專利名稱：含糖醇噴霧干燥粉末的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用含糖醇的噴霧干燥粉末，防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性，或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變。
本發(fā)明還涉及抑制壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑中有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，該抑制劑包含含糖醇的噴霧干燥粉末。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種防止有效成分降解或變性、或防止功能粒子功能改變的方法，其特征在于在壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)，其中存在含糖醇的噴霧干燥粉末。
本發(fā)明此外還涉及一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制的制劑，該制劑是通過在壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)存在含糖醇的噴霧干燥粉末的制造方法得到的。
背景技術(shù)：
在藥物領(lǐng)域，對(duì)于壓縮模制制劑例如片劑已從各種角度進(jìn)行了多種藥物研究。結(jié)果，通過壓縮模制制造藥物例如片劑已成為最流行的藥物制劑制造技術(shù)之一。
對(duì)于壓縮模制制劑，需要一種操作時(shí)能保持其形狀并極少發(fā)生粉碎和破裂的制劑，因此，上述關(guān)于壓縮模制制劑的藥物研究的一個(gè)方面是需要提高硬度。但是，如果只是提供高硬度，就不可能獲得作為藥物制劑的應(yīng)有目的，因?yàn)檫@樣會(huì)導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或功能粒子的功能改變。已知，盡管當(dāng)高壓進(jìn)行壓縮模制時(shí)硬度通常增加，實(shí)際上有許多因增加壓縮模制壓力導(dǎo)致的制造藥物制劑的不方便之處。
例如，已知許多生理活性成分當(dāng)被高壓壓縮模制時(shí)會(huì)失去活性。
而且，對(duì)于含有具有特殊功能的粒子例如持續(xù)釋放顆粒(日本公開的未審查專利申請(qǐng)316042/1995號(hào)中提及)或快速崩解復(fù)合粒子(日本專利2,820,319號(hào)提及)的壓縮模制制劑，或含有包衣生理活性成分或含包衣生理活性成分的粒子以提供各種制劑性能例如持續(xù)釋放、胃內(nèi)溶解性或腸溶性的壓縮模制制劑，會(huì)有因壓縮模制壓力導(dǎo)致粒子破損、或包衣破損或脫離的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，作為制造壓縮模制制劑的工藝，需要一種能防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性的方法，或一種能防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的方法。
這些問題不僅關(guān)系到藥物的壓縮模制制劑，而且關(guān)系到動(dòng)物藥物、食品或飼料領(lǐng)域的壓縮模制產(chǎn)品例如片餅。
另一方面，糖醇作為添加劑廣泛用于食品、藥物或飼料領(lǐng)域。從到目前為止的實(shí)際應(yīng)用結(jié)果來看，已證實(shí)糖醇是一種有高安全性和優(yōu)良的化學(xué)和生物穩(wěn)定性的添加劑。此外，糖醇具有不易成為一種營養(yǎng)源的特征，因此，它具有即使有飲食限制和擔(dān)心齲齒時(shí)也可以安全使用的優(yōu)點(diǎn)。
近年來，使用高水溶性糖醇的、在口腔中快速崩解或溶解的制劑(下文中稱為口腔內(nèi)快速崩解制劑)已被發(fā)明并實(shí)際應(yīng)用，這些制劑用于老年或嬰幼兒等吞咽無力的患者，受到公眾的關(guān)注。
為了將含糖醇的口腔內(nèi)快速崩解制劑制成壓縮模制制劑例如片劑已進(jìn)行了多方面的研究，結(jié)果，已開發(fā)了一種通過特殊壓縮模制步驟制造含糖醇的口腔內(nèi)快速崩解固體制劑(例如片劑)的方法(日本專利2,919,771號(hào)和日本公開的未審查專利申請(qǐng)12161/1999號(hào))。也已開發(fā)了一種含糖醇口腔內(nèi)快速崩解制劑，它具有優(yōu)良模壓加工性并可通過普通壓縮模制方法制造(日本公開未審查專利申請(qǐng)43429/1999和WO97/47287號(hào))。
但是，上述制劑中，糖醇是用以提高制劑的崩解性，并不知道使用糖醇能防止因壓縮導(dǎo)致的有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致的功能粒子的功能改變。
另一方面，在日本公開的未審查專利申請(qǐng)281564/2000號(hào)中描述了糖醇作為添加劑配制在含腸溶性包衣層包衣的細(xì)粒子的口腔內(nèi)快速崩解片劑中。但是，在上述專利提到的發(fā)明中，糖醇是用來獲得充分的制劑強(qiáng)度和充分的口腔內(nèi)崩解性，沒有關(guān)于使用糖醇來防止壓縮模制過程中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的描述。
