK功能或途徑的調(diào)節(jié)可涉及它的活化，但優(yōu)選地涉及向下調(diào)節(jié)直至抑制JNK途徑，尤其是JNK1和/或JNK2和/或JNK3途徑。本發(fā)明的化合物能單獨地使用或者與另外的藥劑，例如與其它JNK調(diào)節(jié)劑結合使用。
本發(fā)明的另一個目的是上述以一般式I表示的新的磺酰胺衍生物的制備方法。本發(fā)明的磺酰胺衍生物可從易于購得的起始材料用下述一般方法和步驟制備。
值得注意的是當通常的或優(yōu)選實驗條件(即反應溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)已給定時，除非另有說明，可以用其它實驗條件。最佳反應條件也隨使用的具體反應劑或溶劑而不同，但本領域技術人員通過常規(guī)的優(yōu)化步驟可確定這些反應條件。
以一般式I表示的化合物可用方案1或2所述的其中一種方法制備
方案1 方案2 式中，Ar1、Ar2、R1、L和n如上所限定，P是適當保護基(R1最好不是氫，優(yōu)選是一保護基)。
方案1所用的以一般式(V)表示的磺酰氯可按照方案3所述步驟制備
方案3 式中，Ar1、Ar2、R1和n如上所限定。
以一般式II表示的胺或是已知的化合物或可由已知化合物經(jīng)常規(guī)方法制備。優(yōu)選作為原料的胺包括噻吩-2-基-甲胺、呋喃-2-基-甲胺、吡咯-2-基-甲胺、吡啶-2-基-甲胺、噻吩-2-基-乙胺、呋喃-2-基-乙胺、吡啶-2-基-乙胺、噻吩-2-基-丙胺、呋喃-2-基-丙胺、吡啶-2-基-丙胺等。
以一般式III表示的酰氯也可在市場上購得，或是前面已敘述的化合物。優(yōu)選酰氯包括鹵代苯甲酰氯，例如4-氯苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯或三氟甲基苯甲酰氯、烷氧基苯甲酰氯、吡啶碳酰氯等。酰鹵(III)也可通過相應的羧酸與無機酸鹵化物反應，如亞硫酰氯，三氯化磷或草酰氯等，在常規(guī)條件下制備。這些反應通常用約1至5摩爾當量的酰鹵或草酰氯，在無溶劑的條件下或在惰性溶劑，如四氯化碳中進行，溫度范圍約0℃至80℃，反應約1至48小時。在該反應中可使用催化劑N，N-二甲基甲酰胺。
當酰鹵(III)用于方案3所述的偶聯(lián)反應時，它一般在合適的堿存在下與胺(II)反應以消除在反應中產(chǎn)生的酸。合適的堿例如包括三乙胺、雙異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等?；蛘?，可用過量的胺II來消除反應中產(chǎn)生的酸。
或者，化合物(III)的羧酸也可用于偶聯(lián)反應，羧酸和衍生物(III)通常為市售試劑，也可用常規(guī)法制備。
以一般式(III)(即酰氯)表示的羧酸與胺(II)的偶聯(lián)反應一般用任何常規(guī)偶聯(lián)試劑進行，例如包括碳二亞胺類，如二環(huán)已基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺與其它促進劑如N，N-羰基-二咪唑或PyBOP。該反應能在使用或不使用常用添加劑如N-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑等的情況下進行，這些添加劑能促進羧酸與胺的偶聯(lián)反應。
用酰鹵(III)或其羧酸的偶聯(lián)反應宜在約0-6℃下進行約1-24小時。典型的反應是在惰性非質(zhì)子極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃等中，以羧酸或其酸性鹵化物計，用約1-5摩爾當量的胺進行反應。反應完成后，羧酰胺(IV)采取常規(guī)方法包括沉淀、層析、過濾、蒸餾等方法回收。
以一般式V表示的磺酰氯對于制備以一般式I表示的最終產(chǎn)物尤其是那些磺酰哌啶或磺酰吡咯烷或磺酰氮雜環(huán)烷是必要的，它們可對羧酰胺(IV)采用常規(guī)磺化方法而制得。
用于該反應(如方案3所述的步驟)的優(yōu)選磺化試劑是氯磺酸(HSO3-Cl)，典型的磺化反應通過用約5-10摩爾當量磺化試劑在惰性溶劑如二氯甲烷中處理以一般式(IV)表示的羧酰胺，反應的溫度范圍在約-70℃至約50℃。最好在-70℃時加入氯磺酸，形成中間體磺酸。將溫度提高至20℃，則生成以一般式V表示的磺酰氯。
由相應的芳基酰胺(其中X為氧)如苯甲酰胺通過本領域技術人員公知的標準官能團相互轉化方法，例如采用Lawesson’s試劑或其它試劑處理可制得以一般式I表示的化合物(其中X為硫)(Pedersen，B.S.等人；Bull.Soc.Chim.Belg.1978，87，229)。
以一般式I表示的化合物的另一種制備方法如上述方案2所示，該方法包括以下步驟·以一般式II表示的化合物的胺官能團的保護；
·芳香基團(在化合物VI中是Ar2)的氯磺酸化反應，從而生成以一般式VII表示的化合物；·磺酰胺官能團的形成(生成化合物IX)；·化合物IX內(nèi)保護基團P的消除(脫保護)；·以上產(chǎn)生的游離胺的?；磻?，生成化合物(I)。
因此，通過以下步驟可制備磺酰氯前體(VII)方案4 以一般式II表示的胺是以合適的保護基保護胺部分，制得以一般式VI表示的中間體，其中P表示保護基團。許多胺官能團的保護基P及其引入和脫除，在T.W.Greene與G.M.Wuts的“有機合成中的保護基”，第3版，Wileg，紐約，1998已有描述，在此引為參考。保護基優(yōu)選是在酸堿條件中穩(wěn)定并可通過使用諸如鈀復合物等過渡金屬復合物，例如烯丙基氨基甲酸酯基團(Alloc)或N，N’-雙烯丙基基團而脫除。另一優(yōu)選保護基是順丁烯二酰亞胺基，該基團在各種實驗條件范圍內(nèi)均十分穩(wěn)定。
所說基團的引入可通過使相應的雙烯丙基羰酐或烯丙基溴胺或順丁烯二酸酐在非質(zhì)子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃等中，并在堿性物質(zhì)存在時，如三乙胺，雙異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等進行，溫度范圍約在0℃-80℃。
然后，采用常規(guī)非常溫和的磺化方法使方案4中以一般式VI表示的化合物進行磺化反應，可得到以一般式VII表示的磺酰氯。通常，在惰性氣氛下，在極性非質(zhì)子性溶劑如四氫呋喃、乙醚或二惡烷中用堿性物質(zhì)如正丁基鋰或叔丁基鋰處理要保護的胺VI，反應溫度范圍從-70℃至0℃，反應時間從15分鐘到4小時。如此形成的陰離子再用SO2Cl2處理，或最好用SO2向反應混合物鼓泡處理，其反應溫度范圍從-70℃到20℃，時間范圍從5分鐘到1小時。所得到的亞磺酸鹽再在溫度范圍0℃-70℃中，通過與N-氯代丁二酰亞胺或其它合適的氯化試劑，包括POCl3、SO2Cl2、COCl2接觸，“原位”轉化為以一般式VII表示的磺酰氯化物。
按照方案1和2之一，使磺酰氯V或VII與環(huán)胺或二環(huán)胺(VIII)，即上述含有氮的烷基，反應而制備以一般式I表示的磺酰胺衍生物。優(yōu)選環(huán)胺或二環(huán)胺(VIII)包括以一般式(VIII”)或(VIII’)或(VIII)表示的吡咯烷或氮雜環(huán)烷或哌啶衍生物。
或 或 式中，(R6)n、L1和L2如上所限定。
以一般式VIII”或VIII’或VIII表示的胺或者是市售化合物，或者是可用已知方法制備的化合物。
磺酰氯化物(V)和(VII)與胺VIII的偶聯(lián)反應生成以一般式I表示的磺酰胺，是通過使磺酰氯與以一般式VIII表示的胺在合適的堿存在下接觸以消除在反應中產(chǎn)生的酸。合適的堿例如包括三乙胺、雙異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。反應所用的溶劑最好是N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、乙腈，溫度通常約為0℃至100℃。
根據(jù)一優(yōu)選實施例，以一般式I表示的磺酰胺衍生物是通過使磺酰氯化物V或VII與以一般式VIII表示的哌啶反應而制備的。
以一般式VIII表示的哌啶或可在市場購買，或者它們用已知的方法制備。這些常規(guī)方法是本領域技術人員所知的常規(guī)方法，在J.pharm.Sci.1972，61，1316；J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，73；Tetrahedeon.Lete.，1996，37，1297，US 5106983，WO/9113872與WO/9606609中已有敘述。
在合適的堿存在下，將磺酰氯(V)和/或(VII)與以一般式VIII表示的哌啶接觸以消除在反應中產(chǎn)生的酸，可制成以一般式I表示的哌啶并磺酰胺。合適的堿例如包括三乙胺、雙異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。反應所用的溶劑最好是N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，溫度約為0℃至100℃。
由要求保護的磺酰氯VII很容易制備以一般式XIV表示的特定磺酰胺，其中R1是鹵素，使所述磺酰氯VII與以一般式VIII表示的胺在合適的堿存在下接觸以消除在反應中產(chǎn)生的酸，就可以生成所述磺酰胺。合適的堿例如包括三乙胺、雙異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。反應最好在這些溶劑中進行如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，溫度約為0℃至100℃。
采用以一般式VII表示的磺酰氯可導致胺的形成，后者必須用本領域公知的方法進行脫保護，得到以一般式XIV表示的胺R1HN——(CH2)n——Ar2—SO2-Y XIV式中，R1，Ar2，Y與n如上所限定。
然后根據(jù)已敘述的通過胺與酸性氯化物或羧酸在上述生成以一般式I表示的化合物的優(yōu)選條件下進行縮合而制備酰胺的方法，使以一般式XIV表示的衍生物?；?br> 以一般式I表示的哌啶并磺酰胺(Y是哌啶VIII)，其中L1是基團-NHR3，的具體制備方法包括以下步驟·使氨基哌啶(VIIIa)與醛(Xa)反應，或者；·使哌啶-4-酮(VIIIb)與胺(Xb)反應；如方案5所示
方案5 R3、R3+、R6如上所限定，R’是氫或烷基，R是芳基，優(yōu)選苯基，P是保護基。之后，使胺化的哌啶(VIIIc)和(VIIId)與磺酰氯V或VII反應，分別制備以一般式I或以一般式IX表示的磺酰胺。
碳?；衔?Xa)市場有售，包括未取代或取代的苯甲醛類(例如苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛等)、未取代或取代的酮類(例如苯乙酮或4-三氟苯乙酮等)、未取代或取代的脂肪族醛類或酮類(例如正己醛、2-丙氧基乙醛或庚烷-2-酮等)。
胺(Xb)市場有售，包括未取代或取代的伯烷基胺(例如己胺、2-吡啶-2-乙胺等)，以及未取代或取代的仲烷基胺(例如N-甲基己胺等)。
4-氧代-哌啶和氮雜環(huán)烷-4-酮市場有售。
以一般式I表示的磺酰胺，其中Y是哌啶基(VIIIc)和(VIIId)，的較優(yōu)選制備方法是方案6和7
方案6 方案7 以一般式I表示的哌咯烷磺酰胺(即Y是哌咯烷VIII”)，其中L1是基團-NHR3，的具體制備方法包括以下步驟·生成羥基吡咯烷(VIIIf)；·使所述羥基吡咯烷(VIIIf)氧化，生成相應的酮(VIIIg)；以及·使酮(VIIIg)進行還原性胺化，生成磺酰胺(Ic)。
所述方法如方案8所示
方案8 按Dess和Martin(40)所述，氧化步驟可用以下氧化劑進行C2O2Cl2/DMSO或鉻衍生物(VI)或periodinane衍生物。
