一種3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 近年來，雜環(huán)類化合物以其顯著的生理活性，引起了廣大醫(yī)藥和農(nóng)藥科研工作者 們的注意。在當(dāng)代藥物研究過程中，吡唑環(huán)因?yàn)?，3,4,5_四個(gè)位置均可以進(jìn)行基團(tuán)變換，導(dǎo) 致吡唑環(huán)化合物種類較多，也使得吡唑類化合物的研究成為近年來藥物化學(xué)研發(fā)中發(fā)展最 為迅速的領(lǐng)域之一。
[0003] 吡唑類化合物的合成方法較多，較為常見的有：
[0004] 肼衍生物與1，3二羰基化合物縮合，產(chǎn)物為吡唑或吡唑酮，化合物中的取代基位置 由取代基性質(zhì)決定。
[0006]肼衍生物與α，β-三鍵的羰基化合物縮合，得到吡唑的二氫化合物。
[0008]肼衍生物和酮腈、酯腈化合物縮合，酮腈類化合物分子中兼有C = 0和C = N，這兩個(gè) 官能團(tuán)中的碳均具有親電活性，它能和肼、取代肼縮合得氨基吡唑。
[0010]此外，某些雜環(huán)可以在肼衍生物作用下開環(huán)重排轉(zhuǎn)化為吡唑類衍生物，這表明可 以通過多種方法合成吡唑類化合物，然而部分反應(yīng)比較復(fù)雜，中間過程損失較大，相應(yīng)最終 得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較少，不利于規(guī)模生產(chǎn)。
[0011] 成都理工大學(xué)何楓在2009年公開了一種《3-氨基-5-(4-甲氧苯基）吡唑的合成研 究》，以對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯為原料，采用兩步法合成3-氨基-5(-4-甲氧苯基)吡唑，總收率 可達(dá)46.07%。第一步合成產(chǎn)物3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，第二步合成產(chǎn)物3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡挫:對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯16.62g，氫化鈉6g，乙腈10.47mL，溶劑甲苯用量80mL， 反應(yīng)溫度90 °C，反應(yīng)時(shí)間20h，產(chǎn)物為黃色針狀晶體，熔點(diǎn)129.4-130.3°C，產(chǎn)率為74.11 % ; 3_氨基-5- (4-甲氧苯基)啦挫的最佳合成條件為:3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈17.5g，水合肼 5.00g，溶劑無水乙醇用量90mL，反應(yīng)溫度80°C (回流），反應(yīng)時(shí)間6h，產(chǎn)物為白色粉末狀固 體，熔點(diǎn)143.7-145.2°C，產(chǎn)率為62.17 %，是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)，該方法合成路線簡 便易操作，但是其收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。該技術(shù)的合成技術(shù)路線為：


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0013] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題：
[0014] 本發(fā)明提供一種3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，克服現(xiàn)有技術(shù)合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑產(chǎn)率低，工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)效益差的問題。
[0015] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0016] -種3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，以對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯為原料，先 合成3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，再合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑，包括以下操作步驟：
[0017] 第一步:合成3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈：
[0018] 將0. lmol對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯和80mL異丙醇溶液充分?jǐn)嚢杌旌?，加?.2mol氫化 鈉及2_3g鈀催化劑，控制溫度為80-90°C，滴加0.2mol乙腈，lh滴加完畢；
[0019] 滴加完成后升溫至100°C攪拌反應(yīng)4-6h;
[0020] 反應(yīng)結(jié)束后趁熱將溶液過濾，將過濾后濾液自然涼至室溫后抽濾收集沉淀物，向 沉淀物中繼續(xù)添加20mL冰乙酸洗滌抽濾，抽濾后用丙酮重結(jié)晶，得到3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基 丙腈；
[0021] 第二步:合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑：
[0022] 將O.lmol水合肼，O.lmol 3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，90mL無水乙醇和3-5g鎢-鉬-鎳催化劑反應(yīng)2_3h;
[0023]反應(yīng)結(jié)束后過濾除去催化劑并且減壓蒸餾除去溶劑冷卻到室溫靜置過夜，過濾后 干燥得到粗品固體，粗產(chǎn)品用乙醚與甲醇混合液進(jìn)行重結(jié)晶得到3-氨基-5-(4-甲氧苯基） 吡唑。
[0024]優(yōu)選的，所述鈀催化劑為負(fù)載型鈀催化劑，該負(fù)載型鈀催化劑以石墨烯微粒為載 體，負(fù)載金屬Pd納米粒子，其中金屬Pd納米粒子的重量百分含量為0.02-0.04%。
[0025]所述鈀催化劑的制備方法為：