此外，上述專利只是公布以上發(fā)明的口腔內(nèi)快速崩解制劑可以與在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中常用的添加劑相配制，而且，沒有關(guān)于使用通過噴霧干燥得到的糖醇噴霧干燥粉末作為糖醇的描述。
另一方面，在一件關(guān)于山梨醇的結(jié)晶小粒子的專利中(日本專利2,874,778號(hào))，一件關(guān)于制造用于直接制片法的賦形劑的方法專利申請(qǐng)(日本公開的未審查專利申請(qǐng)85330/1986號(hào))等中，有關(guān)于使用通過噴霧干燥得到的糖醇噴霧干燥粉末作為壓縮模制制劑的添加劑的描述。但是，沒有描述改善由于壓縮模制壓力導(dǎo)致的有效成分不穩(wěn)定，或改善給定功能的粒子或含包衣的有效成分的粒子、或含有效成分的粒子功能消損。
從以上可知，在制造壓縮模制制劑方面，還沒有關(guān)于使用含糖醇的噴霧干燥粉末來防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是防止制造壓縮模制制劑過程中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人已進(jìn)行了許多化合物的反復(fù)試驗(yàn)研究，結(jié)果，選擇了糖醇。即意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在壓縮模制制劑中配制有含糖醇的噴霧干燥粉末時(shí)，可以防止制造壓縮模制制劑過程中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變。在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，提供了一種糖醇的新用途和使用糖醇新用途的壓縮模制制劑。
本發(fā)明的發(fā)明人已進(jìn)一步進(jìn)行了反復(fù)研究，獲得本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)一種含糖醇的噴霧干燥粉末在制造壓縮模制制劑中防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的用途；(2)根據(jù)上述(1)中的噴霧干燥粉末的用途，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子；(3)根據(jù)上述(1)和(2)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm；(4)根據(jù)上述(1)到(3)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇；(5)根據(jù)上述(1)到(3)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述糖醇是D-甘露醇。
(6)根據(jù)上述(1)到(5)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑。
(7)根據(jù)上述(1)到(6)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
(8)根據(jù)上述(1)到(6)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑；和(9)根據(jù)上述(1)到(8)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中壓縮模制制劑制造的特征在于先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模，再進(jìn)行壓縮模制。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及(10)一種抑制壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，該抑制劑包含含糖醇的噴霧干燥粉末；(11)根據(jù)上述(10)中的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子；(12)根據(jù)上述(10)和(11)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm；(13)根據(jù)上述(10)到(12)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇；(14)根據(jù)上述(10)到(12)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述糖醇是D-甘露醇；(15)根據(jù)上述(10)到(14)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑；(16)根據(jù)上述(10)到(15)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑；(17)根據(jù)上述(10)到(15)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑；(18)根據(jù)上述(10)到(17)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是通過先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