以一般式I表示的磺酰胺，其中以R6取代Ar2，的具體制備方法包括以下步驟·生成具有保護基P的磺酰氯(VII)；·使磺酰氯(VII)與胺(VIII)例如保護的哌啶-4-酮反應，生成磺酰胺(IX)；·使所述磺酰胺(IX)與Ar2(例如用丁基鋰)進行金屬化作用，生成相應的取代磺酰胺(IXa)，其中R6是羧基、羧酸鹽、羧酰胺、OH或帶有OH的烷基、酰肼羰基、硫酸鹽或磺酸鹽或胺鹽或銨鹽。
·脫除所述磺酰胺(IXa)的保護基P，使磺酰胺?；?，生成以一般式(IXb)表示的化合物；·使所述磺酰胺(IXb)脫保護，并使相應的酮進行還原性胺化，生成以一般式I表示的化合物。
所述方法如方案9所示方案9 假如以上列出的一般合成方法不能得到以一般式I表示的化合物，則可采用本領域技術人員所知的合適的制備方法。例如，當Ar2是苯基時，應以市售4-氰基苯磺酰氯為原料，用本領域技術人員所知的常規(guī)方法制備以一般式I表示的磺酰胺衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及磺酰胺化合物(XIX)，特別是作為制備以一般式(I)表示的磺酰胺的中間體的應用。
式中，Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基，X是氧或硫，R1是氫或C1-C6烷基，n是0至5的整數(shù)，以及Y是吡咯烷-3-酮、哌啶-4-酮、吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺，或其銨鹽。
本發(fā)明的最后方面涉及以一般式I表示的化合物在調(diào)節(jié)JNK功能或信號通路中的應用，所述化合物在制備用來調(diào)節(jié)JNK途徑的藥物組合物中的應用，以及含有以一般式I表示的活性化合物的制劑。所述JNK途徑的調(diào)節(jié)被看作是治療各種疾病的合適方法。當作為藥物使用時，本發(fā)明的磺酰胺衍生物一般以藥物組合物的形式施用。因此，包含以一般式I表示的化合物和藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物，也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本領域技術人員很清楚各種適用于配制藥物組合物的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明也提供了作為藥物使用的化合物。具體地說，本發(fā)明提供了以一般式I表示的化合物用作JNK抑制劑，特別是JNK2和/或JNK3的抑制劑，治療哺乳動物，特別是人類的免疫疾病及神經(jīng)元系統(tǒng)疾病，這些抑制劑可單獨或與其它藥物結合使用。
本發(fā)明的化合物可與常規(guī)使用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起配制成藥物組合物及其單位劑量形式，這種形式可作固體使用，如片劑或充裝膠囊，或配成液體如溶液、懸浮液、乳液、甘香酒劑或充裝上述液體的膠囊，它們均可供口服，或配成無菌注射液，經(jīng)腸道外進入身體(包括皮下使用)。這些藥物組合物及其單位劑量形式包含的成份按常規(guī)比例配制，可含有或沒有附加的活性化合物或成份，這種單位劑量形式可包含任何合適的有效量活性成份，與每日服用的預定劑量范圍相當。
當作為藥物使用時，本發(fā)明的磺酰胺衍生物通常以藥物組合物的形式施用。這些藥物組合物可以以藥物領域中的已知方式制備，含有至少一種活性化合物。通常，本發(fā)明的化合物以藥物有效劑量施用。實際施用的化合物劑量通常根據(jù)有關情況，包括要治療的病狀、選用的施藥途徑、實際施用的化合物、年齡、體重、病人的個體反應、病人癥狀的嚴重程度等由醫(yī)生決定。
本發(fā)明的藥物組合物可通過各種途徑施用，包括口、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)、鼻內(nèi)。根據(jù)所用的輸送途徑，化合物最好配成注射組合物或口服組合物?？诜M合物配制成大容量液體溶液或懸浮液形式或大容量粉劑。但是更普遍的是將藥物組合物配制成單位劑量形式，有利于劑量的準確性。術語“單位劑量形式”指物理上的分散單位，適合人受試者或其它哺乳動物的單次劑量，每一單位含有一預定量的活性物質(zhì)，該預定量是經(jīng)計算能產(chǎn)生理想治療效果的量，與適當?shù)乃幬镔x形劑相關。常見的單位劑量形式包括液體組合物的預充裝、預計量的安瓿或注射器或者固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這些組合物中，磺酰胺化合物通常是一種較少量的成份(約占重量的0.1％-50％，或優(yōu)選約占重量的1％-40％)，剩余的是各種賦形物、載體與有助形成理想劑量形式的加工輔助物。
適宜用于口服的液體形式包括含有緩沖液、懸浮劑和分散劑、顏料、調(diào)味劑等合適的水或非水載體。固體形式包括例如任何一種下列成份或性質(zhì)相似的化合物結合劑如微晶纖維素、黃耆膠或明膠等；賦形劑如淀粉或乳糖；分解劑如藻朊酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；滑動劑如膠質(zhì)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷、甲基水楊酸鹽或桔味劑。
注射組合物通?；谧⑸錈o菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水或在本領域已知的其它可注射載體。如上所述，以一般式I表示的磺酰胺化合物在這些組合物中是微量成份，通常為重量的0.05％至10％之間，其余為可注射的載體等。
上述用于口服或注射組合物的成份僅僅是作代表性說明。其它一些材料或加工技術等可參考本文的引用文獻“Remingtons Pharmhteutical Sciences，17thEditim，1985，Marck Publising Compang，Easton，Pennsg Nania”中第8部分。本發(fā)明的化合物也能以緩釋形式或由緩釋藥物輸送系統(tǒng)施用。典型的緩釋物質(zhì)的描述也可參考“Remingtons Pharmacentical Saences”所引用的物質(zhì)。
以下通過一些實施例對本發(fā)明作說明，但這些實施例不構成對本發(fā)明的限制。下列實施例所列出的高效液相層析法(HPLC)、核磁共振(NMR)及質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)是按下述方法獲得的。下列縮寫為以下實施例中所用min(分鐘)，hr(小時)，g(克)，mmol(毫摩爾)，m.p.(熔點)，eq(當量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，Boc(丁氧基羰基)，CDCl3(氘化氯仿)，cHex(環(huán)己烷)，DCM(二氯甲烷)，DECP(二乙基氰基磷酸鹽)，DIEA(雙異丙基乙胺)，DIC(雙異丙基碳二亞胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亞砜)，DMSO-d6(氘化二甲亞砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，F(xiàn)moc(9-芴基甲氧羰基)，HOBt(1-羥基苯并三唑)，K2CO3(碳酸鉀)，NaH(氫化鈉)，NaHCO3(碳酸氫鈉)，nBuLi(正丁基鋰)，TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氫呋喃)，TMOF(原甲酸三甲酯)，MgSO4(硫酸鎂)，PetEther(石油醚)，rt(室溫)。
具體實施例方式
實施例1(Protocole E；參看方案1，3和6)3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺(1)的制備{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-磺酰氯(1a)
在℃下向2-氨甲基噻吩(10.6mL，103mmol)和吡啶(9.1mL，104mmol)在100mL氯仿中的溶液加入3-甲氧基苯甲酰氯(19.2g，103mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液。反應在1小時內(nèi)加熱至室溫，并再攪拌3小時。當3-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(1b)(10.1g)沉淀時加入水。過濾固體，用水洗滌。殘留有機層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，溶劑蒸干后得到(1b)(15.2g)。總的產(chǎn)率為25.3g(99.9％)。(1b)不用作進一步純化，可直接用于下一步驟。
氯磺酸(5.62mL，84mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在強烈攪拌條件下加入到(1b)(11.0g，42mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液。形成膠狀固體，反應混合物攪拌3小時。反應用冰淬滅，加入用冰冷卻的碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至8.5。水相用二氯甲烷洗二次。向水相加入四丁基氫氧化銨(40％水溶液)(32mL，50mmol)，產(chǎn)生固體。沉淀用二氯甲烷提取，水相用二氯甲烷洗3次。合并有機相，在硫酸鎂上干燥，溶劑蒸干，得到淺色泡沫狀物5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-磺酸四丁基銨鹽(1c)(24g，97％)。NMR光譜顯示此為純化合物，可用于下一步氯化反應。
向(1c)(2.0g，3.4mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液加入溶于10mL二氯甲烷的三光氣(800mg，2.7mmol，2.3當量)。向該反應混合物中滴加DMF(0.1mL，1.4mmol)，10分鐘滴完，此間可見氣體冒出。氣體從2N氫氧化鈉溶液中的反應瓶出口導出。反應混合物攪拌3小時，用1∶2的乙酸乙酯/己烷為洗脫劑使粗產(chǎn)物直接通過硅膠過濾。橙色固體用環(huán)己烷/二氯甲烷重結晶分離。得無色針狀(1a)(730mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.83(t，J＝1.5Hz，1H)，8.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(t，J＝4.1Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.52-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝3.8Hz，1H)。
