專利名稱:復(fù)方消融合劑及其在用作制備治療腫瘤藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及復(fù)方消融合劑的用途,特別是惡性腫瘤的化學(xué)消融劑與非離子型造影劑以及局麻藥復(fù)合而成的復(fù)方消融合劑及其在用作制備治療腫瘤藥物的應(yīng)用。
化學(xué)方法這里指的是局部注射作為消融劑的化學(xué)藥物,促使腫瘤凝固壞死,達(dá)到非手術(shù)消融腫瘤的目的,具有方法簡(jiǎn)便,價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn),如注射化療藥物、注射無(wú)水乙醇、注射冰醋酸等。
局部注射化療藥物療效較差,臨床應(yīng)用的不多。注射無(wú)水乙醇凝固治療肝癌作為一種成熟的方法,已經(jīng)廣泛臨床應(yīng)用,無(wú)水乙醇治療肝癌,其療效優(yōu)于化療藥物,但凝固范圍較小、療效不穩(wěn)定,注射劑量較大容易造成乙醇中毒。Ohnishi K等人在Radiology(1994年193747~752)中發(fā)表的Small hepatocellular carcinomatreatment with US-guided intertumoral injection of acetic acid中,首次公開了采用50%的冰醋酸消融腫瘤的方法。冰醋酸雖療效為乙醇的3倍,但界限欠清楚,凝固壞死區(qū)不能形成球體,既難以得到最佳療效,又容易損傷周圍正常組織,特別是使用中有嚴(yán)重的刺激性氣味,未能廣泛臨床應(yīng)用。因此急需開發(fā)療效肯定、凝固范圍準(zhǔn)確、凝固范圍呈球體,凝固范圍易于控制,使用方便,價(jià)格低廉,對(duì)人體無(wú)不良反應(yīng)的腫瘤化學(xué)消融劑。本發(fā)明的申請(qǐng)者,在體外培養(yǎng)癌細(xì)胞的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胃液具有破壞癌細(xì)胞的作用,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)主要是由鹽酸的作用而產(chǎn)生。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方消融合劑,該復(fù)方消融合劑將癌癥治療藥物與非離子型造影劑以及局麻藥復(fù)合,可以用于CT引導(dǎo)下進(jìn)行的腫瘤消融治療,具有定位效果好、藥物分布明確、界限明確、減少疼痛的作用,是一種能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)癌癥有效監(jiān)控下治療的新藥物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)方消融合劑在制備治療腫瘤藥物的應(yīng)用。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種復(fù)方消融合劑,至少包括5-90wt%的化學(xué)消融劑,5wt%-50wt%的非離子型造影劑,其中化學(xué)消融劑為鹽酸、無(wú)水乙醇或冰醋酸的一種。
優(yōu)選至少包括1-60wt%的消融劑,5wt%-40wt%的非離子型造影劑。
當(dāng)所用化學(xué)消融劑為鹽酸時(shí),其含量為5-25wt%。
優(yōu)選地,本發(fā)明的復(fù)方消融合劑,包括18wt%的鹽酸,10wt%的非離子型造影劑,其余為水。
本發(fā)明的復(fù)方消融合劑,還包括5-45%的局麻藥,必要時(shí),加無(wú)菌注射用水至100%。
優(yōu)選地,本發(fā)明的復(fù)方消融合劑包括18wt%的鹽酸;5wt%-45wt%的非離子型造影劑,5-45wt%的局麻藥;必要時(shí),加無(wú)菌注射用水至100%。
更優(yōu)選地,本發(fā)明的本發(fā)明的復(fù)方消融合劑包括18wt%的鹽酸;10wt%的非離子型造影劑,40wt%的局麻藥。
上述各種方案中,當(dāng)總量不足100%時(shí),其余為水。
其中鹽酸為市售分析純度的鹽酸,分子量36.46,氯化氫含量為36-38wt%的無(wú)色無(wú)味水溶液,易溶于水。