模、再進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及(19)一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其特征在于在壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)，存在含糖醇的噴霧干燥粉末；(20)根據(jù)上述(19)中的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子；(21)根據(jù)上述(19)和(20)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm；(22)根據(jù)上述(19)到(21)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇；(23)根據(jù)上述(19)到(21)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述糖醇是D-甘露醇；(24)根據(jù)上述(19)到(23)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑；(25)根據(jù)上述(19)到(24)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑；(26)根據(jù)上述(19)到(24)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑；和(27)根據(jù)上述(19)到(26)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是通過先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模、再進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
本發(fā)明此外還涉及(28)一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，該制劑是通過其中壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)存在含糖醇噴霧干燥粉末的制造方法得到的；(29)根據(jù)上述(28)中的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子；(30)根據(jù)上述(28)和(29)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm；
(31)根據(jù)上述(28)到(30)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇；(32)根據(jù)上述(28)到(30)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述糖醇是D-甘露醇；(33)根據(jù)上述(28)到(32)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑；(34)根據(jù)上述(28)到(33)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑；(35)根據(jù)上述(28)到(33)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑；(36)根據(jù)上述(28)到(35)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是通過先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模、再進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
本發(fā)明此外還涉及(37)根據(jù)上述(1)到(9)中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中壓縮模制制劑制造的特征在于使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制；(38)根據(jù)上述(10)到(18)中任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑；(39)根據(jù)上述(19)到(27)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑；和(40)根據(jù)上述(28)到(36)中任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
不論是用作藥物或其它用途例如動(dòng)物藥物、食物、或飼料，給藥或服用成分通常存在于壓縮模制制劑中，本發(fā)明中，該成分被稱為有效成分。
對(duì)于本發(fā)明壓縮模制制劑中所含的有效成分沒有特別的限制，只要它是生理活性成分例如藥理有效成分，并且是口腔給藥，而且該有效成分可以是固體、粉末、結(jié)晶、油狀、溶液等任意形式。