1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-三氟乙酸銨(1d)向5-({[1-3-甲氧基苯甲?；鵠-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1a)(8g，23mmol)和DIEA(8.7mL，50.9mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液加入4-丁氧基羰基-氨基-哌啶(5.5g，27.7mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液。反應混合物攪拌4小時。多余的胺用鹽酸(1N)提取而去掉。干燥后的有機相蒸干。通過重結晶得到8.3g(71％)純1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1e)。1H NMR顯示此為純產(chǎn)物，可用TFA按照標準方案進行脫保護。脫保護后的粗產(chǎn)物用二乙醚沉淀，得到8.43g(82％)的(1d)H1NMR(DMSO-d6)δ9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.61(d，J＝11.7Hz，2H)，3.09(m，1H)，2.43(t，J＝11.1Hz，2H)，1.96(d，J＝11.1Hz，2H)，1.54(dd，J＝11.9，3.7Hz，2H)，M/Z APCI410.1(M+1)，408.2(M-1)。
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺(1)(1d)(50mg，0.1mmol)溶于2mL DCM中，并用DIEA(18μL，0.1mmol)中和至pH值等于7。向該溶液加入4-三氟甲基苯甲醛(18mg，0.11mmol)，反應攪拌30分鐘，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(28mg，0.14mmol)。反應在室溫下攪拌4小時，用乙醚稀釋，用氫氧化鈉(1N)淬滅，將pH值調(diào)至9。有機相用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，溶劑蒸干。粗產(chǎn)物用快速層析法(flash chromatography)純化，得到51mg無色固體純的(1)(91％)鹽酸鹽的熔點為235-236℃，H1NMR(DMSO-d6)δ9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65-7.40(m，6H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(d，b，2H)，3.41(d，b，2H)，2.61-2.40(m，3H)，1.93(m，2H)，1.42(m，2H)，M/Z APCI568.6(M+1)，566.6(M-1)。
此外，1也可用平行溶液相方法合成用平行合成劑Quest210使(1d)(50mg，0.1mmol)懸浮于2mL DCE中。當(1c)溶解時用DIEA(18μL，0.1mmol)將該懸浮液的pH值中和至7。向該溶液加入4-三氟甲基苯甲醛在100μL DMF(18mg，0.11mmol)中的溶液，反應在氬氣存在下攪拌30分鐘，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(28mg，0.14mmol)。該反應在室溫下攪拌過夜，用DCE稀釋，并用碳酸氫鈉(飽和溶液)淬滅調(diào)pH至9。有機相用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾至閃爍瓶。加入50mg聚合物結合的苯甲醛和20mg氨甲基Merryfield樹脂，振搖過夜。溶液濾出，聚合物以溶劑洗兩次，合并有機相在Savant Speed VacPlus真空離心機中中溫蒸發(fā)1小時至干燥。
該步驟提供了一種無色粉末，其為平行陣列純(parallel array pure)(1)，用鹽酸的二乙醚溶液處理后轉化為它的鹽酸鹽。
下列化合物(按實施例編號)按照以上所述的Protocole E，以相應起始化合物(HPLC條件C8對稱，aMeCN，0.09％TFA，0至100％(10分鐘)，bMeCN，0.09％TFA，0至100％(8分鐘)；質(zhì)譜APCI)用類似的方式制備。




實施例63(Protocole A；參看方案1，3和7)4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺的制備4-氯-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺(63a)在℃下30分鐘內(nèi)邊攪拌邊向2-氨甲基-噻吩(0.137mol)和iPr2NEt(0.25mol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入4-氯苯甲酰氯(0.114mol)在50mL無水二氯甲烷中的溶液。形成白色固體，反應在1小時內(nèi)加熱至室溫?；旌衔镉?00mL二氯甲烷稀釋，用鹽酸水溶液(0.1N)洗二次，并在硫酸鎂上干燥。溶劑蒸發(fā)后得到28g(98％)白色固體，即標題苯甲酰胺溶點為153-54℃，1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，J＝8.67Hz，2H)，7.58(d，J＝8.67Hz，2H)，7.44(dd，J＝3.77，1.13Hz，1H)，7.22(d，J＝5.27Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.39，5.27Hz，1H)，6.62(brd，1H)，4.98(d，J＝5.65Hz，2H)。
5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(63b)在-80℃將氯磺酸(20.1mL，198mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液滴加到(63a)(10g，40mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中?；旌衔镌?小時內(nèi)加熱至室溫。反應混合物倒在冰上，用二氯甲烷快速提取。有機相在硫酸鎂上干燥。溶劑蒸干后得到8.8g(63％)所希望的磺酰氯(63b)；溶點為133-35℃，1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.67Hz，2H)，7.53(d，J＝8.67Hz，2H)，6.91(d，J＝3.39Hz，1H)，6.77(d，J＝3.39Hz，1H)，4.53(d，J＝3.77Hz，2H)。
4-氯-N-({5-[(4-氧代哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺(63c)使5-({[1-(4-氯-苯基)-甲氧酰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1b)(5.0g，14mmol)在100mL氯仿中的溶液和4-哌啶酮氫氯化物一水合物(4.3g，28mmol)在21mL氫氧化鈉(2N)中的溶液強烈攪拌15小時。反應用鹽酸(2N)淬滅，有機相用鹽酸(2N)和鹽水各提取兩次。干燥后的有機相在氯仿蒸發(fā)后得到5.8g(99.5％)無色固體(63c)1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.38(m，3H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.53(t，J＝5.3Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.37(d，J＝6.2Hz，4H)，2.50(d，J＝6.2Hz，4H)。
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(63)在23℃將N-磺酰基哌啶酮(63c)(3.01g，7.28mmol)、正己胺(1.06mL，8.01mmol)、新的NaBH(OAc)3粉末(3.1g，14.6mmol)、無水1，2-二氯乙烷(150mL)和THF(100mL)的混合物攪拌80分鐘。該混合物在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮(Tbath＝57℃)，溶于乙酸乙酯(500mL)，洗滌(4∶1的鹽水K2CO3飽和溶液；250mL)，蒸發(fā)后得到4.1g粗產(chǎn)物。殘留物溶于50mL加熱的丙酮中，在硅膠上吸收，蒸發(fā)，裝在層析柱(硅膠，直徑為5.5cm)上洗脫(甲醇∶二氯甲烷為7∶150)。重復層析，得到2.95g(81％)白色固體，即標題仲胺1H NMR(DMSO-d6)9.37(t，J＝5.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.51(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)，3.39(dm，J＝11.9Hz，2H)，3.60-3.00(br.s，1H)，2.49(ddd，J＝11.5，9.8，1.7Hz，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44-2.38(buried m，1H)，1.82(dm，J＝10.0Hz，2H)，1.38-1.14(m，10H)，0.83(t，J＝6.7Hz)。13C NMR(DMSO-d6)165.33(C＝O)，150.46(噻吩，C2)，136.41(氯苯甲酰胺，C1)，133.86(噻吩，C5)，132.42(噻吩，C3)，132.37(氯苯甲酰胺，C4，129.22(氯苯甲酰胺，C2和C6)，128.52(氯苯甲酰胺，C3和C5)，126.27(噻吩，C4)，52.53(哌啶，C4)，46.07(己基)，44.41(哌啶，C2和C6)，38.09(噻吩基-CH2)，31.21(哌啶，C3和C5)，30.66(己基)，29.49(己基)，26.48己基)，22.06(己基)，13.91(己基)。M/Z APCI498(M+1)，496(M-1)。分析HPLC保留時間＝5.00min(方法a).C23H32ClN3O3S2計算C55.46％.H6.48％.N8.44％。結果C54.19％，H6.52％，N8.22％。
此外，(63)也可用平行溶液相方法合成用平行合成劑Quest210使(63c)(20mg，0.05mmol)溶于2mL THF中。向該溶液加入N-己胺的DCE(5.6mg，0.06mmol)溶液，反應在氬氣存在下攪拌30分鐘，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(28mg，0.14mmol)。該反應在室溫下攪拌4小時，用DCE稀釋，并用碳酸氫鈉(飽和溶液)調(diào)pH至8.5。有機相用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾至閃爍瓶。每個瓶加入MP-TsOH(3當量)，振搖過夜。溶液濾出，聚合物以DCE徹底洗兩次。再向聚合物加三次1mL氨的乙醇溶液，各振搖10分鐘。洗滌聚合物，合并的乙醇溶液在Savant Speed VacPlus真空離心機中中溫蒸發(fā)1小時至干燥。
該步驟提供了一種平行陣列純無色粉末(63)，用鹽酸的二乙醚溶液處理后轉化為它的鹽酸鹽。
下列化合物(按實施例編號)按照以上所述的Protocole A，以相應起始化合物用類似方式制備。






