專利名稱：一類1，3－二羰基化合物及它的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類1，3-二羰基化合物的合成及其可用作治療II型糖尿病、肥胖癥、高血脂的藥物。
由于胰島素II型糖尿病發(fā)病的主要原因是體內(nèi)的胰島素拮抗及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的胰島β細(xì)胞功能衰竭，所以胰島素增敏劑的研究也是抗II型糖尿病藥物研究的一個重要方面。自從1982年噻唑烷二酮類化合物ciglitazone被證實(shí)在動物體內(nèi)具有胰島素增敏活性以來[Sohda，T et al，Chem.Pharm.Bull.1982，30，3580]，研究人員共合成了幾萬個噻唑烷二酮類化合物以尋找能較好控制血糖的胰島素增敏劑。直到1997年上市了第一個噻唑烷二酮類胰島素增敏劑troglitazone。接著該類化合物中又有rosiglitazone和piglitazone用于II型糖尿病的治療。但噻唑烷二酮類藥物在上市后均表現(xiàn)出了不同程度的肝臟毒性[Henry，R.R.Endocrinol.Metab.Clin.NorthAm.1997，26，553]，其中troglitazone因肝毒性較大而被撤出市場。由于該類化合物的毒性被懷疑與結(jié)構(gòu)中的噻唑烷二酮環(huán)有關(guān)，所以非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑的研究逐漸成為了抗II型糖尿病藥物研究的一個主要方向。
本發(fā)明所涉及的一類1，3-二羰基衍生物可用下列通式表示其中 R1，R2＝C1-C4烷基，烷氧基，烷基氨基，雜環(huán)氨基，肼基，羥氨基，-NH-O-，-NH-NH-，-O-C(CH2)2-O-R3＝-CH2OH，-CO2CH3，-CH2OCHO，-CH2O2CH3，HR4＝2或3位相接的 及 R5＝H，C1-C4烷氧基，取代芳基n＝1-4當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-；R3為H時；R4為 n＝1-4當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-；R3為H時；
R4為 及 R5為H、C1-C4烷氧基n＝1-4當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-、R4為 R3為-CH2OH、-CO2CH3、-CH2OCHO、-CH2O2CH3；n＝1-4本發(fā)明的1，3-二羰基化合物主要通過下列方法制備化合物1-7，12-17，19的合成如下 a NaH，4-羥基苯甲醛，DMF；b醋酸哌啶鹽甲苯，回流c H2，10％ Pd-C.
1 以2-氯吡啶及2-甲氨基乙醇為原料，按已知方法[Cantello BCC et al.J.Med.Chem.1994，373977]經(jīng)若干步反應(yīng)合成中間體4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛。
2 4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛與1，3位相同或不同的C1-C4烷基，烷氧基，烷基氨基，雜環(huán)氨基取代的1，3-二羰基衍生物，在苯，甲苯，氯仿或乙醇中于室溫到150℃范圍內(nèi)反應(yīng)2-24小時?？s合得到化合物1-7，12-17，19?；衔?-11，21-22的合成 a 5 equiv of羥胺鹽酸鹽或85％的水合肼，Na2CO3，回流；b NaH，氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；c 鹽酸甲胺或環(huán)丙胺3 化合物1與1-2當(dāng)量的鹽酸羥氨或水合肼反應(yīng)得到化合物8或9?；衔?與3-10當(dāng)量的鹽酸羥氨或水合肼反應(yīng)得到化合物10或11。
4 化合物1與2-100當(dāng)量的鹽酸甲胺或環(huán)丙胺在碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下于室溫到70℃范圍內(nèi)反應(yīng)24-72小時得到化合物18或20。
5 化合物1在二甲基甲酰胺，四氫呋喃等非質(zhì)子溶劑中以氫化鈉，甲醇鈉或乙醇鈉為堿，與氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反應(yīng)得到化合物21，22。
化合物26-32的合成 (a)三苯基磷，偶氮二甲酸二乙酯，乙醚；(b)10％ Pd-C，甲酸.