造影劑為市售非離子型造影劑,分子量?jī)?yōu)選300,包括各制造商生產(chǎn)的,如碘普羅胺、碘海醇、碘曲侖、碘帕醇、碘佛醇(商品名分別為優(yōu)維顯、歐乃派克、伊索顯、碘必樂(lè)、安射力)等。局麻藥包括各制造商生產(chǎn)的利多卡因、普魯卡因等。
本發(fā)明的復(fù)方消融合劑用量為0.5-8ml。
本發(fā)明的發(fā)明人將癌細(xì)胞與胃液體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),胃液具有破壞癌細(xì)胞的作用,進(jìn)一步證實(shí)主要是胃酸的作用。鹽酸具有明確的組織脫水和蛋白變性的作用,因此,鹽酸可以殺死癌細(xì)胞,有可能作為化學(xué)消融劑用于凝固腫瘤。又由于鹽酸是人體胃液的主要組成成分,本發(fā)明采用將其緩慢注射到腫瘤組織內(nèi),使之逐漸滲透、凝固組織,破壞腫瘤,因此凝固動(dòng)物及人的腫瘤組織一般不會(huì)發(fā)生毒性反應(yīng)。此外,由于正常組織內(nèi)大血管較多,注射液容易被分流,而腫瘤組織中微血管居多,在緩慢勻速注射下,鹽酸能夠均勻分布于病變部位,因此,能夠很好地凝固腫瘤組織。具體見(jiàn)中國(guó)專利申請(qǐng)01144650.1CT監(jiān)控雖然可以控制藥物的注射量,但由于范圍不夠明確,仍然可能因過(guò)量對(duì)人體產(chǎn)生毒、副作用甚至傷害,為了更加有效控制治療藥物的劑量,本專利的發(fā)明人在反復(fù)探索并進(jìn)行了大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,確認(rèn)鹽酸用于制備治療腫瘤藥物,可以達(dá)到原位滅活及治療腫瘤的目的。同時(shí)發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),將一定濃度的鹽酸與非離子型造影劑混合制成復(fù)方消融合劑,通過(guò)CT掃描可以顯影,準(zhǔn)確地觀察到藥液的分布,可以使CT引導(dǎo)下鹽酸進(jìn)行的腫瘤消融治療的化學(xué)治療范圍更加明確,治療過(guò)程中可以更好地控制藥物的用量,對(duì)CT引導(dǎo)下鹽酸進(jìn)行的腫瘤消融治療起到較好的監(jiān)控作用。加用適量的局麻藥,可以防止或減輕治療中的疼痛。將非離子型造影劑、局麻藥與鹽酸混合制成合劑,對(duì)于監(jiān)視治療過(guò)程、控制治療劑量、降低副作用、減輕疼痛起到了良好的作用。
局部注射無(wú)水乙醇和50%的冰醋酸作為消融劑治療癌癥時(shí),存在界限欠清楚,凝固壞死區(qū)不能形成球體,難以得到最佳療效的缺點(diǎn),而采用本發(fā)明的復(fù)方消融合劑,可以克服上述缺陷,通過(guò)CT掃描可以顯影,準(zhǔn)確的觀察到藥液的分布,減少毒副作用的發(fā)生。
使用時(shí),將本發(fā)明的復(fù)方消融合劑緩慢注射到腫瘤組織內(nèi),使腫瘤組織凝固、壞死,一段時(shí)間后凝固壞死被機(jī)體吸收,達(dá)到治療腫瘤的目的。
使用時(shí),在CT的引導(dǎo)下,將穿刺針穿刺至肝組織中央,接通自動(dòng)微量注射泵,將本發(fā)明的用作制備治療腫瘤藥物應(yīng)用的復(fù)方消融合劑緩慢注射到腫瘤組織內(nèi),通過(guò)CT掃描監(jiān)視整個(gè)注射的全過(guò)程,可見(jiàn)顯影的藥物緩慢的進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)。注射的劑量與范圍(直徑)的關(guān)系,可以由以下的公式計(jì)算注射劑量(ml)=4/3×π×r3,其中,r為實(shí)際注射的復(fù)方消融合劑在CT上顯示的半徑。復(fù)方消融合劑中的鹽酸使腫瘤組織凝固、壞死,24小時(shí)后,凝固壞死的范圍(體積)比注射即刻的實(shí)際量增加15倍。復(fù)方消融合劑中的醋酸使腫瘤組織凝固、壞死,24小時(shí)后,凝固壞死的范圍(體積)比注射即刻增加3倍。復(fù)方消融合劑中的無(wú)水乙醇使腫瘤組織凝固、壞死,凝固壞死的范圍(體積)比注射劑量接近。壞死組織經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后被機(jī)體吸收,達(dá)到治療腫瘤的目的。造影劑可以顯示注射藥物的劑量,避免過(guò)量鹽酸對(duì)組織及機(jī)體的副作用及破壞,局麻藥可以防止治療中的疼痛。
