專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物作為基質(zhì)的組合物，該組合物作為使以培高利特、溴隱亭及麥角乙脲(リスリド)等為代表的具有麥角靈骨架的藥物等難溶性藥物被經(jīng)皮吸收的手段；本發(fā)明還涉及通過將該組合物用于粘合層而提高上述藥物的皮膚滲透性的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
以培高利特、溴隱亭及麥角乙脲等為代表的具有麥角靈骨架的藥物具有多巴胺能性，可用于單獨(dú)治療或與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病患者?，F(xiàn)在臨床上使用的這些藥物的制劑為口服劑，從藥物及帕金森病患者所具有的特征等考慮，存在以下問題。
a)由于消化道的多巴胺樣作用，對消化道的副作用多。
b)經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度低。
c)帕金森病患者多數(shù)消化器功能降低，口服給藥有時(shí)藥物吸收下降。
作為解決這些問題的手段，提出了幾種經(jīng)皮吸收制劑。例如，關(guān)于培高利特，特開平6-9379中提出給予治療用物質(zhì)的可滴定的經(jīng)皮貼劑，表明適用的藥物為培高利特。特表平11-507361中提出培高利特的經(jīng)皮吸收制劑，記載了通過其達(dá)成的皮膚滲透速度及滲透促進(jìn)劑。特表2000-514053中提出培高利特或與其他藥物配伍的經(jīng)皮吸收制劑。WO99/59558中提出含有培高利特的儲(chǔ)存型經(jīng)皮吸收制劑。關(guān)于麥角乙脲，特表平4-506958中提出麥角乙脲的經(jīng)皮給藥制劑，記載了適于經(jīng)皮給藥的吸收促進(jìn)劑。
但是，這些經(jīng)皮吸收制劑雖然解決了上述口服劑的問題，但對皮膚刺激性、藥物及制劑的穩(wěn)定性、制劑的物性方面沒有具體的記述，實(shí)際上還沒有開發(fā)出臨床上使用的培高利特、麥角乙脲的經(jīng)皮吸收制劑。原因之一，例如是，具有麥角靈骨架的藥物一般對用于經(jīng)皮吸收的基質(zhì)的溶解性非常低。
因此，希望開發(fā)能供實(shí)用的、具有麥角靈骨架的藥物等對基質(zhì)的溶解性低的藥物給藥用的經(jīng)皮吸收制劑。
因此，本發(fā)明的課題是提供適于經(jīng)皮施用的外用制劑及其組合物，其中具有麥角靈骨架的藥物等難溶性藥物通過皮膚有效地吸收進(jìn)入循環(huán)血中，同時(shí)避免口服給藥時(shí)產(chǎn)生的消化器系統(tǒng)副作用及由于血中濃度急劇上升引起的中樞系統(tǒng)副作用，且對皮膚的附著性也優(yōu)良。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將具有麥角靈骨架的藥物等難溶性藥物溶解在該藥物的溶解性非常高的溶媒中，通過使用該基質(zhì)，可顯著提高該藥物的皮膚滲透性，發(fā)現(xiàn)通過含有具有特定成分的共聚物作為溶媒的組合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的組合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物，而藥物為具有麥角靈骨架的藥物。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于共聚物為(甲基)丙烯酸衍生物與N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物為丙烯酸-2-乙基己酯。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物為丙烯酸-2-乙基己酯及二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于具有麥角靈骨架的藥物為培高利特和/或其化學(xué)上容許的酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于培高利特的酸加成鹽為甲磺酸培高利特。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于具有麥角靈骨架的藥物為溴隱亭和/或其化學(xué)上容許的酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于溴隱亭的酸加成鹽為甲磺酸溴隱亭。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于含有至少一種有機(jī)酸和/或其化學(xué)上容許的鹽。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于有機(jī)酸為乙酸、丙酸、乳酸或水楊酸。
本發(fā)明還涉及前述組合物，其特征在于有機(jī)酸為乙酸或乳酸。
本發(fā)明還涉及前述經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于含有含藥物的粘合層及支持體層，所述粘合層含有前述任一項(xiàng)的組合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物通過含有乙酸、丙酸、乳酸和水楊酸和/或這些酸性物質(zhì)的化學(xué)上容許的鹽中的至少一種而使藥物的皮膚滲透效果進(jìn)一步提高，藥物的經(jīng)皮吸收更高。