[0026]首先將石墨烯用無機(jī)酸酸洗，然后用水洗滌至中性后，干燥，得石墨烯載體；用含 Pd化合物的溶液浸漬或噴灑石墨烯載體，使含Pd化合物負(fù)載于石墨烯上得到催化劑前體； 將催化劑前體老化后用還原劑進(jìn)行還原處理，之后洗滌至中性、干燥，得負(fù)載型鈀催化劑。 [0027]優(yōu)選的，所述第一步中添加2g鈀催化劑，控制溫度為85°C，滴加0.2mol乙腈。
[0028] 優(yōu)選的，所述鎢-鉬-鎳催化劑包括以下重量份數(shù)的組分：
[0029] 三氧化鎢12-15%、氧化鉬15-17%、氧化鎳7-9%、ZSM-5分子篩10-20%、改性β分 子篩20-30 %，其余為氧化鋁；
[0030] 其中ZSM-5分子篩是無模板劑法水熱合成的；改性β分子篩為水蒸氣加熱得到的； 氧化錯(cuò)由尚孔容氧化錯(cuò)和低孔容氧化錯(cuò)組成；
[0031 ]所述鎢-鉬-鎳催化劑的制備方法為：
[0032]先向高孔容氧化鋁、ZSM-5分子篩和改性β分子篩中加入重量比為1:2的低孔容氧 化鋁與硝酸溶液的混合物，混合均勻、成型、干燥、焙燒，再負(fù)載上其他組分即得到鎢-鉬-鎳 催化劑。
[0033] 優(yōu)選的，所述第二步中將0. lmol水合肼，0. lmol 3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，90mL 無水乙醇和4g鎢-鉬-鎳催化劑反應(yīng)2h。
[0034] 優(yōu)選的，所述第二步中乙醚與甲醇混合液中乙醚與甲醇的體積比為1:2_3。
[0035] 氫化鈉中負(fù)氫很活潑，在反應(yīng)過程中，乙腈分子中α_氫去質(zhì)子化，形成負(fù)碳離子， 再與對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯中的酯基發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，因 為酮腈類化合物分子中兼有C = 0和C = N，這兩個(gè)官能團(tuán)中的碳均具有親電活性，它能和肼、 取代肼縮合得氨基吡唑，得到產(chǎn)物3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑。
[0036] 鈀催化劑在有機(jī)加氫過程中通常具有良好的活性和選擇性，一般被用于有機(jī)合成 的加氫過程中，本發(fā)明將其應(yīng)用于對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯中的酯基發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成 3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，通過實(shí)驗(yàn)得出，該催化劑可以有效的縮短反應(yīng)時(shí)間，并且對(duì)反 應(yīng)收率有一定的提高，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益。
[0037]鎢-鉬-鎳催化劑一般用于催化加氫過程，發(fā)明專利CN103122256 B公開了一種W-Mo-Ni催化劑在催化粗苯與洗油混合物加氫中的應(yīng)用，于本發(fā)明催化合成3-氨基-5-(4-甲 氧苯基)吡唑的催化劑基本組分一致，通過本發(fā)明過程發(fā)現(xiàn)W-Mo-Ni催化劑可以有效催化合 成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)啦唑，提高其收率。
[0038]本發(fā)明的有益效果：
[0039] 1.本發(fā)明添加鈀催化劑催化生成3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈，通過實(shí)驗(yàn)得出，該催 化劑可以有效的縮短反應(yīng)時(shí)間，并且對(duì)反應(yīng)收率有一定的提高，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益。
[0040] 2.本發(fā)明提供鎢-鉬-鎳催化劑催化合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑，提高其收 率。
[0041] 3.本發(fā)明通過使用乙醚與甲醇混合液對(duì)反應(yīng)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，可以有效提高反應(yīng) 收率和產(chǎn)品純度。
[0042] 4.本發(fā)明方法合成過程簡便，時(shí)間短，收率高，具有極高的經(jīng)濟(jì)效益和市場推廣價(jià) 值。
【附圖說明】：
[0043] 圖1所示為鈀催化劑添加量對(duì)3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈收率的影響；
[0044] 圖2所示為反應(yīng)溫度對(duì)3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈收率的影響；
[0045] 圖3所示為鎢-鉬-鎳催化劑添加量對(duì)3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑收率的影響；
[0046] 圖4所示為反應(yīng)時(shí)間對(duì)3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑收率的影響。
【具體實(shí)施方式】：
[0047] 下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例做詳細(xì)的說明，本實(shí)施例在以發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí) 施例。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方案，通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 實(shí)施。
[0048]合成3-羰基-3-對(duì)甲氧苯基丙腈實(shí)驗(yàn)
[0049] 實(shí)驗(yàn)一:鈀催化劑催化實(shí)驗(yàn)
[0050] 將0. lmol對(duì)甲氧基苯甲酸甲酯和80mL異丙醇溶液充分?jǐn)嚢杌旌?，加?.2mol氫化 鈉及鈀催化劑，控制溫度為90°C，滴加0.2mol乙腈，lh滴加完畢;滴加完成后升溫至100°C攪 拌反應(yīng)6h;反應(yīng)結(jié)束后