6 以2-氨基吡啶和丙烯酸甲酯為原料，參照文獻(xiàn)方法[Gerald R.et al.J.Org.Chem.1958，23，1358]經(jīng)若干步反應(yīng)制得4-[2-(N-羧乙基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛。后者參照制備化合物1的方法制得化合物25。
7 以4-三氟甲基芐醇，2-(4-羥基芐基)-丙二酸二甲酯，1-1.5當(dāng)量的三苯基膦(Ph3P)和1-1.5當(dāng)量的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在無水乙醚中于0-30℃反應(yīng)6-48小時制得化合物23。
8 2-(1-吲哚)乙醇與2-(4-羥基芐基)-丙二酸二甲酯參照制備化合物23的方法制得化合物24。
9 2或3位上的N-甲基-吲哚烷基醇與2-(4-羥基芐基)-丙二酸二甲酯參照制備化合物23的方法制得化合物26-32，34。
11 化合物31與0.5-3倍(w/w)10％ Pd-C于98％甲酸中70℃反應(yīng)2-6小時得化合物33。
本發(fā)明涉及的化合物結(jié)構(gòu)式見表1-2。表1 編號 R1R2R31 OMeOMeH2 O-i-Pr O-i-Pr H3 O-t-Bu O-t-Bu H4 -O-CMe2-O-5 Me OEtH6 Me OMeH7 n-Pr OEtH8 NHOH NHOH H9 NHNH2NHNH2H10 -NH-O-11 -NH-NH-12OMeNH-2-PyH13OMeNH-3-PyH14OMeNH-4-PyH15OEtNH-2-PyH16OEtNH-3-PyH17OEtNH-4-PyH18NHMe NHMe H19NHPh NHPh H20 cyclopropylamino cyclopropylamino H21OMeOMeCO2Me22OMeOMeCO2Et表2 編號R4n編號 R4n23 129 124 230 125231226 132127 133 228 1344注表2中的R3為H生物活性測定胰島素增敏劑可促使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，以細(xì)胞的分化情況為指標(biāo)，篩選出胰島素增敏劑。我們參考文獻(xiàn)方法[Kletzein BF.Mol.Pharm.1991，41，393]，用3T3-L1前脂肪細(xì)胞為模型，以細(xì)胞內(nèi)甘油三脂生成量做為反應(yīng)細(xì)胞分化的指標(biāo)，對化合物的胰島素增敏活性進(jìn)行評價。
3T3-L1細(xì)胞培養(yǎng)于含10％NBS(新生牛血清)的DMEM(Dulbecco’s modifiedEagle’s medium)培養(yǎng)液中，每3天傳代一次。細(xì)胞截至24孔培養(yǎng)板中，長滿后用0.5mM IBMX(isobutylmethylxanthine)和1μM DEX(dexamethasone)及1.0μMinsulin處理48小時，同時加入不同劑量的受試藥物，繼續(xù)培養(yǎng)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。收集細(xì)胞，用比色法測定細(xì)胞中的甘油三脂和蛋白質(zhì)含量，計算出給藥后細(xì)胞內(nèi)甘油三脂的增加量。
陽性對照組為rosiglitazone。溶劑對照組為含0.1％DMSO的培養(yǎng)液。
各化合物的在三個不同濃度(0.01，0.1，1μM)下的甘油三脂的增加量見表3。由表3可知，化合物2，5，26，27，28，31，33等具有較強(qiáng)的胰島素增敏活性。本發(fā)明所涉及的1，3-二羰基衍生物可用于控制II型糖尿病病人的血糖水平，也可用于抗肥胖癥及降血脂。
本發(fā)明所涉及的化合物無噻唑烷二酮基團(tuán)，而具有和噻唑烷二酮類化合物相似的胰島素增敏活性，所以這些化合物有可能成為新型的治療糖尿病藥物，以及抗肥胖癥藥物及降血脂藥物。表3.3T3-L1細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的增加百分比a化合物濃度(μM)編號0.01 0.1 11 31.34 45.5339.82 14.06 71.0773.733 5.17 -8.87-3.564 NDbND ND5 -0.16 24.2855.796 -8.1 -7.0614.257 -9.69 9.57 31.98 1.88 2.67 8.219 0.27 0.44 3.2410-9.54 -11.51 7.5411-16.860.29 8.5912-2.81 10.5213.85133.08 12.4820.6143.64 14.7518.9115-6.88 4.34 17.01166.36 19.5718.87176.23 14.0624.4718ND16.093.20195.38 13.1711.11202.53 -5.6811.09211.20 3.73 2.3622-4.77 21.6025.83
2310.46 6.8219.44242.0120.123.3625ND ND ND2626.24 54.36 50.142713.78 50.66 57.012813.27 34.81 41.1829-5.49 -2.85 12.8530-5.03 13.09 16.04313.9517.01 53.3322.293.0712.643315.64 34.56 48.383420.97 23.83 31.46rosiglitazonec31.45±16.5740.07±13.7738.99±11.67amean，n＝3；bNDnot done；cmean±SD，n＝22.
熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測定，溫度計未校正。1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示。質(zhì)譜用MAT-95質(zhì)譜儀測定。元素分析用Vario EL元素分析儀測定，結(jié)果以各元素原子的重量百分比計。分離用硅膠若未說明均為200-300目。實(shí)施例12-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(1)4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛6.6g(25.8mmol)及丙二酸二甲酯3.4g(25.8mmol)于150mL甲苯中，加入適量醋酸哌啶為催化劑，回流分水反應(yīng)4小時。減壓蒸除甲苯，殘液以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1硅膠柱層析得2-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯亞甲基]丙二酸二甲酯8.1g.