本發(fā)明的組合物沒有皮膚刺激性，即使是難溶性藥物也能夠溶解。因此，通過使用該組合物，可以制造沒有皮膚刺激性、藥物及制劑的穩(wěn)定性及制劑的物性沒有問題的、含有難溶性藥物的制劑。


圖1為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的構(gòu)成的實(shí)例。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的組合物適用于貼劑及涂劑，由此可以制造經(jīng)皮吸收制劑。
下面對本發(fā)明的貼劑的粘合層中的組成及形態(tài)進(jìn)行說明。本發(fā)明使用的經(jīng)皮吸收制劑，優(yōu)選為圖1所示的由含藥物的粘合層及其背面的支持體形成的形態(tài)。其粘合層具有至少12小時(shí)以上的能在皮膚表面上保持治療上有效的面積的粘著力。
本發(fā)明的貼劑的粘合層中使用的藥物只要是難溶性、經(jīng)皮吸收、具有麥角靈骨架的藥物，對其種類沒有特別限定，例如，甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭及馬來酸麥角乙脲。
這些藥物可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上并用，當(dāng)然也包括分子型、無機(jī)鹽或有機(jī)鹽之任一種形態(tài)的藥物?？紤]作為貼劑的充分的滲透量及發(fā)紅等對皮膚的刺激性，基于粘合層的組成總重量，可以配合的藥物的量為0.1～50重量％。
本發(fā)明的制劑的粘合層中使用的以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物只要是N-乙烯基-2-吡咯烷酮一種成分與其他單體共聚形成的高分子，對其種類沒有特別限定，優(yōu)選使用與丙烯酸衍生物的共聚物。例如，醫(yī)藥品添加物事典2000(日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編輯)中收載的粘合劑丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液(積水化學(xué)公司生產(chǎn))中含有的高分子(TSR)及與二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯的共聚物。
本發(fā)明的制劑的粘合層中可以使用丙烯酸類高分子或橡膠類高分子。
丙烯酸類高分子只要是至少含有一種(甲基)丙烯酸衍生物的共聚物，對其沒有特別限定，代表性的(甲基)丙烯酸衍生物為丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯及甲基丙烯酸2-乙基己酯等，例如，可以使用醫(yī)藥品添加物事典2000(日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編輯)中收載的粘合劑丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯·乙酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂乳劑、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有的丙烯酸類高分子等的粘合劑、DURO-TAK丙烯酸粘合劑系列(National Starch and Chemical公司生產(chǎn))及オイドラギツト系列(樋口商會(huì))等。當(dāng)然與上述TSR一樣，含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的粘合劑也可以作為基質(zhì)使用。
橡膠類高分子可以列舉苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下簡稱為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下簡稱為SBR)及聚硅氧烷等，其中優(yōu)選為SIS和PIB，特別優(yōu)選SIS。
這種疏水性高分子也可以兩種以上混合使用，考慮粘合劑層的形成及充分的滲透性，基于高分子的組成總重量，它們的配合量可以為10～90重量％，優(yōu)選為30～90重量％，更優(yōu)選為30～70重量％。
在本發(fā)明中，藥物的形態(tài)為化學(xué)上容許的酸加成鹽時(shí)，粘合層中最好再含有有機(jī)酸，使用的有機(jī)酸可以列舉脂肪族(一元、二元、三元)羧酸(例如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如苯二酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰水楊酸等)、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚環(huán)氧乙烷烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(以下簡稱為HEPES等)及膽酸衍生物(例如脫氫膽酸等)，其中優(yōu)選為乙酸、丙酸、乳酸和水楊酸，特別優(yōu)選乙酸。這些有機(jī)酸也可以使用其鹽或與鹽的混合物。