有效成分的具體實(shí)例包括一種或多種選自下列的成分中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)器官用藥物、呼吸器官用藥物、消化器官用藥物、激素、泌尿生殖器官或肛門用藥物、牙齒和口腔用藥物、維生素、加強(qiáng)營養(yǎng)的藥物、血液和體液用藥物、肝臟疾病用藥物、解毒劑、習(xí)慣性醉酒的藥物、治療痛風(fēng)的藥物、酶、抗糖尿病藥物、細(xì)胞活化劑、抗腫瘤藥物、放射性藥物、抗變態(tài)反應(yīng)藥物、草藥、抗生素、化療藥物、疫苗、抗寄生蟲藥物、診斷性藥物和麻醉劑/致幻劑。
對(duì)于有效成分，也可以使用上述生理活性成分的可藥用鹽，其實(shí)例為與無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸和硝酸)、有機(jī)酸(例如琥珀酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸)、無機(jī)堿(例如鈉和鉀等堿金屬，和鈣、鎂等堿土金屬)、有機(jī)堿性化合物(例如三乙胺等有機(jī)胺和精氨酸等堿性氨基酸)等形成的鹽。
更具體的，本發(fā)明壓縮模制制劑中所含的生理活性成分的例子是一種或多種選自下列的成分乙酰螺旋霉素、阿莫西林、二十碳五烯酸乙酯、伊曲康唑、奧沙米特、格列丁唑、谷胱甘肽、酮保泰松、腺苷鈷胺、西沙必利、托屈嗪、托烷司瓊、多潘立酮、丙戊酸、吡多醛、氟脲嘧啶、氟桂利嗪、氟西泮、貝尼地平、米諾環(huán)素、甲苯達(dá)唑、甲羥孕酮、泛癸利酮、左旋多巴和它們的可藥用鹽。
通常，在制造壓縮模制制劑中，有效成分承受壓縮模制過程中壓力引起的大張力或局部受熱或剪切力，結(jié)果，有效成分能被降解或變性。有效成分降解或變性的具體例子包括如有效成分是胰酶或蛋白酶時(shí)的降解或變性導(dǎo)致的有效成分的數(shù)量減少、如有效成分是布洛芬時(shí)的受熱熔融、以及結(jié)晶水或鹽的脫離、晶形的轉(zhuǎn)變等。有效成分降解或變性的另一個(gè)例子包括在表面上形成一種孔結(jié)構(gòu)的有效成分的結(jié)構(gòu)或無定形結(jié)構(gòu)的有效成分被壓力破壞。
對(duì)于本發(fā)明使用的功能粒子，例如用包衣劑包衣或制入基質(zhì)中的有效成分或含有效成分的粒子。包衣或制入基質(zhì)的目的是例如掩蓋口味或氣味、實(shí)現(xiàn)腸內(nèi)釋放或持續(xù)的釋放、和保持穩(wěn)定包括遮蓋光線或排除濕氣。也就是說，功能粒子可以是那些通過已知方法包衣或制入基質(zhì)的有效成分或含有效成分的粒子，可以是細(xì)粒或顆粒的形式。
本發(fā)明使用的功能粒子的實(shí)例包括那些含例如表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、有機(jī)酸或其鹽、調(diào)節(jié)口味或氣味的吸收劑或試劑的粒子，它們用包衣劑包衣或包埋入基質(zhì)中。
本發(fā)明使用的包衣劑的具體實(shí)例包括選自下列的一種或多種包衣劑丙烯酸類聚合物(丙烯酸類聚合物指丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物聚合成的聚合物)例如甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、乙烯基羧基聚合物等；纖維素聚合物例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸酯纖維素等；天然聚合物例如阿拉伯樹膠、支鏈淀粉、海藻酸、瓊脂、明膠等；和脂肪/油或脂肪/油鹽例如硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化油、石蠟、棕櫚蠟、甘油脂肪酸酯等。如果需要，這種包衣劑可以和增塑劑或增溶劑混合后使用，增塑劑或增溶劑的實(shí)例為聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙稀乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、檸檬酸三乙酯、聚山梨醇、糖類、糖醇、寡糖等。
而且，本發(fā)明使用的功能粒子的實(shí)例還可提及從有效成分和其它添加劑制造的固體分散體或低共熔晶體、有效成分吸附在多孔添加劑上的粒子、乳液或它的干燥產(chǎn)物和微囊劑或毫微囊劑。
通常，在制造壓縮模制制劑中，上述功能粒子的功能可能因壓縮模制時(shí)的壓力而改變。功能改變的具體實(shí)例包括由于粒子破壞、包衣劑脫離或基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致的遮蓋、腸溶性能、持續(xù)釋放性能或穩(wěn)定性等功能的減弱。另一個(gè)具體的實(shí)例包括藥物從由上述有效成分和其它添加劑制造的固體分散物或低共熔晶體、有效成分吸附在多孔添加劑上的粒子、乳液或它的干燥產(chǎn)物和微囊劑或毫微囊劑中分離。
本發(fā)明中使用的糖醇的實(shí)例包括甘露醇、赤蘚醇、木糖醇、山梨醇及其吡喃糖衍生物和呋喃糖衍生物，可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。其中，優(yōu)選使用甘露醇，因?yàn)樗晃鼭瘛⑷埸c(diǎn)高、穩(wěn)定性好、與有效成分沒有不相容性等。對(duì)于甘露醇，更優(yōu)選的是D-甘露醇。