其制備方法為無(wú)菌條件下,將鹽酸、非離子型造影劑、局麻藥按照前述的比例混合制成一個(gè)合劑。分別裝入藥瓶中備用;根據(jù)腫瘤的大小確定注射量,計(jì)算公式為注射劑量(ml)=[4/3×π×(r+0.5)3]/15其中,r為腫瘤的半徑。+0.5是為了擴(kuò)大治療范圍,防止腫瘤殘存。
本發(fā)明通過(guò)復(fù)方消融合劑凝固離體、活體豬肝、人肝癌的病理學(xué)實(shí)驗(yàn),證明復(fù)方消融合劑具有凝固組織及腫瘤的作用、注射的藥物通過(guò)CT掃描可以顯影,測(cè)量范圍;注射過(guò)程中患者無(wú)疼痛。本發(fā)明還通過(guò)復(fù)方消融合劑凝固豬肝的毒性的觀察,證明向腫瘤組織內(nèi)緩慢注射復(fù)方消融合劑是安全的。
對(duì)于直徑小于3cm的腫瘤,注射18wt%的鹽酸2ml即可以1次治愈腫瘤。
化學(xué)消融劑,特別是鹽酸對(duì)癌組織滅活的作用機(jī)理,與化學(xué)燒傷中強(qiáng)酸的作用機(jī)理相同,主要是蛋白變性和組織脫水。配合10%的非離子型顯影劑,可以在CT下準(zhǔn)確的觀察到藥液的分布。配合40%的局麻藥是為了減少治療中的疼痛。
通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明將三種藥物按比例混合,藥物之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng),安全有效。使組織凝固壞死。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì),下面結(jié)合具體實(shí)施例或?qū)嶒?yàn)例詳細(xì)描述本發(fā)明用鹽酸凝固正常及腫瘤組織的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,以說(shuō)明其作為治療腫瘤藥物的新用途。
其中優(yōu)維顯、伊索顯為先靈(廣州)藥業(yè)有限公司;歐乃派克為上海奈科明制藥有限公司產(chǎn)品。局麻藥利多卡因、普魯卡因,無(wú)水乙醇、冰醋酸或鹽酸為市售分析純度產(chǎn)品。
實(shí)施例1無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸10ml(18wt%)、優(yōu)維顯2ml(10wt%)、利多卡因8ml(40wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例2無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸10ml(18wt%)、伊索顯2ml(10wt%)、利多卡因8ml(40wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例3無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸10ml(18wt%)、歐乃派克2ml(10wt%)、利多卡因8ml(40wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例4無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸10ml(18wt%)、歐乃派克2ml(10wt%)、普魯卡因8ml(40wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例5無(wú)菌條件下,將無(wú)水乙醇18ml(90wt%)、碘普羅胺2ml(10wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例6無(wú)菌條件下,將分析純冰醋酸10ml(50wt%)、碘普羅胺2ml(10wt%),利多卡因8ml(40wt%),裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例7無(wú)菌條件下,將5wt%的分析純鹽酸;5%的歐乃派加無(wú)菌水至100%,裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例8無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸25wt%、優(yōu)維顯20wt%、利多卡因20wt%。裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例9無(wú)菌條件下,將分析純鹽酸10wt%、優(yōu)維顯46wt%、利多卡因30wt%。裝入藥瓶中備用。