考慮作為貼劑的充分的滲透量及對皮膚的刺激性，基于粘合層的組成總重量，這些有機(jī)酸的配合量優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.1～15重量％，特別優(yōu)選為0.1～10重量％。
本發(fā)明的制劑的粘合層中也可以含有吸收促進(jìn)劑，使用的吸收促進(jìn)劑可以是以往確認(rèn)具有皮膚吸收促進(jìn)作用的任何化合物，例如碳鏈數(shù)為6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺或醚類、芳香族有機(jī)酸、芳香族醇、芳香族有機(jī)酸酯或醚(以上可以是飽和、不飽和，可以是環(huán)狀、直鏈、支鏈的任何一種)、乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span類)、聚山梨酯(Tween類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類(HCO類)、聚氧乙稀烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類及植物油等。
具體而言，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨糖醇一月桂酸酯、蔗糖一月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷及橄欖油是優(yōu)選的，特別優(yōu)選月桂醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨糖醇一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚及焦性硫代癸烷。
這些吸收促進(jìn)劑也可以兩種或兩種以上混合使用，考慮作為貼劑的充分的滲透性及發(fā)紅、浮腫等對皮膚的刺激性等，基于粘合層的組成總重量，吸收促進(jìn)劑的配合量優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.05～10重量％，特別優(yōu)選為0.1～5重量％。
本發(fā)明的貼劑的粘合層中也可以含有增塑劑，作為可以使用的增塑劑，可以列舉石油系油(例如石蠟系加工油、環(huán)烷系加工油、芳香族系加工油等)、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物系?例如橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液體橡膠(例如聚丁烯、液體異戊二烯橡膠)、液體脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、丙二醇、一縮二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯及克羅他米通。特別優(yōu)選液體石蠟、液體聚丁烯、克羅他米通、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯。
這些成分也可以兩種或兩種以上混合使用，基于粘合層的組成總重量，考慮作為貼劑的充分的滲透性及維持充分的凝集力，這樣的增塑劑的配合量為10～70重量％，優(yōu)選為10～60重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中的粘合層在沒有充分的粘合力時(shí)，也可以含有增粘樹脂，作為可以使用的增粘樹脂，可以列舉松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、加氫松香、加氫松香的甘油酯及松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴類樹脂(例如Arkon P100，荒川化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))、脂肪族系烴類樹脂(例如クイントンB170，日本ゼオン生產(chǎn))、萜烯樹脂(例如Clearon P-125，Yasuhara Chemical生產(chǎn))及馬來酸樹脂等。特別優(yōu)選加氫松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴類樹脂、脂肪族烴類樹脂及萜烯樹脂。
基于粘合層的組成總重量，考慮作為貼劑的充分的粘合力及剝離時(shí)對皮膚的刺激性，這樣的增粘樹脂的配合量為5～70重量％，優(yōu)選為5～60重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。
此外，如果需要，可以使用抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑，抗氧化劑理想地是生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸(ノルジヒトログアヤレチン酸)、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。填充劑理想地是碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。交聯(lián)劑理想地是氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機(jī)類交聯(lián)劑及金屬或金屬化合物等無機(jī)類交聯(lián)劑。防腐劑理想地是對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯等。紫外線吸收劑理想地是對氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。