2-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯亞甲基]丙二酸二甲酯6.15g于15mL甲醇和50mL二氧六環(huán)的混合溶劑中，與0.6g 10％Pd-C混勻，常壓氫化反應(yīng)至不再吸氫為止。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，4.3g，兩步收率59.1％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.10(s，3H，NCH3)，3.13(d，J＝7.9Hz，2H，PhCH2-)，3.60(t，J＝7.9Hz，1H，-CH-)，3.63(s，6H，OCH3)，3.90(t，J＝5.5Hz，2H，NCH2-)，4.10(t，J＝5.5Hz，2H，-CH2O)，6.50(m，2H，Py-H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H，Ph-H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H，Ph-H)，7.40(m，1H，Py-H)，8.10(m，1H，Py-H)；元素分析，C20H24N2O5(372)計算值C，64.51；H，6.45；N，7 52.實(shí)測值C，64.26；H，6.47；N，7.21；IR(KBr)2952.5，1735.6，1596.8，1511.9，1425.2，1247.7，1155.2，1027.9，771.4cm-1實(shí)施例22-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丙二酸二異丙酯(2)以丙二酸二異丙酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為淡綠色固體，兩步收率43.4％。m.p.39-40℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.15(d，J＝6.3Hz，6H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H)，3.08(d，J＝7.8Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.50(t，J＝7.8Hz，1H)，3.96(t，J＝5.5Hz，2H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，4.99(m，2H)，6.52(m，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(m，1H)，8.12(m，1H)；元素分析，C24H32N4O5(428)計算值C，67.29；H，7.48；N，6.54.實(shí)測值C，67.23；H，7.50；N，6.42；IR(KBr)2983.4，2946.7，2861.9，1741.4，1726，1604.5，1506.2，1429，1322.9，1230.4，1168.7，1097.3，1002.8，811.9，783，530.3cm-1；EI-MS(m/z)428(4，M+)，121(100)。實(shí)施例32-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丙二酸二叔丁酯(3)以丙二酸二叔丁酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為淡綠色固體，兩步收率23.7％。m.p.31-32℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，18H)，3.02(d，J＝7.9Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.38(t，J＝7.9Hz，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，2H)，4.15(t，J＝5.5Hz，2H)，6.57(m，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(m，1H)，8.15(m，1H)；元素分析，C26H36N2O5(456)計算值C，68.42；H，7.89；N，6.14.實(shí)測值C，68.28；H，7.96；N，6.04；IR(KBr)2979.5，1737.6，1722.1，1604.5，1504.2，1369.2，1340.3，1272.8，1242，1153.2，1135.9，1020.2，850.5，773.6cm-1；EI-MS(m/z)456(3，M+)，121(83)，135(100).實(shí)施例45-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷(4)4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛0.25g(0.97mmol)及2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷(Meldrum’s acid)0.125g(0.87mmol)于5mL甲苯中，加入適量3A分子篩及醋酸哌啶，室溫反應(yīng)5小時。濾除分子篩，甲苯以水3mL洗滌，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除甲苯，殘液以石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得2-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯亞甲基]-2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷0.19g。
2-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯亞甲基]-2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷0.19g于2mL甲醇和4mL二氧六環(huán)的混合溶劑中，與0.05g 10％Pd-C混勻，常壓氫化反應(yīng)至吸氫停止。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一淺綠色油狀物，83mg，兩步收率25.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.50(s，3H)，1.70(s，3H)，3.20(s，3H)，3.40(d，J＝4.7Hz，2H)，3.70(t，J＝4.7Hz，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，6.60(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(m，1H)，8.20(m，1H)；元素分析，C21H24N2O5·H2O(402)計算值C，62.69；H，6.47；N，6.87.實(shí)測值C，63.03；H，6.42；N，6.54；EI-MS(m/z)384(0.1，M+)，121(100).實(shí)施例52-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]乙酰乙酸乙酯(5)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及乙酰乙酸乙酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析得產(chǎn)物為淺綠色油狀物，兩步收率37.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，2.20(s，3H)，3.08(d，J＝7.7Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.70(t，J＝7.5Hz，1H)，3.98(t，J＝5.5Hz，2H)，4.20(m，4H)，6.55(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，1H)，8.12(m，1H)；元素分析，C21H26N2O4(370)計算值C，68.11；H，7.03；N，7.57.實(shí)測值C，67.96；H，6.83；N，7.48；IR(KBr)2935.2，1716.4，1739.5，1596.8，1511.9，1425.2，1247.7，1159，1035.6，771.4，526.5cm-1；EI-MS(m/z)370(4，M+)，121(100).實(shí)施例62-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]乙酰乙酸甲酯(6)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及乙酰乙酸甲酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析得產(chǎn)物為淺綠色油狀物，兩步收率41.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.20(s，3H)，3.08(d，J＝7.6Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.75(t，J＝7.5Hz，1H)，3.98(t，J＝5.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，4.33(s，2H)，6.55(m，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(m，1H)，8.15(m，1H)；元素分析，C20H24N2O4(356)計算值C，67.42；H，6.74；N，7.87.