實施例122(Protocole L；參看方案2和7)2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-{[(3-甲氧基-苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯(122)的制備二烯丙基-噻吩-2-基甲胺(122a)配備冷凝管和高效磁攪拌的3升燒瓶內(nèi)置2-氨基甲基-噻吩(51.4g，956mmol)和i-Pr2NEt(140g，1081mmol)的二氯甲烷(1L)溶液。加入烯丙基溴(115.7g，454mmol)，在溫和放熱反應2小時后自動達到回流溫度?；旌衔飻嚢柽^夜(16小時)，洗滌(飽和碳酸氫鈉溶液；鹽水)，干燥(硫酸鎂)，濃縮。所得油狀物硅膠過濾(乙酸乙酯∶己烷為1∶4)。濾液濃縮，重復過濾，得70.3g(80％)棕黃色油，即標題二烯丙胺。通過NMR確定1H NMR(CDCl-3)δ7.25(br.d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(br.dd，J＝5.1，2.8Hz，1H)，6.94-6.92(m，1H)，5.99-5.86(m，2H)，5.29-5.18(m，4H)，3.85(s，2H)，3.16(dd，J＝6.3，0.9Hz，4H)。
5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-磺酰氯(122b)烯丙基保護的噻吩(122a)(6.2g，32.1mmol)在乙醚(ET2O)中的溶液在丙酮/干冰浴中冷卻到-70℃。用2分鐘加入叔丁基鋰的戊烷(21.38mL，1.5M，32.1mmol)溶液，內(nèi)溫立即升至-50℃，混合物變橙色。10分鐘后，二氧化硫鼓泡2分鐘，立即產(chǎn)生稠的沉淀。反應升至0℃，加入NCS(4.63g，32.1mmol)與THF(20mL)配成的懸浮液，漿狀反應物變紫色。室溫反應45分鐘，混合物用二氧化硅過濾，用乙酸乙酯洗脫。溶劑蒸干，用1∶5的乙酸乙酯∶己烷稀釋，用二氧化硅過濾，得5.0g(53％)淡棕色油，即標題磺酰氯(122b)，無須進一步純化即可使用。
N，N-二烯丙基-N-{[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?噻吩-2-基]甲基}胺(122c)步驟A(由已分離的磺酰氯(122b)制備)。將(122b)(5.84g，20mmol)的三氯甲烷溶液冷卻至0℃，用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(2.8mL，22mmol)和三乙胺(4.2mL，30mmol)處理，并用10分鐘加熱至23℃。用乙酸乙酯(100mL)稀釋，進行標準步驟(碳酸氫鈉飽和溶液；鹽水；硫酸鎂)以及層析(乙酸乙酯∶環(huán)己烷為1∶2)，得到7.57g(95％)無色油，即標題磺酰胺。
步驟B(由(122a)制備，不需要與磺酰氯(122b)分離)。1升三頸燒瓶(溫度計；氬氣；隔板或二氧化硫入口)內(nèi)置烯丙基保護的噻吩(1a)(29.1g，150mmol)在乙醚(440g，617mL)中的溶液，在丙酮/干冰浴中冷卻到-70℃。用5分鐘加入叔丁基鋰的戊烷(100mL，1.5M，150mmol)溶液，內(nèi)溫立即升至-64℃，混合物變粉紅色。20分鐘后，二氧化硫(20g，312mmol)鼓泡15分鐘。在反應過程中將二氧化硫瓶放在秤上以更好地監(jiān)測二氧化硫的消耗量。該反應混合物已變成稠的白色蠟狀物，用2小時加熱至室溫。加入NCS(30g，226mmol)懸浮液，連續(xù)攪拌過夜，此時漿狀物變紫色。過濾混合物(多孔玻璃)，用二氯化烷(2×300mL)小心洗滌沉淀物。合并后的有機相在氬氣存在下冷卻至0C，并用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(27.8g，194mmol)和三乙胺(19.7g，194mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液處理。1小時后，該混合物洗滌(碳酸氫鈉飽和溶液；鹽水)、干燥(硫酸鎂)，以及濃縮，得到53g(83％)黃色油，即標題磺酰胺1H NMR(CDCl-3)δ7.36(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90(br.d，J＝3.4Hz，1H)，5.92-5.79(m，2H)，5.33-5.16(m，4H)，3.93(s，4H)，3.78(s，2H)，3.21(t，5.7Hz，4H)，3.13(d，6.2Hz，4H)，1.81(t，5.7Hz，4H)。
5-[(二烯丙基氨基)甲基]-2-(1，4-二氧雜-8-氯雜螺[4.5]癸-8-基磺酰基)噻吩-3-羧酸乙酯(122d)將磺酰胺(122c)(3.36g，8.43mmol)的THF(120mL)溶液冷卻至-78℃，并以叔丁基鋰(7.0mL，1.5M的己烷溶液，10.5mL)處理。5分鐘后，把該混合物加入到冷卻(C-100；丙酮/液氮)的氯甲酸乙酯(6.45mL，67.5mmol)在THF(60mL)中的溶液。反應混合物在2小時內(nèi)升至-C30，然后加熱過夜至23℃。該混合物在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯(250mL)稀釋。進行標準步驟(水；鹽水；硫酸鎂)以及層析(乙酸乙酯∶環(huán)己烷為1∶4)二次，得到1.48g(37％)標題乙醚1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(d，1H)，5.98-5.82(m，2H)，5.32-5.17(m，4H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，4H)，3.85(s，2H)，3.32(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，3.17(d，J＝6.0Hz，4H)，1.74dd，J 6.0，5.0Hz，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?-5-{[3-甲氧基苯甲?；?氨基]-甲基}噻吩-3-羧酸乙酯(122e)乙醚(122d)(1.47g，3.12mmol)和N，N′-二甲基巴比妥酸(NDMBA，1.07g，6.87mmol))溶于二氯甲烷(30mL)，通過氬氣鼓泡和超聲波脫氣。然后加入Pd(PPh3)4(216mg，0.187mmol)，在23℃攪拌該混合物。2小時后，混合物冷卻至-50℃，用三乙胺(525μL，3.76mmol)和3-(甲氧基)-苯甲酰氯(300μL，2.13mmol)處理，在30分鐘內(nèi)加熱至室溫。用乙酸乙酯稀釋，進行標準步驟(水；碳酸氫鈉飽和溶液；鹽水；硫酸鎂)以及層析(乙酸乙酯∶環(huán)己烷為1∶1)，得到1.0g(61％)標題3-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.49-7.34(m，4H)，7.12(ddd，J＝7.9，2.6，1.0Hz，1H)，4.66(d，J＝5.7Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，4H)，3.80(s，3H)，3.24(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，1.67(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H).M/ZAPCI525(M+1)，523(M-1)。
5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)磺?；鵠-噻吩-3-羧酸乙酯(122f)在48℃用1N鹽酸(2.5mL)處理螺縮酮(122e)(500mg，0.953mmol)的丙酮(5mL)溶液18小時。用乙酸乙酯稀釋，進行標準步驟(水；碳酸氫鈉飽和溶液；鹽水；硫酸鎂)，得到425mg混合物，其中所希望的標題酮(83％)與未反應的起始材料(9％)為9∶1(通過TLC單個斑點確定)。1H NMR(CDCl3)7.37-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.05(ddd，J＝7.7，2.6，1.7Hz，1H)，6.81(t，J＝5.8Hz，1H)，4.74(d，J＝6.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.70(t，J＝6.1Hz，4H)，2.52(t，J＝6.2Hz，4H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).M/Z APCI481(M+1)，479(M-1)。
5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]-磺?；鶀噻吩-3-羧酸乙酯(122)酮(122f)(86mg，0.18mmol)、正己胺(26μL，0.20mlol)和NaBH(OAc)3(75mg，0.36mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋，進行標準步驟(碳酸氫鈉飽和溶液；鹽水；硫酸鎂)，得到85mg(84％)白色泡沫，即所希望的化合物122。
下列化合物(按實施例編號)按照上述的Protocole L，以相應起始化合物用類似方式制備。

實施例127(Protocole N；參看方案1和7)N-[(5-{[4-(庚氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(127)的制備按照實施例63制備相應的3-甲氧基-N-({5-[(4-氧代氮雜環(huán)烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺(127a)，它可以定量的產(chǎn)率分離為無色粉末(693mg)。M/Z APCI423.5(M+1)，421(M-1)。分析HPLC保留時間＝4.97min(方法a)。
(127)是按照實施例63的Protocole A制備的，分離后是無色固體(12mg)，產(chǎn)率為47％。1H NMR(DMSO-d6)9.25(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.10(m，2H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.29-3.20(m，2H)，3.12(m，2H)，2.58(m，1H)，2.49(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44-1.22(m，14H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).M/Z APCI522.5(M+1)，520(M-1)。
此外，也可按照(63)所述的合成方法用平行溶液相方法合成(127)。
下列化合物(按實施例編號)按照上述的Protocole N用平行的方式制備。


實施例154(Protocole D)4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]-哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺(154)的制備在回流溫度和氬氣保護下，用NaBH(OAc)3(90mg，0.425mmol)處理63(19.6mg，0.039mmol)和吡啶-2-甲醛(20μL，0.210mmol)的THF(2.5mL)溶液16小時。該混合物冷卻至室溫，多余的醛在23℃用氨基甲基聚苯乙烯樹脂(160mg，0.308mmol，預先在4mL二氯甲烷中懸浮)處理10分鐘而被除去。用二氯甲烷(10mL)稀釋，棉紗過濾，用標準溶液處理(水；鹽水；硫酸鎂)，得到17.8mg(77％)淡黃油，即標題叔胺。M/Z APCI589(M+1)，587(M-1)。分析HPLC保留時間＝5.00分鐘(方法a，光學純度為96％(254nM))。
在此規(guī)程(Protocole)中，吡啶-2-甲醛可用其它醛類代替，它們包括(但不限于)吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛、苯甲醛、環(huán)己烷甲醛。