上述含糖醇噴霧干燥粉末可以用普通噴霧干燥造粒機(jī)(優(yōu)選Ohkawara Kakohki制造的噴霧干燥機(jī)ML-12-BS-12)或配備有噴霧功能和干燥功能的制造機(jī)例如流化床干燥造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒機(jī)和片劑包衣機(jī)，通過本身已知的噴霧干燥方法容易地制造。因此，含糖醇的噴霧干燥粉末是一種通過上述方法制造的含糖醇的噴霧干燥顆粒產(chǎn)品。從而，本發(fā)明提供例如(a)含糖醇的噴霧干燥粉末在防止制造口服壓縮模制制劑中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的用途，(b)抑制壓縮模制含有效成分或功能粒子的口服壓縮模制制劑中有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其特征是該抑制劑包含含糖醇的噴霧干燥粉末，和(c)一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的方法，其特征是，壓縮模制含有效成分或功能粒子的口服制劑時(shí)存在含糖醇的噴霧干燥粉末。
當(dāng)含兩種或更多種糖醇的粉末用于本發(fā)明壓縮模制制劑時(shí)，可以先將兩種或多種糖醇混合制得混合溶液，再將混合溶液經(jīng)噴霧干燥制成粉末使用；也可以將每種糖醇溶液分別制成噴霧干燥粉末，再將其制成混合粉末使用。
對(duì)于本發(fā)明使用的含糖醇噴霧干燥粉末，優(yōu)選含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子。更優(yōu)選初級(jí)粒子的平均粒子大小為約5到150μm。
術(shù)語“單位粒子”是指當(dāng)分散于粉末不溶性液體中(噴霧干燥粉末不能在其中溶解)或漂浮于空氣中時(shí)噴霧干燥粉末的最小粒子。“單位粒子是初級(jí)粒子”意思是絕大部分單位粒子是初級(jí)粒子，優(yōu)選的不低于約70％(重量)，更優(yōu)選的不低于約80％(重量)，最優(yōu)選的是不低于約90％(重量)的單位粒子是初級(jí)粒子。這里，術(shù)語“初級(jí)粒子”指當(dāng)用顯微鏡檢查時(shí)不聚集成團(tuán)、處于獨(dú)立狀態(tài)的粒子。即本發(fā)明所用的含糖醇噴霧干燥粉末中，糖醇的單位粒子中可以混有初級(jí)粒子聚集形成的次級(jí)粒子。
下面將說明制備含糖醇噴霧干燥粉末(其單位粒子是初級(jí)粒子)的優(yōu)選方法的一個(gè)實(shí)例。首先，將上述糖醇和如果必要時(shí)的其它成分(例如糖類、粘合劑等)在溶劑中完全溶解，制備糖醇溶液。溶劑優(yōu)選使用水。此時(shí)糖醇的濃度約為5％到80％(重量)或優(yōu)選的約10到45％(重量)。當(dāng)溶解糖醇時(shí)，溫度可以升高，例如約60到70℃。
然后，用本身已知的噴霧干燥造粒機(jī)(優(yōu)選Ohkawara kakohki制造的噴霧干燥器ML-12-BS-12)或同時(shí)具有噴霧和干燥功能的制造機(jī)器例如流化床干燥造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床干燥造粒機(jī)或片劑包衣機(jī)，將糖醇溶液噴霧干燥，制成粉末。在上述過程中，噴霧干燥的條件為吸熱溫度約120到300℃或優(yōu)選約150到220℃。
壓縮模制制劑中有效成分或功能粒子的比例是約0.01到60％(重量)，或優(yōu)選地約1到30％(重量)。
壓縮模制制劑中含糖醇的噴霧干燥粉末的比例是約30到99.5％(重量)，或優(yōu)選地約60到95％(重量)。
本發(fā)明中，使用含糖醇的噴霧干燥粉末，以防止制造壓縮模制制劑中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變。例如，在制造壓縮模制制劑中，通過一種已知方法，使用有效成分或功能粒子、含糖醇的噴霧干燥粉末、需要時(shí)的添加劑例如崩解劑制造壓縮模制制劑，于是可能制造防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑。
當(dāng)按照上述使用含糖醇的噴霧干燥粉末時(shí)，該粉末可以是抑制壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑中有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑。
本發(fā)明防止有效成分的降解或變性、或功能粒子的功能改變的方法可以用這樣一種方式來實(shí)施，如上所述壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)存在含糖醇的噴霧干燥粉末。
本發(fā)明的壓縮模制制劑可以由有效成分或功能粒子和上述含糖醇的噴霧干燥粉末制造。添加劑的類型少為優(yōu)選，因?yàn)檫@樣很少發(fā)生由添加劑引起的有效成分生物利用率不平衡，而且容易對(duì)制劑進(jìn)行分析。
但是，本發(fā)明中壓縮模制制劑可能含有除上述含糖醇的噴霧干燥粉末之外的另一種崩解劑。
本發(fā)明所用的崩解劑的實(shí)例包括纖維素，例如低取代的羥丙基纖維素和結(jié)晶纖維素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉、部分預(yù)凝膠化淀粉和羥丙基淀粉；交聚維酮；皂土等。更優(yōu)選的實(shí)例包括交聚維酮、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和羥丙基淀粉。優(yōu)選的崩解劑比例約為0.1到30％(重量)，或更優(yōu)選的約為1到15％(重量)。