實(shí)測值C，67.25；H，6.49；N，7.67；IR(KBr)2950.6，1743.4，1716.4，1596.8，1560.2，1498.4，1425.2，1359.6，1247.7，1159，987.4，771.4，734.8，526.5cm-1；EI-MS(m/z)356(6，M+)，121(84)，149(100).實(shí)施例72-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丁酰乙酸乙酯(7)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及丁酰乙酸乙酯為原料，甲苯中回流分水反應(yīng)16小時。其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為淺綠色油狀物，兩步收率18.8％。1HNMR(CDCl3)δ＝0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.53(m，2H)，2.29(m，1H)，2.48(m，1H)，3.05(d，J＝7.9Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.70(t，J＝7.9Hz，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，2H)，4.12(m，4H)，6.57(m，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(m，1H)，8.15(m，1H)；元素分析，C23H30N2O4(398)計算值C，69.35；H，7.54；N，7.04.實(shí)測值C，68.90；H，7.59；N，6.95；IR(KBr)2933.2，2962.2，1741.4，1714.4，1596.8，1511.9，1425.2，1247.7，1159，1035.6，771.4cm-1；EI-MS(m/z)398(6，M+)，121(100).實(shí)施例82-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丙二羥肟酸(8)0.41g(7.03mmol)氫氧化鉀熱溶于1mL甲醇中，冷至室溫后與0.326g(4.69mmol)鹽酸羥胺于2mL甲醇中的溶液混合，冷至0℃。加入化合物1 0.436g(1.17mmol)于2mL甲醇中的溶液，濾除不溶物。濾液于室溫攪拌14小時，蒸除溶劑。殘留物溶于2mL水，加入1.25N醋酸水溶液1.9mL，沉淀出白色固體。抽濾，固體以乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1的混合溶劑重結(jié)晶。得產(chǎn)物0.3g，收率46.8％。m.p.152-154℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，3.08(m，4H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，6.55(t，J＝5.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(m，1H)，8.05(d，J＝4.7Hz，1H)，8.85(s，1H)，10.3(s，1H)；元素分析，C18H22N4O5(374)計算值C，57.75；H，5.88；N，14.97.實(shí)測值C，57.51；H，5.89；N，14.67；IR(KBr)3253.4，2927.5，1656.6，1511.9，1608.4，1245.8，767.5cm-1；EI-MS(m/z)373(0.2，M+-1)，121(100).實(shí)施例92-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]丙二酰肼(9)化合物1 0.42g(1.13mmol)與0.28g(5.6mmol)水合肼于3ml甲醇及6ml四氫呋喃的混合溶劑中回流反應(yīng)24小時。減壓蒸除溶劑。殘留物以乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1的混合溶劑重結(jié)晶。得產(chǎn)物0.31g，收率73.8％。m.p.138-140℃。1H NMR(DMCO-d6)δ＝3.10(m，8H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，4.45(t，J＝7.1Hz，2H)，5.00(t，1H)，6.60(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(m，1H)，8.06(d，J＝4.73Hz，1H)；元素分析，C18H24N6O3(372)計算值C，58.06；H，6.45；N，22.58.實(shí)測值C，57.82；H，6.26；N，22.19；IR(KBr)3284.2，1668.2，1598.7，1510，1425.2，1245.8，981.6，765.6cm-1；EI-MS(m/z)372(0.6，M+)，121(100).實(shí)施例104-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮(10)化合物1 0.345g(0.927mmol)與0.33g(4.7mmol)鹽酸羥胺于20mL甲醇中，加入無水碳酸鈉0.5g(4.7mmol)，回流反應(yīng)9小時。冷至0℃，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑。殘留物溶于1mL水中，加入甲醇10mL，析出白色固體。抽濾，所得白色固體以甲醇重結(jié)晶。得產(chǎn)物0.16g，收率40.8％。m.p.198-200℃(降解)。1H NMR(D2O)δ＝3.00(m，5H)，3.38(t，J＝7.0Hz，IH)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，4.22(t，J＝4.7Hz，2H)，6.65(m，2H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝4.4Hz，1H)；IR(KBr)3386.4，2935.2，1681.6，1652.7，1598.7，1511.9，1425.2，1351.9，1251.6，767.5cm-1；EI-MS(m/z)121(100)，135(64).實(shí)施例114-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]吡唑烷-3，5-二酮(11)化合物1 0.37g(1mmol)與0.058g(1mmol)水合肼(85％水溶液)于甲醇∶四氫呋喃＝1∶2的混合溶劑18mL，加入無水碳酸鈉0.25g(2.35mmol)，回流反應(yīng)24小時。冷至0℃，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑。殘留物溶于2mL無水乙醇，加入乙酸乙酯10mL，析出白色固體，抽濾，得產(chǎn)物0.14g，收率35％。m.p.240-241℃(降解)。1H NMR(D20)δ＝3.08(m，6H)，3.40(s，2H)，3.90(t，J＝5.3Hz，2H)，4.30(t，J＝5.3Hz，2H)，6.71(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(m，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)；IR(KBr)3390.3，2923.6，1664.3，1600.7，1558.2，1510，1425.2，1249.7，769.5cm-1。實(shí)施例122-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(2-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯(12)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(2-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3為洗脫劑，硅膠H柱層析分得產(chǎn)物為淡綠色油狀物，兩步收率22.7％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.12(s，3H)，3.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.58(t，J＝7.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，4.12(t，J＝5.3Hz，2H)，6.53(m，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，8.05(m，2H)，8.22(d，J＝4.2Hz，1H)，8.73(s，1H，amide NH)；元素分析，C24H26N4O4·1/2H2O(443)計算值C，65.01；H，6.09；N，12.64.實(shí)測值C，65.22；H，6.17；N，12.43；IR(KBr)3313.2，3008.5，2950.6，1747.2，1695.1，1596.8，1511.9，1134.8，1299.8，1247.7，1151.3，771.4，520.7cm-1；EI-MS(m/z)434(8，M+)，121(100)。實(shí)施例132-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(3-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯(13)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(3-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為無色油狀物，兩步收率28.