下列化合物按照以上所述的Protocole D用平行的方式制備(HPLC條件C8對稱a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分鐘)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分鐘)；質(zhì)譜APCI)。

實施例164(Protocole B；參看方案1和8)4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]-磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164)的制備
4-氯-N-[(5-{[3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164a)R-3-吡咯醇鹽酸鹽(530mg，4.29mmol)和DIEA(0.75mL，14.3mmol)與1∶1的二氯甲烷/DMF形成懸浮液，向該懸浮液加入5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(63b)(1.0g，2.86mmol)溶液。加完后懸浮物消失。反應混合物攪拌過夜。加入100mL乙酸乙酯，多余的胺用鹽酸(1N)提取，之后用鹽水洗滌。有機相在硫酸鎂上干燥，溶劑蒸干得到(164a)(1.14g，99.9％)無色泡沫H1NMR(DMSO d6)δ9.34(t，J＝5.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，4.95(d，J＝3.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.16(m，1H)，3.40-3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，M/Z APCI401.2(M+1)，398.9(M-1)。
4-氯-N-({5-[(3-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺-80℃下，草酰氯(36mg，0.28mmol)溶于無水二氯甲烷，緩慢加入DMSO(50μL，0.6mmol)。溶液在氬氣保護下攪拌15分鐘。(164a)(100mg，0.25mmol)溶于2mL二氯甲烷，此溶液于-80℃下滴加入上述反應混合物。在加DIEA(0.21mL，1.25mmol)之前，反應低溫下攪拌15分鐘。反應在-80℃下攪拌30分鐘，用2小時升至室溫。產(chǎn)生白色沉淀，反應用水淬滅，用二氯甲烷提取數(shù)次。合并有機相，在硫酸鎂上干燥，溶劑蒸干。粗產(chǎn)物以2∶1的乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經(jīng)硅膠快速層析法純化，得無色固體(164b)(80mg，80％)H1NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，6.59(t，J＝5.8，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.54(t，J＝7.5，2H)，3.35-3.23(m，3H)，2.95(m，2H)，1.94(m，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，5H)，1.30-1.20(m，8H)，0.87(t，J＝6.8，3H)，M/Z APCI 399.0(M+1)，397.2(M-1)。
4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164)(164b)根據(jù)實施例63的方法制備，分離后是無色固體，產(chǎn)率為84％(15mg)。M/Z APCI522.5(M+1)，520(M-1)。分析HPLC保留時間＝4.62分鐘(方法a)。
此外，也可按照化合物(63)所述的合成方法用平行溶液相方法合成(164)。
下列化合物(按實施例編號)按照以上所述的Protocole B用類似的方式制備(HPLC條件C8對稱a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分鐘)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分鐘)；質(zhì)譜 APCI)。



實施例195(Protocole C；參看方案1和2)3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺(195)的制備N-[(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(195a)向4-羥基甲基-哌啶(499mg，4.33mmol)和DIEA(1.5mL，8.67mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液緩慢加入5-({[1-(3-甲氧基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，2.89mmol)在CH2Cl2/DMF中的溶液。反應混合物攪拌過夜。加入100mL乙酸乙酯，多余的胺用鹽酸(1N)提取。有機相干燥，溶劑蒸干得到1.25g(99.9％)無色泡沫，即純(135a)H1NMR(DMSO d6)δ9.26(t，J＝5.8Hz，1H)，7.55-7.25(m，4H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.4Hz，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(m，1H)，3.80(s，3H)，3.59(d，J＝11.7，2H)，3.31(b，m，1H)，3.20(d，J＝6.0Hz，2H)，2.27(t，J＝11.0Hz，2H)，1.72(d，J＝11.0Hz，m，2H)，1.40-1.0(m，4H)，M/Z APCI425.3(M+1)。
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺(195)
(195a)(200mg，0.47mmol)和三苯基膦(247mg，0.94mmol)溶于無水DMF。在0℃向該溶液小批量加入固體N-溴-琥珀亞酰胺(167mg，0.94mmol)。每次都是在溶液的黃色消失后才加入。加完后仍然有黃色，反應混合物在50℃加熱90分鐘。將加熱的反應混合物倒進一個小瓶，之后加入戊胺(410mg，4.7mmol)。該小瓶密封，于65℃加熱過夜。反應混合物蒸干，粗產(chǎn)物以10∶1的乙酸乙酯/甲醇為洗脫劑經(jīng)硅膠快速層析法純化，得180mg(78％)of無色油，即(196)。H1NMR(CDCl3)δ7.43-7.25(m，4H)，7.05(m，2H)，6.75(m，1H)，4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.77(d，J＝11.7，2H)，2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.54(d，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝11.1，2H)，1.85(d，J＝11.1Hz，m，2H)，1.70-1.50(m，4H)，1.30-1.20(m，6H)，0.89(t，J＝6.8，3H)，M/Z APCI494.2(M+1)。
下列化合物(按實施例編號)按照以上所述的Protocole C，以相應起始化合物用類似的方式制備(HPLC條件C8對稱a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分鐘)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分鐘)；質(zhì)譜APCI)。

實施例198(Protocole F；參看方案2和7)2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)-磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺(198)N-{[5-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?-2-噻吩基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺198a二丙烯胺122c(22.9g，57.5mmol，1.0當量)、N，N’-二甲基巴比妥酸(NDMBA，17.9g，156.1mmol，2.0當量)和Pd(PPh3)4(3.32g，2.87mmol，0.05當量)溶于二氯甲烷(250mL)。該溶液用氬氣鼓泡脫氣10分鐘，室溫和氬氣保護下攪拌15小時。通過TLC(乙酸乙酯∶環(huán)己烷為1∶1)來確認起始材料已完全消耗?；旌衔镎舭l(fā)，重新溶解在DMF(150mL)。然后，加入2-羥基煙酸(9.59g，69.0mmol，1.2當量)、HOBt(9.32g，69.0mmol，1.8當量)和EDC(16.5g，86.1mmol，1.5當量)。
室溫下攪拌過夜后，混合物濃縮，用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用水(100mL)洗滌。水相用乙酸乙酯再提取二次。合并有機相，濃縮，粗產(chǎn)物重新溶于二氯甲烷(500mL)，然后用碳酸氫鈉洗滌，。粗產(chǎn)物濃縮后得到大約31g物質(zhì)，它溶于80mL 2∶1的三氯甲烷∶丙酮。室溫下放置1小時，產(chǎn)生沉淀，過濾和洗滌(乙酸乙酯∶環(huán)己烷為1∶2)，得到另一種產(chǎn)物(6.1g，24％)。殘余液經(jīng)biotage Flash75(層析柱短，三氯甲烷∶丙酮為2∶1)層析，得到更多產(chǎn)物(3.6g，14％)。故合并這三種產(chǎn)物(沉淀1、淀2以及層析產(chǎn)物)的總重為17.9g(70％)的白色固體，即所希望的吡啶酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.51-12.61(br.s，1H)，10.29(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.70-7.75(br.d，J4.0Hz，1H)，7.47(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，6.49(dd，J7，6Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，4H)，3.00(t，J＝5.7Hz，4H)，1.67(t，J＝5.7Hz，4H)。2-氫代-N-({5-[(4-氧代-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺(198b)縮酮198a(6.0g，13.7mmol)溶于丙酮(60mL)、1N鹽酸水溶液(30mL)和濃甲醛水溶液(8mL)，用15小時加熱至48℃。混合物濃縮至總重46g，此時橙色油分離，加入二氯甲烷(200mL)。橙色油進入有機相，而水(27mL)分離出來，棄掉水。二氯甲烷層用小量水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到粗酮，即半縮醛胺(hemiaminal)(5.1g，88％)。