基于貼劑的粘合層的組成總重量，這樣的抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑和紫外線吸收劑的配合量總計(jì)優(yōu)選為10重量％或10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％或5重量％以下，特別優(yōu)選2重量％或2重量％以下。
具有上述組成的含藥物的粘合層可以用任何方法制造。例如，將含有藥物的基質(zhì)成分熱熔解，涂布在離型紙或支持體上后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。另，將含有藥物的基質(zhì)成分在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶媒中溶解，在離型紙或支持體上鋪展開、干燥除去溶劑后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。
圖1的支持體層可以使用彈性或非彈性支持體，例如布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯及鋁片等，或選自它們的復(fù)合材料。
實(shí)施例下面用實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明不只限于這些實(shí)施例，可以在不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想的范圍內(nèi)進(jìn)行各種變更。
在實(shí)施例中，“％”全部表示重量％。
實(shí)施例1SIS15.0％TSR15.0％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 35.0％液體石蠟 16.0％乙酸鈉 3.0％乙酸 2.0％失水山梨糖醇一月桂酸酯 5.0％甲磺酸培高利特 9.0％全量 100.0％預(yù)先將甲磺酸培高利特、失水山梨糖醇一月桂酸酯、液體石蠟、乙酸鈉及乙酸放入研缽中，充分粉碎混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與支持體粘合，得本發(fā)明的基質(zhì)貼劑。
實(shí)施例2SIS 14.0％TSR 6.0％加氫松香酯 40.0％乙酸鈉 5.0％液體石蠟25.0％月桂酸二乙醇酰胺5.0％甲磺酸培高利特 5.0％全量100.0％預(yù)先將甲磺酸培高利特、乙酸鈉、月桂酸二乙醇酰胺及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯·乙酸乙酯混合溶媒中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與支持體粘合，得本發(fā)明的基質(zhì)貼劑。
實(shí)施例3SIS 15.0％TSR 20.0％脂環(huán)族飽和烴類樹脂 39.0％癸二酸二乙酯 14.0％乳酸 6.0％聚氧乙烯月桂基醚 3.0％甲磺酸溴隱亭 3.0％全量 100.0％預(yù)先將甲磺酸溴隱亭、乳酸、聚氧乙烯月桂基醚及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與支持體粘合，得本發(fā)明的基質(zhì)貼劑。
實(shí)施例4TSR 64.0％癸二酸二乙酯 20.0％乙酸 5.0％乙酸鈉 2.0％月桂酸二乙醇酰胺 3.0％甲磺酸培高利特 6.0％全量 100.0％預(yù)先將甲磺酸培高利特、乙酸、乙酸鈉、月桂酸二乙醇酰胺及肉豆蔻酸異丙酯放入研缽中，充分混合后，與TSR乙酸乙酯溶液混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與支持體粘合，得本發(fā)明的基質(zhì)貼劑。
實(shí)施例5TSR 68.0％肉豆蔻酸異丙酯 20.0％乳酸6.0％聚氧乙烯月桂基醚3.0％甲磺酸溴隱亭3.0％全量100.0％預(yù)先將甲磺酸培高利特、乙酸、乙酸鈉、月桂酸二乙醇酰胺及肉豆蔻酸異丙酯放入研缽中，充分混合后，與TSR乙酸乙酯溶液混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與支持體粘合，得本發(fā)明的基質(zhì)貼劑。
比較例比較例1～3除用PIB代替TSR外，其他成分及制備工藝與實(shí)施例1～3相同。
比較例4、5除用不以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為成分的Duro-Tak387-2287代替TSR外，其他成分及制備工藝與實(shí)施例1～3相同。
無毛小鼠皮膚滲透試驗(yàn)剝離無毛小鼠背部皮膚，將真皮側(cè)作為受體層側(cè)，并置于外周循環(huán)37℃溫水的流通池(5cm2)中。將實(shí)施例1～5及比較例1～5得到的制劑貼在角質(zhì)層側(cè)，受體層用生理鹽水，以5ml/小時(shí)的速度每1小時(shí)取樣直到18小時(shí)。精確測量每小時(shí)得到的受體溶液的流量，用高效液相色譜法測定藥物濃度，算出每小時(shí)的滲透速度，確定穩(wěn)定狀態(tài)下每單位面積的皮膚滲透速度。結(jié)果如表1所示。使用的機(jī)器如下。