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.12(s，3H)，3.26(m，2H)，3.62(t，J＝7.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，4.12(t，J＝5.3Hz，3H)，6.53(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(t，J＝6.6Hz，1H)，8.10(m，2H)，8.33(d，J＝4.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.81(s，1H，amide NH)；元素分析，C24H26N4O4·1/3H2O(440)計算值C，65.45；H，5.91；N，12.72.實(shí)測值C，65.51；H，6.12；N，12.47；IR(KBr)2950.6，1745.3，1693.2，1596.8，1546.7，1511.9，1425.2，1324.9，1247.7，1161，756cm-1；EI-MS(m/z)434(0.2，M+)，121(100)。實(shí)施例142-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(4-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯(14)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(4-吡啶)氨基-3-氧代丙酸甲酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為無色油狀物，兩步收率26.4％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.10(s，3H)，3.27(m，2H)，3.68(m，4H)，3.98(t，J＝5.5Hz，3H)，4.15(t，J＝5.5Hz，2H)，6.57(m，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，3H)，8.10(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，2H)，9.20(s，1H)；元素分析，C24H26N4O4·2/3H2O(446)計算值C，64.57；H，6.28；N，12.55.實(shí)測值C，65.07；H，6.62；N，12.66；IR(KBr)2952.5，1747.2，1702.9，1596.8，1511.9，1425.2，1427.7，1161，829.3，756，536.1cm-1；EI-MS(m/z)434(0.2，M+)，121(100)。實(shí)施例152-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(2-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯(15)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(2-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為無色油狀物，兩步收率12.4％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.26(m，2H)，3.58(t，J＝7.7Hz，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，4.16(m，2H)，6.53(m，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(m，3H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，8.13(m，2H)，8.32(d，J＝3.8Hz，1H)，8.86(s，1H)；元素分析，C25H28N4O4·1/2H2O(457)計算值C，65.65；H，6.35；N，12.25.實(shí)測值C，65.70；H，6.41；N，12.06；IR(KBr)3315.1，2981.5，2937.1，1739.5，1695.1，1596.8，1511.9，1434.8，1298.8，1247.7，1151.3，1047.2，989.3，771.4，520.7cm-1；EI-MS(m/z)448(8，M+)，121(100)。實(shí)施例162-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(3-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯(16)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(3-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為無色油狀物，兩步收率53.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.20(m，2H)，3.60(t，J＝7.7Hz，1H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，4.16(m，4H)，6.57(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.49(m，1H)，8.10(m，2H)，8.32(d，J＝3.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.88(s，1H)；元素分析，C25H28N4O4·1/2H2O(457)計算值C，65.64；H，6.35；N，12.25.實(shí)測值C，65.65；H，6.51；N，11.88；IR(KBr)3311.2，2933.2，2115.6，1739.5，1693.2，1596.8，1504.2，1423.2，1245.8，1159，1045.2，771.4，707.8，530.3cm-1；EI-MS(m/z)448(0.6，M+)，121(100).實(shí)施例172-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-3-(4-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯(17)以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛及3-(4-吡啶)氨基-3-氧代丙酸乙酯為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。氯仿∶甲醇＝100∶4為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為無色油狀物，兩步收率39.6％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.22(m，2H)，3.64(t，J＝7.7Hz，1H)，3.96(t，J＝5.5Hz，2H)，4.16(m，4H)，6.52(m，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(m，3H)，8.08(d，J＝4.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，2H)，9.31(s，1H)；C25H28N4O4·1/2H2O(457)計算值C，65.64；H，6.35；N，12.25.實(shí)測值C，65.87；H，6.49；N，11.77；IR(KBr)3164.7，1739.5，1594.9，1504.2，1423.2，1247.7，1045.2，1000.9，827.3，771.4，734.8，543.2cm-1；EI-MS(m/z)448(0.3，M+)，121(100).實(shí)施例182-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-N，N’-二甲基丙二酰胺(18)化合物10.66g(1.77mmol)溶于5mL甲醇及2mL四氫呋喃的混合溶劑中。取甲胺鹽酸鹽0.9g(13.2mmol)溶于2mL水中，加入氫氧化鈉0.48g(12.0mmol)，再加入上述化合物1的溶液，室溫攪拌24小時。抽濾所生成的白色固體，水淋洗產(chǎn)物。再以乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物0.45g，收率68.2％。m.p.168-169℃。1H NMR(CDCl3)δ＝2.72(d，J＝5.0Hz，6H)，3.05(m，3H)，3.21(s，3H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.7Hz，2H)，6.47(s，2H，NH)，6.60(m，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(m，1H)，8.19(m，1H)；元素分析，C20H28N4O3(370)計算值C，64.86；H，7.03；N，15.14.實(shí)測值C，64.79；H，7.00；N，14.64；IR(KBr)3320.9，2937.1，1658.5，1598.7，1560.2，1504.2，1427.1，1247.7，1159，769.5，547.7cm-1；EI-MS(m/z)370(6，M+)，121(100)。