半縮醛胺(5.1g，12mmol)溶于丙酮(8mL)和1N鹽酸水溶液(4mL)，該溶液在49℃加熱15小時?；旌衔锏惯M另一個裝了200mL乙酸乙酯的漏斗，棄掉水相。干燥(MgSO4)，濃縮，得到286mg白色固體，即粗吡啶酮198b(81％)，用NMR確定。1H NMR(DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，10.27(t，J＝6.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.8Hz，1H)，7.16(d，J＝3.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝7.1，6.4Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H)，3.32(q，J＝6.2Hz，4H)，2.43(q，J＝6.2Hz，4H)。2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺(198)酮198b(2.33g，5.89mmol，1.0當量)、4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.98g，5.59mmol，0.95當量)和NaBH(OAc)3(1.62g，7.66mmol，1.3當量)與1，2-二氯甲烷(70mL)形成懸浮液，室溫下攪拌。三天后，將它倒入二氯乙烷(600mL)，用飽和碳酸氫鈉(100mL)水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。無色油狀粗產(chǎn)物溶于甲醇(100mL)，用2mL冒煙鹽酸(預先用20mL甲醇稀釋)處理。30秒鐘后，開始產(chǎn)生白色沉淀。10分鐘后收集這些白色沉淀，過濾得到所希望的產(chǎn)物，即它的鹽酸鹽，純度非常高(1.6g，產(chǎn)率為47％)。濃縮濾液至10mL，可得到更多沉淀(0.6g，產(chǎn)率為17％)。溶點為288-289℃，1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，10.38(t，J＝6.0Hz，1H)，9.90-9.70(br.s，1.5H)，8.37(dd，J＝7.2 & 2.1Hz，1H)，7.85-7.70(m，5H)，7.48(d，J＝3.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，6.49(t，J＝6.8Hz，1H)，4.73(d，J＝5.8Hz，2H)，4.24-4.16(brs，2H)，3.66(d，J＝11.7Hz，2H)，3.20-3.05(br.m，1H)，2.39(t，J＝11.3Hz，2H)，2.19(d，J＝10.7Hz，2H)，1.76(qd，J＝11.5，3.2Hz，2H)。19F NMR(DMSO-d6)-61.64。
下列化合物按照上述實施例198的Protocole F用類似方式制備。


實施例205(Protocole G)3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)-磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺(205)的制備1的鹽酸鹽(50mg，0.08mmol)、DIEA(12μL，0.08mmol)、37％甲醛水溶液(32μL，0.4mmol)和氰基硼氫化鈉(10mg，0.16mmol)溶于THF，該溶液在回流溫度下加熱15小時，此時發(fā)生完全的烷基化反應。反應物用DCM稀釋，無機鹽用水提取。粗產(chǎn)物在硫酸鎂上干燥，溶液蒸干。油狀殘余物溶于THF，緩慢加入1N鹽酸的乙醚溶液后，形成無色晶體化合物205(產(chǎn)率為51mg，97％)。分析HPLC保留時間＝4.39分鐘(方法b)。M/Z APCI582.1(M+1)，580.4(M-1)。
下列化合物按照上述實施例205用類似的方式制備。

實施例207(Protocole H；參看方案6)4-氯-N-[(5-{[4-({亞氨基[4-(三氟甲基)苯基]-甲基}-氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺207的制備根據(jù)1d的合成方法制備相應的1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-三氟乙酸銨208a。202a使用前先中和。50mg(0.12mmol)208a溶于2mL DCE。在0℃和氬氣保護下加入三甲基鋁的甲苯(2M，86μL，0.16mmol)溶液。反應在0℃攪拌15分鐘，之后室溫下攪拌3小時。向上述反應緩慢加入4-三氟甲基芐腈(41mg，0.24mmol)的DCE溶液。反應在密閉環(huán)境下進行，在70℃和氬氣氣氛下加熱15小時。冷卻反應容器，用DCE稀釋溶液，然后用鹽水提取水相。有機相在硫酸鎂上干燥。原料胺由聚合物聯(lián)接的異氰酸酯(3當量)除去。殘余的溶液用聚合物聯(lián)接的甲苯磺酸鹽處理，以收集堿性脒。洗滌樹脂，定量除去原料腈。甲苯磺酸鹽樹脂最后用氨的甲醇溶液處理，稀放出游離脒208。后者溶于THF，然后用1N鹽酸的醚溶液處理，得純的207的鹽酸鹽(35mg，48％)。分析HPLC保留時間＝3.67分鐘(方法b)。M/Z APCI585.1(M+1)，583(M-1)。
實施例208藥物制劑的制備以下制劑實施例說明本發(fā)明具有代表性的藥物組合物，但不構成對本發(fā)明的限制。
制劑1-片劑以一般式I表示的一種磺酰胺化合物干粉以約1∶2重量比與干明膠黏合劑混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將此混合物壓成240-270mg藥片(每片80-90mg活性磺酰胺化合物)。
制劑2-膠囊以一般式I表示的一種磺酰胺化合物干粉以約1∶1重量比與淀粉稀釋劑混合。將此混合物裝入250mg膠囊內(nèi)(每膠囊125mg活性磺酰胺化合物)。
制劑3-液劑以一般式I表示的一種磺酰胺化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)共同摻混，通過美國10號目篩，然后與預先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)的水溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉(10mg)、香料和色料，加入時攪拌。再加入足量水使得總體積為5mL。
制劑4-片劑以一般式I表示的一種磺酰胺化合物干粉以約1∶2重量比與干明膠黏合劑混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。然后用壓片機將此混合物壓成450-900 mg藥片(每片150-300mg活性磺酰胺化合物)。
制劑5-注射劑將以一般式I表示的一種磺酰胺化合物溶解于緩沖的無菌鹽水注射用水性介質(zhì)，濃度約為5mg/mL。
實施例209生物測定生物結果用下列體外和體內(nèi)測定評價以一般式I表示的化合物的生物活性。
JNK2和3的體外測定用JNK2或JNK3使c-jun磷酸化，之后鹽控33P按下列方案與c-jun的合并。在以一般式I表示的測試化合物存在或不存在的情況下，計算JNK的磷酸化活性來確定以一般式I表示的化合物通過JNK對c-jun磷酸化的抑制作用。
JNK3和/或2測定在96孔MTT板中進行在以一般式I表示的化合物存在或不存在的情況下，在50μL含有50mM pH8.0 Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM二硫代蘇糖醇和100μM NaVO4的反應體積中使0.5μg重組的預活化的GST-JNK3或GST-JNK2與1μg重組的生物素化的GST-c-Jun和2μM33γ-ATP(2 Ci/μL)共培育。在室溫培育120分鐘，加入200μL含250μg抗生蛋白鏈菌素(Streptavidine)涂覆的SPA珠(Amersham公司)*、5mM EDTA、0.1％TritonX-100和50μM ATP在磷酸鹽水緩沖液中的溶液后停止培育。
室溫下培育60分鐘后，通過1500×g離心5分鐘使珠沉下，重新懸浮在200μL含5mM EDTA、0.1％Triton X-100和50μM ATP的PBS中，在按上述方法使珠沉降以后，用β射線閃爍計數(shù)器(scintillationβcounter)測定放射性。通過用生物素化的GST-1ATF2或生物素化的髓磷脂堿性蛋白取代生物素化的GST-c-Jun，這一測定也可分別用來測量預活化p38和ERK MAP激酶的抑制作用。


表示為與JNK2和3有關的數(shù)值稱為IC50(μM)，即為達到JNK3和JNK2的50％抑制所需的量。
以一般式I表示的測試化合物對JNK3的抑制(IC50)少于0.4μM，較優(yōu)選為等于或少于0.2μM。
以一般式I表示的測試化合物對JNK2的抑制(IC50)少于0.2μM，較優(yōu)選為等于或少于0.02μM。
實施例1、63、86、198的化合物對JNK1的抑制(IC50)在0.1-0.7μM之間。交感神經(jīng)元培養(yǎng)物和存活測定用下列方案評價以一般式I表示的化合物提高具有已經(jīng)被誘導為細胞死亡的神經(jīng)元細胞存活率的能力。
新生大鼠(p4)上頸部神經(jīng)節(jié)(SCG)的交感神經(jīng)元在分離酶(dispase)中解離，以104細胞/厘米2的密度接種在用大鼠尾部膠原蛋白涂覆過的48孔MTT板上，在含有5％大鼠血清、0.75μg/mL NGF 7S(Boehringer Mannheim公司，Indianapolis，IN)和105M阿拉伯糖腺的LeibowitZ培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在接種后的第4天，通過將該培養(yǎng)物暴露于含10μg/mL抗NFG抗體(BoehringerMannheim公司)，不含NGF或阿拉伯糖腺苷，存在或不存在磺酰胺抑制劑的培養(yǎng)基以誘導細胞的死亡。誘導細胞死亡后24小時，通過在37℃將該培養(yǎng)物在0.5mg/mL 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)中培養(yǎng)1小時，進行細胞活力的測定。在MTT中培養(yǎng)后，將細胞重新懸浮在DMSO中，轉移到96MTT板上，通過測量590nm處的光密度，評價細胞活力。
用各種測試化合物進行這種測定，結果顯示以一般式I表示的化合物能防止神經(jīng)元發(fā)生細胞死亡(神經(jīng)元存活的百分比在10％與80％之間)。
用測試化合物(63)進行的上述結果顯示，在3μM時SCG細胞的存活率為35％。
I1-2釋放測定用下列方案評價以一般式I表示的化合物通過抑制IL-2的釋放調(diào)節(jié)炎性反應的能力。
JNK途徑的活化觸發(fā)諸如IL-2等炎性細胞因子的產(chǎn)生。由外部刺激如PMA可激活JNK，通過IL-2 ELISA試驗可測定伊屋諾酶素(Ionomycine)和IL-2的產(chǎn)生。按照下列方案與和不與本發(fā)明的化合物進行比較測量，可測定化合物阻止應激介導的IL-2釋放的能力。
Jurkat細胞是一種人T細胞白血病細胞系(美國典型培養(yǎng)物收集#TIB152)，將該細胞在用10％熱滅活的胎牛血清(FCS)，谷氨酰胺和Penstrep補充的RPMI1640培養(yǎng)基(Gibco，BRL)中培養(yǎng)。將在該培養(yǎng)基中的細胞懸浮液稀釋成2.166細胞/mL。將這些細胞接種在96孔板(2.105細胞/孔)上，孔中含有不同濃度的以一般式I表示的化合物(化合物的終濃度為10、3、1、0.3、0.1μM)。將此混合物在37℃、增濕的CO2氣氛中培養(yǎng)30分鐘。除負對照孔外，在所有各孔中用10μL PMA(荳蔻酰佛波醇-13乙酯-12)+伊屋諾酶素(0.1μM和1μM終濃度)處理細胞。在不含化合物的孔中，加入10μL RPMI 2％DMSO(＝0.1％終濃度)。在37℃培養(yǎng)細胞24小時，然后，在對該上清液進行IL-2 ELISA試驗前，收集上清液(如果當天不使用，就在-20℃冷藏)。