流通池名稱Penetration Cell制造者Laboratory Glass Apparatus Inc取樣裝置名稱Retriever IV流分收集器制造者ISCO Inc溫水循環(huán)裝置名稱Riko THERMOSTAT制造者理工科學(xué)產(chǎn)業(yè)(株)制劑物性試驗(yàn)將實(shí)施例1～5及比較例1～5得到的制劑，用探針標(biāo)記測試儀(プロ一ブタツクテスタ一)及剝離(ビ一ル)測定儀測定粘著力，用蠕變測定儀測定凝集力。用肉眼判斷拉絲現(xiàn)象、溶液成分的滲出等。對制劑物性進(jìn)行評價(jià)，沒有問題的用○表示，有問題的用×表示。結(jié)果如表1所示。
表1藥物皮膚滲透速度 制劑物性(μg/cm2/小時(shí))實(shí)施例1 3.5 ○實(shí)施例2 6.5 ○實(shí)施例3 3.5 ○實(shí)施例4 3.8 ○實(shí)施例5 2.8 ○比較例1 2.5 ○比較例2 3.5 ×比較例3 1.2 ×比較例4 1.2 ○比較例5 0.5 ○由表1所示結(jié)果可清楚地看出，本發(fā)明的各實(shí)施例得到的制劑與各比較例得到的制劑相比，藥物皮膚滲透速度顯著提高，制劑物性也十分優(yōu)良。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的組合物沒有皮膚刺激性，即使難溶性藥物也能夠溶解。因此，通過使用該組合物，可以制造沒有皮膚刺激性、藥物及制劑的穩(wěn)定性及制劑的物性沒有問題、含難溶性藥物的制劑。
例如，本發(fā)明的貼劑可以使藥物通過皮膚有效地吸收進(jìn)入循環(huán)血中。此外，能夠避免口服給藥時(shí)出現(xiàn)的消化器系統(tǒng)副作用及由于血中濃度急劇上升引起的中樞系統(tǒng)副作用。此外，對皮膚的附著性也優(yōu)良，作為以適于經(jīng)皮施用為目的的外用制劑特別有效。因此，本發(fā)明在含有難溶性藥物作為有效成分的外用制劑的制造業(yè)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)中可以制造更加有效且低成本的制劑。
權(quán)利要求
1.促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的組合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作為一種成分的共聚物，而藥物為具有麥角靈骨架的藥物。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于共聚物為(甲基)丙烯酸衍生物與N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物為丙烯酸-2-乙基己酯。
5.權(quán)利要求3的組合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物為丙烯酸-2-乙基己酯及二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯。
6.權(quán)利要求2～5之任一項(xiàng)的組合物，其特征在于具有麥角靈骨架的藥物為培高利特和/或其化學(xué)上容許的酸加成鹽。
7.權(quán)利要求6的組合物，其特征在于培高利特的酸加成鹽為甲磺酸培高利特。
8.權(quán)利要求2～6之任一項(xiàng)的組合物，其特征在于具有麥角靈骨架的藥物為溴隱亭和/或其化學(xué)上容許的酸加成鹽。
9.權(quán)利要求8的組合物，其特征在于溴隱亭的酸加成鹽為甲磺酸溴隱亭。
10.權(quán)利要求1～9之任一項(xiàng)的組合物，其特征在于含有至少一種有機(jī)酸和/或其化學(xué)上容許的鹽。
11.權(quán)利要求10的組合物，其特征在于有機(jī)酸為乙酸、丙酸、乳酸或水楊酸。
12.權(quán)利要求1 1的組合物，其特征在于有機(jī)酸為乙酸或乳酸。
13.經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于含有含藥物的粘合層及支持體層，所述粘合層含有權(quán)利要求1～12之任一項(xiàng)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供以適于經(jīng)皮施用為目的的外用制劑及其組合物，其中具有麥角靈骨架的藥物等難溶性藥物通過皮膚有效地吸收進(jìn)入循環(huán)血中，同時(shí)避免口服給藥時(shí)產(chǎn)生的消化器系統(tǒng)副作用及由于血中濃度急劇上升引起的中樞系統(tǒng)副作用，且對皮膚的附著性也優(yōu)良，上述目的通過一種組合物和一種經(jīng)皮吸收制劑達(dá)成，該組合物的特征在于含有以N－乙烯基－2－吡咯烷酮作為一種成分的共聚物，且該經(jīng)皮吸收制劑的特征在于含有含藥物的粘合層和支持體層，所述粘合層含有該組合物。
文檔編號A61K31/4985GK1541112SQ0281567
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月10日
發(fā)明者寺原孝明, 間和之助, 肥后成人, 佐藤秀次, 人, 助, 次 申請人:久光制藥株式會(huì)社