本發(fā)明的壓縮模制制劑還可以含有其它可用于制劑的添加劑。以下述種類的添加劑為例進(jìn)行更具體的說明，添加劑可以是無機(jī)鹽賦形劑例如檸檬酸鈣或磷酸鈣；滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕硅酸酐或含水二氧化硅；表面活性劑例如脂肪酸脫水山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚或脂肪酸蔗糖酯；發(fā)泡劑例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣或碳酸氫鈣；增溶劑例如環(huán)糊精、精氨酸、賴氨酸或三氨基甲烷；有機(jī)酸例如檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；顏料例如三氧化二鐵、三氧化二鐵黃或焦油色素；香料例如檸檬、檸檬酸橙、橘子、菠蘿、薄荷、薄荷醇或樟腦；甜味劑例如糖精、甘草酸、阿司帕坦、甜葉菊或奇(異果)甜蛋白；矯味劑例如檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、富馬酸或谷氨酸等。
本發(fā)明壓縮模制制劑中還可以混有糖類例如乳糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖，以及進(jìn)一步混有粘合劑例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、明膠或支鏈淀粉。這些糖類和粘合劑也可以與糖醇溶液在噴霧干燥前混合。
本發(fā)明壓縮模制制劑中，對(duì)上述添加劑的比例沒有特別的限制，可以是相關(guān)領(lǐng)域中的常用量。
此外，含糖醇的噴霧干燥粉末可以與其它添加劑制成預(yù)混型添加劑后或與其它添加劑共同造粒或壓縮模制成填充型添加劑后，制造壓縮模制制劑，它們也是本發(fā)明優(yōu)選技術(shù)方案之一。
對(duì)于本發(fā)明壓縮模制制劑的形狀、使用或給藥方法沒有特別限制，只要它是一種能口服、通過壓縮模制方法制造的壓縮模制制劑。本發(fā)明的壓縮模制制劑特別優(yōu)選是口服用壓縮模制制劑。更具體地說，本發(fā)明壓縮模制制劑例如可以是口腔片劑，例如內(nèi)服片劑，發(fā)泡片劑，調(diào)劑片劑，咀嚼片劑，錠劑、口腔或舌下片劑。其它實(shí)例是持續(xù)釋放片劑，例如復(fù)合型片劑，gradumets，蠟基質(zhì)，樹脂酸鹽或spantabs。
本發(fā)明中，優(yōu)選將含糖醇噴霧干燥粉末應(yīng)用于復(fù)合型片劑、口腔內(nèi)快速崩解制劑、咀嚼片劑、錠劑、舌下片劑。這里，復(fù)合型(multiple-unit type)片劑指將多個(gè)功能粒子與粉末等混合后壓片來制備的片劑，這些片劑應(yīng)在服用后快速崩解，且功能粒子以單個(gè)粒子在消化道中移動(dòng)?？谇粌?nèi)快速崩解制劑指通常在口腔內(nèi)容易崩解或溶解的制劑。咀嚼片劑指通常在口腔內(nèi)用牙齒壓碎來服用的片劑。錠劑指通常逐漸溶解，從而有效成分作用于口腔或咽喉的片劑。舌下片劑指其有效成分通常在舌下吸收、作用于全身的片劑。
可以按照本身已知的方法制造本發(fā)明壓縮模制制劑，它是通過使用有效成分或功能粒子、上述含糖醇噴霧干燥粉末和需要時(shí)的添加劑例如崩解劑制造壓縮模制制劑。
以間接壓片法為例進(jìn)行更具體的說明。先用流化床造粒機(jī)、攪拌造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒機(jī)、擠出造粒機(jī)和干燥造粒機(jī)等本身已知的造粒機(jī)，將有效成分或功能粒子、上述含糖醇的噴霧干燥粉末和需要時(shí)的添加劑例如崩解劑制成顆粒，然后與添加劑例如滑潤劑混合，再用本身已知的壓片機(jī)，優(yōu)選具有良好產(chǎn)率的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)或單沖壓片機(jī)，制成片劑。
另一個(gè)實(shí)例是直接壓片法。將有效成分或功能粒子、上述含糖醇的噴霧干燥粉末和需要時(shí)的添加劑例如崩解劑等混合，混合物用本身已知的壓片機(jī)，優(yōu)選具有良好產(chǎn)率的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)或單沖壓片機(jī)，制成片劑。
在任一上述方法中，優(yōu)選壓縮模制壓力不低于約5,000N。
在制造本發(fā)明壓縮模制制劑中，可以使用任一上述間接壓片法和直接壓片法。但是，直接壓片法與間接壓片法相比更容易、更方便，此外，它不會(huì)導(dǎo)致造粒過程中的穩(wěn)定性等問題。因此，優(yōu)選采用直接壓片法。
在間接壓片法和直接壓片法的任何制造方法中，可以先將滑潤劑直接施于壓片機(jī)的沖頭和沖模上，滑潤劑不與粉末混合(間接壓片法)，或不與粉末混合物混合(直接壓片法)，再壓縮模制。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方案本發(fā)明將通過下述實(shí)施例和比較實(shí)施例進(jìn)一步闡明，但它們對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成限制。
實(shí)施例1將D-甘露醇(Towa Chemical Industry；平均粒子大小約為60μm)溶于水，制成D-甘露醇濃度為15％(重量)的溶液。該溶液用噴霧干燥器(Ohkawara Kakohki制造；噴霧干燥器ML-12-BS-12)進(jìn)行噴霧干燥，得到噴霧干燥的D-甘露醇粉末。噴霧干燥過程的吸熱溫度為200℃。用顯微鏡觀察噴霧干燥粉末，發(fā)現(xiàn)它由平均粒子大小約為50μm的初級(jí)粒子組成。