IL-2 ELISA測定通過ELISA測定存在或不存在測試化合物時由(PMA+伊屋諾酶素)刺激的Jurkat細胞釋放在培養(yǎng)基中的IL-2。以下為測定的程序使用來自From R&D系統(tǒng)的單克隆抗人IL-2抗體(MAB602)(捕獲)、生物素化的抗人IL-2抗體(BAF202)(檢測)和重組人IL-2(202-IL-010)(標準)。
板的制備將100μL用5μg/mL PBS(PBS-Tween 0.05％)稀釋的捕獲抗體，轉移至96孔ELISA板上，室溫培育過夜。
抽吸各孔并用洗滌緩沖液(PBS-Tween 0.05％)洗3次。最后一次洗滌后，使板保持潮濕。
測定步驟1.加100μL樣本或標準(2000、1000、500、250、125、62.5、31.25皮克(pg)/mL)，室溫培育2小時。
2.洗3次。
3.加100μL 12.5ng/mL生物素化的抗人IL-2，室溫培育2小時。
4.洗3次。
5.加100μL抗生蛋白鏈菌素-HRP(Zymed #43-4323)，比例為1∶10,000，室溫培育30分鐘。
6.洗3次。
7.加100μL底物溶液(檸檬酸/磷酸氫鈉(1∶1)+H2O21∶2000+OPD)，室溫培育20-30分鐘。
8.向各孔加50μL終止溶液(20％硫酸)。
9.用微滴板讀數(shù)儀測定光密度，設定在450nm，用570nm校正)。
測定結果顯示，各種測試化合物在3μM時使IL-2的產(chǎn)生下降超過30％。
例如，化合物(1)、(64)和(68)在該測定中的IC50值小于800nM。C-Jun報導基因測定通過反式報導基因系統(tǒng)，如市售PathDetect可使轉錄因子c-jun通過MAP激酶信號轉導途徑上的JNK而發(fā)生磷酸化作用(32)。
然后，評價以一般式I表示的化合物對磷酸化作用的抑制。
反式報導基因系統(tǒng)通過螢光素酶活性可使融合反式激活蛋白變?yōu)榛罨癄顟B(tài)。反式激活蛋白包括與酵母轉錄激活物GAL4 DNA結合區(qū)(dbd)融合的相關轉錄因子(c-jun)的活化區(qū)。GAL4 DNA結合區(qū)的優(yōu)點在于未知的哺乳動物轉錄因子可與之結合，因此測定的背景噪音很低。
在此實施例中，采用在組成上表達GAL4-cJun的海拉螢光素酶報導基因-c-Jun(HLR-c-Jun)細胞系。
插入MEKK-1基因。MEKK-1是觸發(fā)JNK活化的一種MAPKKK。野生型MEKK-1的表達要足以使JNK活化(33)。
一旦JNK被激活，它就可以誘導融合反式激活蛋白(GAL4dbd-cJun)的c-jun區(qū)發(fā)生磷酸化，形成二聚物。這時，二聚物能夠與使螢光素酶表達活化的報導基因的GAL4上游激活序列(GAL4 UAS)結合。
利用簡單測定通過發(fā)光檢測螢光素酶表達，如雙螢光素酶報導基因檢測系統(tǒng)(34)，其中海腎(Renilla)用作“對照報導基因”。
JNK的抑制以螢光素酶表達探測為降低，并以螢光檢測也為降低。
細胞培養(yǎng)基將HLR-c-Jun細胞在以10％FCS(Sigma)、2mM谷氨酰胺(Gibco)、P/S、潮酶素b 100μg/mL和G418 250μg/mL補充的含高谷氨酸的DMEM中培養(yǎng)。
細胞培養(yǎng)基的制備細胞庫細胞用液氮保存在冷凍管中，1.8mL細胞懸浮液在培養(yǎng)基中含有10％二甲亞砜。
細胞培養(yǎng)物解凍需要時，將細胞冷凍瓶放在37℃的水浴中迅速解凍，輕輕旋動直至半完全解凍。然后將此細胞懸浮液加入到10mL培養(yǎng)基中，再將細胞懸浮液離心5分鐘，轉速為1200rpm。除去上清液，將細胞塊重新構建在培養(yǎng)基中。燒瓶在37℃和5％CO2氣氛中培養(yǎng)。
細胞傳代使細胞進行系列亞培養(yǎng)(傳代)，至得到80％匯合的單層。
除去各燒瓶的培養(yǎng)基，單層用10-15mL磷酸鹽緩沖溶液(PBS)洗滌。
向細胞單層加入胰蛋白酶-EDTA溶液，在37℃培育，不時輕輕拍打使細胞移位。通過用顯微鏡觀察，確定細胞單層已完全脫離和解集。然后將細胞重新懸浮在10mL完全培養(yǎng)基中，以1200rpm的轉速離心5分鐘。
棄去上清液，將細胞重新懸浮在培養(yǎng)基中，并在175厘米2燒瓶中稀釋至1/5。
第0天早晨制備用于轉染的細胞將近乎匯合的培養(yǎng)物中的細胞按上述方法用胰蛋白酶處理，使之脫附、解集。
將細胞重新懸浮在培養(yǎng)基中并計數(shù)。
將細胞懸浮液用培養(yǎng)基稀釋至約3.5×106細胞/mL，并將1mLμL細胞懸浮液放入210厘米含9mL培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿中。
在37℃將板放在含有5％CO2增濕氣氛的空氣中培養(yǎng)。
第0天傍晚轉染對照0.2μg pTK海腎、5.8μg pBluescript KS、500μL OPTIMEM(GIBCO)、18μL Fugene 6。
誘導0.1μg pMEKK1、0.2μg pTK海腎、5.7μg pBluescript KS、500μLOPTIMEM(GIBCO)、18μL Fugene 6 30’RT。
將轉染混合物加至接種在板上的細胞。將板在37℃和含有5％CO2增濕氣氛的空氣中培育過夜。
第1天制備一塊96孔板(每孔含100μL培養(yǎng)基)。
向下調(diào)節(jié)(載體)向100μL培養(yǎng)基中加2μLDMSO(一式三份)。
向100μL培養(yǎng)基中加2μL以一般式I表示的化合物的貯存稀釋液(3、1、0.1 mM在100％DMSO溶液)(一式三份)。
將已轉染的細胞用胰蛋白酶處理并重新懸浮在12mL培養(yǎng)基中。
將100μL該稀釋液加至96孔板的各孔中。
將板在37℃和含有5％CO2增濕氣氛的空氣中培育過夜。
第2天試驗程序雙螢光素酶報導基因檢測系統(tǒng)(34)。
從板上除去培養(yǎng)基，用100μLPBS洗滌細胞2次。使用溶解試劑(被動溶解緩沖液，PLB)。向每個培養(yǎng)孔加入5μL 1×PLB。將培養(yǎng)板放在轉動平臺上或軌道搖床上，輕輕轉動/搖動，確保細胞單層完全被1×PLB覆蓋。室溫轉動培養(yǎng)板15分鐘。將20μL溶解物轉移至白色不透明的96孔板中。記錄發(fā)光計讀數(shù)。
注射50μL熒光素酶測定試劑II，記錄5分鐘和10分鐘時的讀數(shù)。
注射50μL stop&Glo試劑，記錄5分鐘和10分鐘時的讀數(shù)。
然后，測量相對發(fā)光RLU熒光素酶/RLU海腎。
測定結果顯示，各種測試化合物在10μM時抑制JNK的活性超過20％。
例如，化合物(1)、(10)、(11)或(117)在該測定中的IC50值小于0.7μM。小鼠中LPS誘發(fā)的內(nèi)酶素休克用下列方案評估以一般式I表示的JNK抑制劑使由LPS攻擊誘導的炎性細胞因子的水平大大降低的能力內(nèi)毒素是革蘭氏陰性桿菌外膜的脂多糖(LPS)組分。對LPS的應答顯示涉及不同細胞群的活化，并導致各種炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素γ(IFN-γ)的表達。
由于已知LPS能刺激各種MAP激酶途徑包括JNK的活化(35)，所以通過LPS攻擊使JNK信號途徑接通(switch on)后可測試JNK抑制劑的能力。
用下列方案評估以一般式I表示的化合物作為JNK抑制劑在LPS攻擊后的活性。
將LPS(S.abortus-Galanos公司)注射(200μg/kg，i.v.)給雄性C57BL/6小鼠，以誘發(fā)內(nèi)酶素休克。在LPS攻擊前15分鐘，靜脈注射(10mL/kg)以一般式I表示的化合物(0.1、1、10mg/kg)或NaCl(200μM)。在LPS攻擊后在不同時間點從眼窩竇取得肝素化的血液，將血液在4℃以9000rpm的轉速離心10分鐘，收集上清液。用ELISA試劑盒通過小鼠測定細胞因子如TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生，例如用DuosetDY410測定TNFα，用DY 485測定IFNγ。也可使用(36)所述的其它ELISA試驗。
由結果可見，實施例(63)的化合物在1mg/kg時對IFN-γ的產(chǎn)生的抑制作用是65％，在10mg/kg時對TNF-α的產(chǎn)生的抑制作用是40％。
沙鼠全部局部缺血用下列方案評估以一般式I表示的JNK抑制劑在中風事件中保護細胞死亡的能力沙鼠雙側頸總動脈阻塞是常用的急性缺血中風動物模型，涉及相對簡單的外科技術。
用數(shù)天時間使海馬的神經(jīng)元變性，通常稱之“延遲性神經(jīng)元死亡”。另外，組織上也有明顯的神經(jīng)元變性，因而較易定量(37)。而且，在沙鼠上看到的組織病理學與人腦海馬CA1區(qū)在心跳停止后看到的組織病理學非常相似。對沙鼠進行行為觀察，如記憶測試。這種評估恢復程度的測試在其它試驗樣品，如學習能力差得多的大鼠(38)中并不易于做到。
用沙鼠全部局部缺血模型可以評估以一般式I表示的化合物的神經(jīng)保護作用，方案如下1 方法*外科手術-用異氟烷(0.5-4％)麻醉。
-將總頸動脈(左和右)與組織分離。
-在5分鐘期間用Bulldog微鉗使動脈阻塞。
-取走鉗子(重灌注)。
-將動物固定在加熱燈下直至蘇醒。
-將動物安定在各個籠中。
*處死動物-缺血后7天(斷頭或過量戊巴比妥(pentobarbital))。
-大腦取樣。
*組織參數(shù)-把大腦放在異戊烷中冷凍(-20℃)。
-用冷凍切片機將海馬切片(20μm)。
-用甲酚紫法染色。
-用改進的Gerhard & Boast記分(39)評價損傷(在海馬的CA1/CA2亞區(qū))。
2處理-以一般式I表示的化合物或載體的施加重灌注后15分鐘、24小時和48小時(從麻醉中蘇醒后5-10分鐘)。
-標準方案50只動物分成5組，每組8只(A組對照組，B-D組測試化合物組，施加劑量3次，E組參照化合物組(乳清酸3×300mg/kg，ip)。
由結果可見，實施例(68)的化合物在80mg/kg時對全部局部缺血的抑制作用是64％(總損傷的抑制百分比)。
以一般式I表示的化合物的溶解性室溫下在pH值為7.4的水中評估這些化合物的溶解性。一般來說，以一般式I表示的化合物的溶解性為每毫升溶劑至少50μg，較優(yōu)選為每毫升溶劑至少100μg。例如，化合物(63)、(163)、(198)在水中的溶解性為每毫升溶劑至少200μg。
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權利要求
1.以一般式I表示的磺酰胺衍生物 及其幾何異構體，光學活性形式如對映異構體、非對映異構體及外消旋物形式，及其藥學上可接受的鹽類，式中Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基，X為氧或硫；R1為氫或C1-C6烷基，或者R1與Ar1形成5-6元飽和或不飽和環(huán)；n為0至5的整數(shù)；Y為含一個氮原子的4-12元飽和環(huán)烷基或二環(huán)烷基，與以一般式I表示的磺酰基成鍵，所述4至12元飽和環(huán)烷基或二環(huán)烷基被至少一個帶有親油鏈的可離子化基團取代。