實(shí)施例10無(wú)菌條件下,將70%無(wú)水乙醇;5wt%的碘普羅胺,5wt%的利多卡,裝入藥瓶中備用。
上述各實(shí)施例中,當(dāng)總量不足100%時(shí),其余為水。
實(shí)驗(yàn)例1.復(fù)方消融合劑凝固離體豬肝的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)市售新鮮豬肝36個(gè),分為12組,每組3個(gè)。將21G穿刺針穿刺至肝組織中央,接通自動(dòng)微量注射泵,以0.3ml/分鐘的速度,分別向豬肝內(nèi)緩慢注入A、B、C、D、E和F藥液各1ml,每種藥液得組成見(jiàn)表1所示。觀察大體標(biāo)本、行CT斷層掃描,并測(cè)定平均凝固直徑。即刻效果暗紅色肝組織中,以注射點(diǎn)為中心,形成塊狀灰白色凝固壞死區(qū)域, 壞死區(qū)域與正常肝組織界限明確,但形狀基本為球形。CT掃描示注射的最大斷面為白色顯影、類圓形。24小時(shí)后,CT掃描最大斷面與注射后即刻類似,斷面顯示凝固壞死區(qū)域變得較為規(guī)則,形成類球形。各組注射液的組成、即刻和24小時(shí)后豬肝的平均凝固壞死區(qū)域的直徑,CT的結(jié)果等參見(jiàn)表1。
表1,不同配方的復(fù)方消融合劑1ml對(duì)肝組織的凝固效應(yīng)
表中每欄中,上面的為體積數(shù)(ml),下面為在復(fù)方消融劑中的百分比濃度。
2.復(fù)方消融合劑凝固活體豬肝的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)家豬10頭,雌雄兼有,平均體重70千克,圈養(yǎng)。選擇肝臟位置,剃毛、消毒后,在B超的引導(dǎo)下,經(jīng)皮將穿刺針穿刺至肝臟,接通自動(dòng)微量注射泵,以0.3ml/分向肝臟內(nèi)緩慢注入E消融液1ml。注射后即刻B超顯示凝固部位為直徑1.5cm的圓形高回聲區(qū)域,CT示1.3cm的高密度圓形強(qiáng)化區(qū)。48小時(shí)后CT示高密度圓形強(qiáng)化區(qū)消失,變?yōu)橹睆郊s3.0cm的低密度區(qū)。解剖動(dòng)物,取肝臟,凝固壞死為球形,直徑3.2cm。取包含正常與凝固壞死區(qū)的肝臟組織,常規(guī)福爾馬林固定,石臘切片,顯微鏡觀察組織病理學(xué)變化,顯微鏡下分兩層結(jié)構(gòu)位于中央的壞死區(qū)和其周圍的反應(yīng)區(qū)。壞死區(qū)面積占據(jù)絕大部分,細(xì)胞結(jié)構(gòu)完全消失,被均勻一致的粉紅色壞死所代替,其間可見(jiàn)少量的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。反應(yīng)區(qū)為壞死區(qū)與正常組織之間較薄的反應(yīng)帶,以纖維組織增生為主。
3.復(fù)方消融合劑對(duì)豬的毒性選圈養(yǎng)家豬3頭,將E消融液1ml緩慢注射給豬的肝臟。一周后解剖動(dòng)物,未出現(xiàn)死亡及毒性。
4.復(fù)方消融合劑凝固肝癌的臨床應(yīng)用選擇原發(fā)性肝癌2例,腫瘤的直徑分別為2.8cm和3.5cm。在CT定位后,CT引導(dǎo)下,行經(jīng)皮腫瘤穿刺,確認(rèn)21G穿刺針命中腫瘤中心后,接通自動(dòng)微量注射泵,以0.2ml/分的速度,分別向腫瘤內(nèi)緩慢注射E消融液2.5ml和3.0ml,同時(shí),以5wt%的碳酸氫鈉注射液快速靜脈點(diǎn)滴,用于堿化血液。治療中患者僅述治療部位脹感,無(wú)疼痛。治療中CT示隨著逐漸注射復(fù)方消融合劑,以治療部位為中心藥物逐漸逐漸擴(kuò)展,治療結(jié)束時(shí)2例患者的病灶內(nèi)分別出現(xiàn)直徑為1.7cm和1.8cm的高密度圓形治療區(qū)。48小時(shí)后復(fù)查CT,高密度圓形顯影消失,被分別為2.8×3.0cm和3.4×3.5cm的類圓形的密度所取代,該區(qū)域強(qiáng)化CT時(shí)為無(wú)血管區(qū)。1周后凝固壞死區(qū)域彩色B超顯示腫瘤變?yōu)楦呋芈?、無(wú)血流區(qū)。兩例患者無(wú)痛苦和毒性表現(xiàn)、血液pH值、血常規(guī)及肝腎功能檢測(cè)均在正常范圍。針吸細(xì)胞學(xué)為壞死組織。