實(shí)施例192-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-N，N’-二苯基丙二酰胺(19)4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛0.14g(0.55mmol)及N，N’-二苯基丙二酰胺0.14g(0.55mmol)于10mL甲苯中，加入適量醋酸哌啶為催化劑，回流分水反應(yīng)5小時。減壓蒸除甲苯，得黃棕色固體。加入DMF10mL，與0.04g 10％Pd-C混勻，常壓攪拌吸氫反應(yīng)至不再吸氫為止。濾除Pd-C，加入水40mL，抽濾所生成的白色固體，水淋洗產(chǎn)物。再以乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物0.18g，兩步收率72.0％。m.p.172-173℃。1H NMR(CDCl3)δ＝3.10(s，3H)，3.25(d，J＝7.6Hz，2H)，3.56(t，J＝7.6Hz，1H)，3.90(t，J＝5.5Hz，2H)，4.05(t，J＝5.5Hz，2H)，6.53(m，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(m，4H)，7.30(m，4H)，7.48(m，5H)，8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，9.00(s，2H)；元素分析，C30H30N4O3(494)計算值C，72.87；H，6.07；N，11.34.實(shí)測值C，72.84；H，6.03；N，11.07；IR(KBr)3280.4，1675.9，1598.7，1511.9，1442.5，1425.2，1249.7，754，690.4cm-1；EI-MS(m/z)494(8，M+)，121(100)。實(shí)施例202-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-N，N’-二環(huán)丙基丙二酰胺(20)化合物1 1.0g(2.7mmol)與環(huán)丙胺3.0g(52mmol)混合后于35℃攪拌72小時。減壓蒸除過量環(huán)丙胺。殘留物與乙酸乙酯5mL攪勻，抽濾得白色固體0.73g，收率64.0％。m.p.183-184℃(降解)。1H NMR(CDCl3)δ＝0.38(m，4H)，0.70(m，4H)，2.60(m，2H)，3.00(m，3H)，3.20(s，3H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，4.17(t，J＝5.3Hz，2H)，6.58(s，4H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(m，1H)，8.13(d，J＝4.4Hz，1H)；元素分析，C24H30N4O3(422)計算值C，68.25；H，7.11；N，13.17.實(shí)測值C，68.01；H，7.31；N，12.85；IR(KBr)3291.9，1664.3，1600.7，1504.2，1425.2，1243.9，771.4cm-1；EI-MS(m/z)422(9，M+)，135(100).實(shí)施例212-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-2-甲氧羰基丙二酸二甲酯(21)化合物1 0.43g(1.16mmol)溶于5mL無水四氫呋喃中。0℃加入氫化鈉(60％固體)0.028g(1.16mmol)，攪拌至無氣泡產(chǎn)生。滴加氯甲酸甲酯0.125g(1.16mmol)，升溫回流反應(yīng)1小時。減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，0.255g，收率51.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.16(s，3H)，3.45(s，3H)，3.72(s，9H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，4.15(t，J＝5.5Hz，2H)，6.53(m，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(m，1H)，8.13(d，1H)；元素分析，C22H26N2O7(430)計算值C，61.40；H，6.05；N，6.51. 實(shí)測值C，60.94；H，6.17；N，6 38；IR(KBr)2952.5，1747.2，1596.8，1500.4，1425.2，1276.7，1247.7，1180.2，1060.7，771.4cm-1；EI-MS(m/z)430(8，M+)，135(100)。實(shí)施例222-[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲基]-2-乙氧羰基丙二酸二甲酯(22)以化合物1和氯甲酸乙酯為原料，制備方法類似于化合物24，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶3硅膠柱層析得產(chǎn)物為一無色油狀物，收率62.1％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.21(t，J＝7.3Hz，4H)，3.25(s，3H)，3.42(s，2H)，3.70(m，7H)，4.15(m，6H)，6.88(m，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(m，1H)，8.16(m，1H)；元素分析，C23H28N2O7·1/3H2O(450)計算值C，61.33；H，6.37；N，6.22.實(shí)測值C，61.19；H，6.34；N，6.17；IR(KBr)2952.5，1743.4，1596.8，1500.4，1425.2，1247.7，1180.2，1114.7，1058.7，840.8，771.4，567cm-1；EI-MS(m/z)444(5，M+)，135(100).實(shí)施例232-[4-(4-三氟甲基)苯甲氧基苯甲基]丙二酸二甲酯(23)4-三氟甲基芐醇70μL(0.5mmol)與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯0.118g(0.5mmol)于8mL乙醚中，加入三苯基膦0.19g(0.75mmol)，0℃緩慢滴加DAD(偶氮二羧酸二乙酯)120μL(0.75mmol)。室溫攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，氫氧化鋰水解得目標(biāo)物0.09g，收率45.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝3.12(d，J＝7.3Hz，2H)，3.70(m，7H)，5.10(s，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)；元素分析，C20H19F3O5·1/3H2O(402)計算值C，59.70；H，4.89。實(shí)測值C，59.95；H，4.70；IR(KBr)2962.2，1751.1，1737.6，1511.9，1442.5，1326.8，1236.2，1170.6，1126.2，1068.4，1016.3，823.5，530.3cm-1；EI-MS(m/z)396(9，M+)，159(100).
2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯由對羥基苯甲醛與丙二酸二甲酯以類似于化合物1的方法合成。實(shí)施例242-[4-[2-(-1吲哚)]乙氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(24)2-(1-吲哚)乙醇0.2g(1.24mmol)與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯0.293g(1.24mmol)于15mL無水乙醚中，加入三苯基膦0.47g(1.9mmol)，0℃緩慢滴加DAD300μL(1.9mmol)。室溫攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，0.29g，收率62.9％。1HNMR(CDCl3)δ＝3.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(t，J＝8.0Hz，1H)，3.65(s，6H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，4.50(t，J＝5.4Hz，2H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(m，3H)，7.20(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)；元素分析，C22H23NO5(381)計算值C，69.29；H，6.04；N，3.67.實(shí)測值C，69.52；H，6.24；N，3.62；IR(KBr)2952.5，1735.6，1612.2，1511.9，1463.7，1436.7，1315.2，1243.9，1153.2，1064.5，1027.9，744.4cm-1；EI-MS(m/z)381(52，M+)，130(100).實(shí)施例252-[4-[2-[N-羧乙基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(25)3-(2-吡啶)氨基丙酸0.78g(4.7mmol)與于12mL無水DMF中，0℃加入氫化鈉(60％固體)0.423g(10.3mmol)，攪拌至無氣泡產(chǎn)生。加入4-(2-溴乙氧基)苯甲醛1.08g(4.7mmol)于5mL無水DMF中的溶液。60℃攪拌12小時。加水70mL，以1N鹽酸調(diào)pH至7，乙酸乙酯30mL+30mL萃取，合并乙酸乙酯后以水40mL洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得4-[2-[N-羧乙基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛為一無色油狀物，0.58g，收率39.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.63(m，2H)，4.12(t，J＝4.6Hz，2H)，4.45(t，J＝4.6Hz，2H)，6.38(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(m，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(m，1H)。