將1252.5克D-甘露醇、75克交聚維酮(GAF；PolyplasdoneXL-10)、7.5克輕硅酸酐、30克硬脂酸鎂和135克茶堿的持續(xù)釋放顆粒(Eurand)混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Hata Seisakusho生產(chǎn)；AP-18型)將該混合物制成片劑，得到壓縮模制制劑。生產(chǎn)片劑的條件是，每片重量為200mg，金屬模為直徑9mm的邊緣銳利的圓形，模壓的壓力為12000N。
比較實(shí)施例1將1252.5克D-甘露醇(Towa Chemical Industry；平均粒子大小約為60μm)、75克交聚維酮(GAF；Polyplasdone XL-10)、7.5克輕硅酸酐、30克硬脂酸鎂和135克茶堿的持續(xù)釋放顆粒(Eurand)混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Hata Seisakusho生產(chǎn)；AP-18型)將混合物制成制劑。壓片條件同實(shí)施例1。
試驗(yàn)實(shí)施例用下述方法測量實(shí)施例1和比較實(shí)施例1制劑的硬度和洗脫率。用片劑硬度測量儀(Japan Machinery制造；PTB-311型)測量硬度，十個(gè)制劑的平均強(qiáng)度定義為每種制劑的硬度。對(duì)于洗脫率，根據(jù)日本藥典XIII進(jìn)行洗脫試驗(yàn)，每次測量的平均洗脫率定義為每種制劑的洗脫率。而且，對(duì)于實(shí)施例1中制備的未壓片的混合物進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。
結(jié)果見下表。

實(shí)施例1中用含糖醇的噴霧干燥粉末得到的制劑具有能保持其形狀的硬度，與壓片前的制劑比較，有效成分茶堿的洗脫率變化較小。相反，比較實(shí)施例1中用非噴霧干燥得到的糖醇制得的制劑不具有充足的強(qiáng)度，此外，與壓片前的制劑比較，有效成分茶堿的洗脫顯著變快。
比較實(shí)施例中有效成分茶堿的洗脫顯著變快的原因可能是由于例如包衣脫離導(dǎo)致的持續(xù)釋放顆粒功能變劣。而在實(shí)施例1中未發(fā)現(xiàn)如比較實(shí)施例1中觀察到的有效成分茶堿的洗脫變化，因此認(rèn)為持續(xù)釋放顆粒的功能未改變。
工業(yè)實(shí)用性顯然，按照本發(fā)明，在制造壓縮模制制劑中，含糖醇的噴霧干燥粉末可以用來防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性，或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變。
權(quán)利要求
1.含糖醇的噴霧干燥粉末在制造壓縮模制制劑中防止因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性、或防止因壓縮導(dǎo)致功能粒子的功能改變的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的噴霧干燥粉末的用途，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的噴霧干燥粉末的用途，其中所述單位粒子的平均粒子大小為5到150μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述糖醇是選自下列中的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的通途，其中所述糖醇是D-甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中壓縮模制制劑制造的特征是先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模，再進(jìn)行壓縮模制。
10.一種抑制壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑中有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，該抑制劑包括含糖醇的噴霧干燥粉末。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm。
13.根據(jù)權(quán)利要求10到12任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求10到12任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述糖醇是D-甘露醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求10到14任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求10到15任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求10到15任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求10到17任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模，再進(jìn)行壓縮模制制得的。