2.如權利要求1所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Ar1和Ar2各自選自由以下基團組成的組由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、酰氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、磺酰基、C1-C6硫代烷氧基任意取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基。
3.如權利要求2所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Ar1是苯基。
4.如上述權利要求中任何一項所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Ar2是噻吩基或呋喃基。
5.如上述權利要求中任何一項所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Ar1選自鹵代苯基、硝基苯基、羥基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羥基苯基、硫代-二氫吡啶或其互變異構體、吡唑，X為氧，R1為氫，n為1，Ar2是噻吩基或呋喃基。
6.如權利要求5所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Y是以下列一般式表示的吡咯烷、氮雜環(huán)烷或哌啶基團 或 或 式中，R6選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、鹵素、硝基、氰基、磺?；?、氧基(＝O)、亞硫?；?、酰氧基、硫代烷氧基的組，式中R6不是氫，n’是0至4的整數(shù)，優(yōu)選1或2，式中L1和/或L2中至少一個是連接親油鏈的可離子化基團。
7.如權利要求6所述的磺酰胺衍生物，其特征在于R6是H，L2是H，L1是-NR3’R3；其中R3’和R3中至少一個不是氫，而是一取代基，其選自由以C3-C12環(huán)烷基或二環(huán)或三環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、雜芳基-C2-C18烷基、C1-C14烷基組成的組，其中所述烷基鏈可含有1至3個氧或硫原子。
8.如權利要求7所述的磺酰胺衍生物，其特征在于L1是-NHR3，其中R3是以環(huán)己基或苯甲基任意取代的直鏈或支鏈C4-C12烷基，優(yōu)選C6-C12烷基。
9.如權利要求8所述的磺酰胺衍生物，其特征在于Y是哌啶基，L1是-NHR3； 式中，R3是直鏈或支鏈C6-C12烷基，優(yōu)選C8-C12烷基，或苯甲基。
10.如上述權利要求中任何一項所述的磺酰胺衍生物，其特征在于所述衍生物選自以下組4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(庚氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}氮雜環(huán)烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮雜環(huán)烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環(huán)烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)氮雜環(huán)烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基環(huán)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二羥基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-羥基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-[1，1′-二苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(丙氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(3，4-二羥基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺[{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(3-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(環(huán)己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(2S)-1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-(己氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[2-(丁氨基)乙基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[苯甲基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3-乙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲基磺?；?苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2，5-雙(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-碘苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-氯苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-乙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-異丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-異丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1-羥基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(苯甲基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-[(己氨基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-羥基苯甲酰胺2-羥基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(丁氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧酰胺N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({亞氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)脯氨酸2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯N-{[5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-[羥基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺5-[(3-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯N-[(4-氯-5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
11.如上述權利要求中任何一項所述的磺酰胺衍生物用作藥物。
12.如權利要求1至10中任何一項所述的磺酰胺衍生物的應用，其特征在于所述衍生物用于制備治療神經(jīng)元系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、癌癥、心血管疾病以及缺血性病況的藥物，所述神經(jīng)元系統(tǒng)疾病選自癲癇、阿滋海默氏癥、亨廷頓病、帕金森氏癥、視網(wǎng)膜病、脊髓索損傷、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、局部缺血；所述自身免疫系統(tǒng)疾病選自炎性腸病(IBD)、類風濕性關節(jié)炎、氣喘、敗血癥性休克、移植排斥；所述癌癥選自乳腺癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌及肺癌；所述心血管疾病包括中風、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心肌再灌注損傷；所述缺血性病況包括心臟、腎、腎臟和腦再灌注損傷及腎衰竭。
13.如權利要求12所述的磺酰胺衍生物的應用，其特征在于所述衍生物用于調(diào)節(jié)JNK途徑。
14.如權利要求13所述的磺酰胺衍生物的應用，其特征在于所述衍生物用于治療或預防與JNK異常表達或活性相關聯(lián)的疾病。
15.如權利要求14所述的磺酰胺衍生物的應用，其特征在于所述衍生物用于治療或預防與JNK2和/或JNK3異常表達或活性相關聯(lián)的疾病。
16.一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有至少一種如權利要求1-10中任何一項所述的磺酰胺衍生物及其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
17.如權利要求1-10中任何一項所述的磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述方法的步驟是用胺H2N-R3，其中R3如上所限定，使以一般式(XIX)表示的磺酰胺進行還原性胺化， 式中Ar1、Ar2、X、R1、R2和n如上所限定，Y是吡咯烷-3-酮或哌啶-4-酮。
18.如權利要求1-10中任何一項所述的磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述方法的步驟是使以一般式(XIX)表示的磺酰胺 式中Ar1、Ar2、X、R1、R2和n如上所限定，Y是吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺，與以一般式(Xa)表示的R3-CHO醛，其中R3如上所限定，進行反應。
19.磺酰胺化合物，其特征在于所述磺酰胺化合物以如下一般式(XIX)表示 式中，Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基，X為氧或硫；R1為氫或者C1-C6烷基，n為0至5的整數(shù)，以及Y為吡咯烷-3-酮、哌啶-4-酮、吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及帶有多個親油基團且基本上可溶的磺酰胺衍生物。所述化合物主要用作藥學上活性化合物。本發(fā)明也涉及含有這樣一些磺酰胺衍生物的藥學制劑。所述磺酰胺衍生物是JNK途徑的有效調(diào)節(jié)劑，它們特別是JNK2和3的有效和選擇性抑制劑。本發(fā)明還涉及新的磺酰胺衍生物及其制備方法。以一般式(I)表示的本發(fā)明化合物是合適的藥劑，式中Ar
文檔編號A61P25/08GK1568322SQ01819141
公開日2005年1月19日 申請日期2001年9月27日 優(yōu)先權日2000年9月27日
發(fā)明者S·哈爾扎, D·丘奇, M·坎普斯, J·－P·戈特蘭德, T·呂克利克, M·比安蒙特, S·阿金斯托 申請人:應用研究系統(tǒng)Ars股份公司