4-[2-[N-羧乙基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛及丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物1的方法，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3為洗脫劑，硅膠柱層析分得28為一無色油狀物，兩步收率46.5％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.15(d，J＝7.9Hz，2H)，3.70(m，9H)，4.12(t，J＝4.6Hz，2H)，4.42(t，J＝4.6Hz，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(m，1H)，8.05(m，1H)；IR(KBr)3411.5，2954.5，1727.9，1608.4，1513.9，1436.7，1344.2，1243.9，1178.3，1060.7，775.3，538.1cm-1；EI-MS(m/z)430(2，M+)，151(100)；HRMS430.1741(C22H26N2O7)。實(shí)施例262-[4-(N-甲基-2-吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(26)N-甲基-2-吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。產(chǎn)物以乙酸乙酯重結(jié)晶，收率13.5％。m.p.98-100℃。1HNMR(DMCO-d6)δ＝3.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.62(s，6H)，3.70(t，J＝8.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.28(s，2H)，6.60(s，1H)，7.01(m，3H)，7.18(m，3H)，7.40(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1Hz，1.1Hz，1H)；元素分析，C22H23NO5(381)計算值C，69.29；H，6.04；N，3.67.實(shí)測值C，69.29；H，6.03；N，3.79；IR(KBr)2956.4，1731.8，1511.9，1434.8，1238.1，1161，1008.6，752.1cm-1；EI-MS(m/z)381(2，M+)，144(100).實(shí)施例272-[4-(N-甲基-5-甲氧基-2-吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(27)N-甲基-5-甲氧基-2-吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。產(chǎn)物以乙酸乙酯重結(jié)晶，收率26.2％。m.p.120-121℃。1H NMR(DMCO-d6)δ＝3.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.62(s，6H)，3.70(t，J＝8.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，6.50(s，1H)，6.80(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)；元素分析，C23H25NO6(411)計算值C，67.15；H，6.08；N，3.41.實(shí)測值C，67.20；H，6.11；N，3.49；IR(KBr)2956.4，1733.7，1510，1488.8，1436.7，1292.1，1230.4，1178.3，1029.8，1000，844.7，813.8cm-1；EI-MS(m/z)411(16，M+)，174(100)。實(shí)施例282-[4-(N-甲基-2-二氫吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(28)N-甲基-2-二氫吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，收率29.1％。1H NMR(DMCO-d6)2.81(dd，J＝15.8Hz，9.5Hz，1H)，2.82(s，3H)，3.10(d，J＝8.8Hz，2H)，3.17(dd，J＝15.7Hz，9.1Hz，1H)，3.62(s，6H)，3.66-3.78(m，2H)，4.14(dd，J＝9.9Hz，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9Hz，5.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.1-7.17(m，3H)；IR(KBr)2952.5，1753，1735.6，1610.3，1513.9，1486.9，1436.7，1245.8，1153.2，1038.7，829.3，752.1cm-1；EI-MS(m/z)383(1，M+)，121(100)；HRMS383.1724(C22H25NO5)。實(shí)施例292-[4-(N-甲基-5-甲氧基-2-二氫吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(29)N-甲基-5-甲氧基-2-二氫吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，收率57.8％。1H NMR(DMCO-d6)2.76-2.84(m，4H)，2.98-3.16(m，3H)，3 64(s，6H)，3.69(s，3H)，3.72(t，J＝8.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9Hz，5.1Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.9Hz，5.5Hz，1H)，4.24-4.30(m，1H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.5Hz，1.4Hz，1H)，6.71(d，J＝1.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)；元素分析，C23H27NO6(413)計算值C，66.83；H，6.54；N，3.39.實(shí)測值C，67.22；H，6.22；N，2.82；IR(KBr)3457.8，2952.5，1735.6，1612.2，1513.9，1492.7，1436.7，1346.1，1240，1151.3，1031.7，846.6，545.8cm-1；EI-MS(m/z)413(18，M+)，107(100)。實(shí)施例302-[4-(N-甲基-5-甲氧基-3-吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(30)N-甲基-5-甲氧基-3-吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一紅棕色油狀物。收率8.5％。1H NMR(DMCO-d6)δ＝3.10(d，J＝7.6Hz，2H)，3.67(s，6H)，3.73(t，J＝7.9Hz，1H)，3.80(s，6H)，5.22(s，2H)，6.85(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(m，3H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)。IR(KBr)3428.9，2952.5，2833.0，1735.6，1616.1，1515.8，1488.8，1436.7，1349.9，1228.5，1151.3，1033.7，756.0cm-1；EI-MS(m/z)411(5，M+)，107(100)；HRMS411.1659(C23H25NO6)。實(shí)施例312-[4-[2-(N-甲基-3-吲哚)]乙氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(31)2-(N-甲基-3-吲哚)乙醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，收率45.2％。1H NMR(DMCO-d6)δ＝3.10(d，J＝7.7Hz，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.62(s，6H)，3.70(t，J＝7.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(m，4H)，7.37(m，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)；元素分析，C23H25NO5(395)計算值C，69.87；H，6.33；N，3.55.實(shí)測值C，69.87；H，6.33；N，3.54；IR(KBr)3457.8，2950.6，1735.6，1612.2，1511.9，1473.4，1434.8，1243.9，1155.2，1027.9，829.3，742.5cm-1；EI-MS(m/z)395(6，M+)，121(100).