19.一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其特征在于壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)存在含糖醇的噴霧干燥粉末。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm。
22.根據(jù)權(quán)利要求19到21任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求19到21任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述糖醇是D-甘露醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求19到23任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求19到24任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求19到24任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求19到26任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中壓縮模制制劑是先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模，再進(jìn)行壓縮模制而制得的。
28.一種防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，該制劑是通過壓縮模制含有效成分或功能粒子的制劑時(shí)存在含糖醇的噴霧干燥粉末的制造方法得到的。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述含糖醇的噴霧干燥粉末的單位粒子是初級(jí)粒子。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述單位粒子的平均粒子大小是5到150μm。
31.根據(jù)權(quán)利要求28到30任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述糖醇是選自下列的至少一種甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇。
32.根據(jù)權(quán)利要求28到30任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述糖醇是D-甘露醇。
33.根據(jù)權(quán)利要求28到32任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種復(fù)合型片劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求28到33任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求28到33任一項(xiàng)中的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是錠劑、咀嚼片劑或舌下片劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求28到35任一項(xiàng)中的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是先將滑潤劑施于壓片機(jī)的沖頭和沖模，再進(jìn)行壓縮模制獲得的制劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的噴霧干燥粉末的用途，其中壓縮模制制劑制造的特征在于使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制。
38.根據(jù)權(quán)利要求10到18任一項(xiàng)的有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的抑制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求19到27任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子功能改變的方法，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求28到36任一項(xiàng)的防止有效成分降解或變性、或功能粒子的功能改變的壓縮模制制劑，其中所述壓縮模制制劑是一種使用直接壓片法進(jìn)行壓縮模制得到的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含糖醇的噴霧干燥粉末的用途，防止在生產(chǎn)壓縮模制制劑中因壓縮導(dǎo)致有效成分的降解或變性，或功能粒子的功能改變。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1494434SQ0280602
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2002年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月6日
發(fā)明者成田正一, 大內(nèi)和枝, 宮部潤一, 村井孝次, 一, 枝, 次 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社