通過(guò)以上的描述,可以得出本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明在治療癌癥的化學(xué)消融劑的基礎(chǔ)上,配合顯影劑、局麻藥,不僅可以使腫瘤凝固壞死,還能夠監(jiān)控治療的過(guò)程,防止疼痛。開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。
(2)本發(fā)明中復(fù)方消融合劑局部注射對(duì)人體不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)和毒性,藥理作用強(qiáng),預(yù)示著很好的藥用前景。
(3)本發(fā)明的物質(zhì)原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、制備工藝簡(jiǎn)單,為局部注射劑型,使用方便。
(4)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有使腫瘤組織凝固壞死,且療效肯定、凝固范圍準(zhǔn)確、凝固范圍呈球形,凝固范圍易于控制,CT下掃描明確的治療劑量,防治疼痛。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方消融合劑,至少包括5-90wt%的化學(xué)消融劑,5wt%-50wt%的非離子型造影劑,其中化學(xué)消融劑為鹽酸、無(wú)水乙醇或冰醋酸的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方消融合劑,包括18wt%的化學(xué)消融劑;5wt%-50wt%的非離子型造影劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方消融合劑,還包括5-45%的局麻藥,加無(wú)菌注射用水至100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方消融合劑,組成為18wt%的鹽酸;10wt%的非離子型造影劑,40wt%的局麻藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的復(fù)方消融合劑,所述的消融劑為鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所述的復(fù)方消融合劑,所述非離子型造影劑選自碘普羅胺、碘海醇、碘曲侖、碘帕醇、碘佛醇的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的復(fù)方消融合劑,所述局麻藥選自利多卡因、普魯卡因的一種。
8.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的復(fù)方消融合劑在制備治療腫瘤藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方消融合劑及其在用作制備治療腫瘤藥物上的應(yīng)用,是在化學(xué)消融劑的基礎(chǔ)上,將非離子型造影劑以及局麻藥與化學(xué)消融劑混合制備成復(fù)方消融合劑。該復(fù)方消融合劑具有使腫瘤組織凝固壞死的功能,且療效肯定、范圍準(zhǔn)確、CT顯影,治療范圍易于控制,又能有效的防止治療中的疼痛??捎糜谥委熑魏螌?shí)體腫瘤,包括原發(fā)性惡性腫瘤,轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤,甚至某些良性腫瘤如乳腺腺瘤以及用于破壞神經(jīng)治療癌性疼痛等。
文檔編號(hào)A61K49/00GK1465348SQ0212387
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2002年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者馮威健 申請(qǐng)人:馮威健