實(shí)施例322-[4-(N-甲基-3-吲哚甲氧基)苯甲基]丙二酸二甲酯(32)N-甲基-3-吲哚甲醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠H柱層析分得產(chǎn)物為一固體，收率10.2％。m.p.53-55℃。1H NMR(DMCO-d6)3.11(d，J＝7.7Hz，2H)，3.62(s，6H)，3.72(t，J＝7.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，5.22(s，2H)，6.98-7.03(m，3H)，7.12-7.18(m，3H)，7.22(s，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.55(dd，J＝8.1Hz，0.7Hz，1H)；元素分析，C22H23NO5·3/4H2O(393)計算值C，66.92；H，6.21；N，3.55.實(shí)測值C，67.08；H，6.24；N，3.71；IR(KBr)3442.4，2954.5，1727.9，1749.1，1612.2，1511.9，1440.6，1278.6，1222.7，1170.6，987.4，968.1，742.5cm-1；EI-MS(m/z)381(15，M+)，144(100).實(shí)施例332-[4-[2-(N-甲基-3-二氫吲哚)]乙氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(33)化合物34 83mg(0.23mmol)溶于98％甲酸2.5mL，加入10％Pd-C 61mg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下70℃反應(yīng)3小時。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液5mL，乙酸乙酯5mL+5mL萃取，合并乙酸乙酯后以水6mL洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一無色油狀物，37mg，收率44.5％。1H NMR(DMCO-d6)1.90-1.98(m，1H，HC-C-O-)，2.20-2.30(m，1H，HC-C-O-)，2.70(s，3H，H3CN-)，3.02(dd，J＝8.8Hz，7.6Hz，1H，2-H)，3.10(d，J＝7.7Hz，2H，PhCH2-)，3.30-3.38(m，1H，3-H)，3.48(t，J＝8.4Hz，1H，2-H)，3.62(s，6H)，3.71(t，J＝7.7Hz，1H)，4.02-5.02(m，2H，CH2O-)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)；元素分析，C23H27NO5(397)計算值C，69.52；H，6.80；N，3.53.實(shí)測值C，69.34；H，6.86；N，3.53；IR(KBr)2950.6，2858.0，1731.8，1608.4，1513.9，1490.7，1434.8，1243.9，1153.2，1022.1，829.3，750.2cm-1；EI-MS(m/z)397(8，M+)，121(100)；HRMS397.1873(C23H27NO5)。實(shí)施例342-[4-[4-(N-甲基-3-吲哚)]丁氧基]苯甲基]丙二酸二甲酯(34)4-(N-甲基-3-吲哚)丁醇與2-(4-羥基苯甲基)丙二酸二甲酯為原料，以類似于化合物27的方法合成。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得產(chǎn)物為一固體，收率27.8％。1H NMR(DMCO-d6)δ＝1.80-1.88(m，4H)，2.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.62(s，6H)，3.70(t，J＝8.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.10-7.14(m，3H)，7.29-7.32(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)；元素分析，C25H29NO5·1/3H2O(429)計算值C，69.92；H，6.92；N，3.26.實(shí)測值C，69.90；H，6.79；N，3.09；IR(KBr)3041.2，2954.5，1756 9，1739.5，1612.2，1513.9，1434.8，1280.5，1245.8，1149.4，1018.2，844.7，779.1，732.8，541.9，428cm-1；EI-MS(m/z)423(15，M+)，121(100)。
權(quán)利要求
1.一類具有如下結(jié)構(gòu)的1、3二羰基化合物 其中R1，R2＝C1-C4烷基，烷氧基，烷基氨基，雜環(huán)氨基，肼基，羥氨基，-NH-O-，-NH-NH-，-O-C(CH2)2-O-R3＝-CH2OH，-CO2CH3，-CH2OCHO，-CH2O2CH3，HR4＝2或3位相接的 及 R5＝H，C1-C4烷氧基，取代芳基，n＝1-4
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1、3二羰基化合物，其特征在于當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-；R3為H時R4為 n＝1-4
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1、3二羰基化合物，其特征在于當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-；R3為H時R4為 R5為H、C1-C4烷氧基n＝1-4
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述1、3二羰基化合物，其特征在于當(dāng)R1、R2為C1-C4烷基、烷氧基、烷基氨基、雜環(huán)氨基、肼基、羥氨基、-NH-O-、-NH-NH、-O-C(CH2)2-O-、R4為 時R3為-CH2OH、-CO2CH3、-CH2OCHO、-CH2O2CH3；n＝1-4
5.如權(quán)利要求1所述的1、3二羰基化合物的制備方法，其特征在于以4-[2-(N-甲基-2-吡啶氯基)乙氧基]苯甲醛為原料與1、3位相同或不同的C1-C4烷基，烷氧基，烷基氨基，雜環(huán)氨基取代的1，3-二羰基衍生物，縮合得到目標(biāo)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述1、3二羰基化合物的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)的溶劑為苯，甲苯，氯仿、乙醇，反應(yīng)溫度為室溫到150℃，反應(yīng)時間為2-24小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述1、3二羰基化合物，其特征在于化合物I與一定濃度的鹽酸羥氨、水合肼、鹽酸甲胺、環(huán)丙胺反應(yīng)得到各自縮合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的1、3二羰基化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)物1在碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，反應(yīng)溫度為室溫到70℃，反應(yīng)時間為24-72小時，或化合物1在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，四氫呋喃中，以氫化鈉，甲醇鈉或乙醇鈉為堿，與氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反應(yīng)得各自的目標(biāo)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述1、3二羰基化合物其特征在于以2或3位上的N-甲基吲哚烷基醇與2-(4-羥基芐基)-丙二酸二甲酯在一定量的三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在無水乙醇中室溫反應(yīng)制得R4為取代雜環(huán)的目的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述1、3二羰基化合物，其特征在于它們是胰島素增敏劑，可在治療II型糖尿病、肥胖病、高血脂病藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)如下的1，3－二羰基化合物它可通過以下方法制得，中間體4[2－(N－甲基－2－吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛與1，3位相同或不同的C1－C4烷基、烷氧基、烷氧氨基、雜環(huán)氨基取代的1，3二羰基衍生物在不同溶劑中縮合，或采用2或3位上的N－甲基吲哚烷基醇與2－(4－羥基芐基)－丙二酸二甲酯反應(yīng)制得。該類化合物經(jīng)生物活性試驗(yàn)證明它具有胰島素增敏活性，可在治療II型糖尿病、肥胖病、高血脂藥物中應(yīng)用。
文檔編號A61P3/06GK1478770SQ0213671
公開日2004年3月3日 申請日期2002年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者楊玉社, 湯磊, 嵇汝運(yùn), 陳凱先, 孫飄揚(yáng) 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司