專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療過(guò)敏性牙齒的口腔組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療過(guò)敏性牙齒的口腔組合物。
背景技術(shù)：
在過(guò)敏性牙齒中，牙齒中的牙本質(zhì)層由于牙釉質(zhì)的磨損或破壞或者牙根表面的暴露而被暴露出來(lái)，這些現(xiàn)象是由先天的牙齦缺陷、錯(cuò)誤的刷牙方法或者使用強(qiáng)摩擦性的牙膏導(dǎo)致的。當(dāng)暴露的牙本質(zhì)層與外界刺激如機(jī)械或化學(xué)刺激、熱或冷的流體相接觸時(shí)，有過(guò)敏性牙齒的人將感覺(jué)非常不舒服，而且甚至導(dǎo)致急性疼痛。
牙本質(zhì)的過(guò)敏性源自于牙本質(zhì)中形成的牙本質(zhì)小管。當(dāng)牙本質(zhì)層在正常情況下被釉質(zhì)覆蓋時(shí)，位于牙本質(zhì)小管基底中的神經(jīng)細(xì)胞與外界分開(kāi)，使得外界環(huán)境中的變化不會(huì)被傳遞至神經(jīng)細(xì)胞。當(dāng)釉質(zhì)層由于上述原因被磨損而且牙本質(zhì)小管暴露時(shí)，外界的刺激通過(guò)牙本質(zhì)小管傳遞至神經(jīng)細(xì)胞。
對(duì)于過(guò)敏性牙齒有許多的常規(guī)治療方法，其中包括以下兩個(gè)方法。
第一種方法是堵塞或者栓塞已暴露的牙本質(zhì)小管。在第5,211,939號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中，使用諸如Carbopol或者聚苯乙烯珠的有機(jī)材料，而第4,634,589和4,710,372號(hào)美國(guó)專(zhuān)利則描述了羥基磷灰石。另外，在第4,992,258號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中還使用了諸如蒙脫土的無(wú)機(jī)材料。這些材料的顆粒進(jìn)入牙本質(zhì)小管中，并栓塞已暴露出來(lái)的牙本質(zhì)小管以阻斷外界刺激向神經(jīng)細(xì)胞的傳遞?；蛘?，有人建義在牙本質(zhì)小管的表面上形成礦物沉淀，而不是直接在牙本質(zhì)小管中添加顆粒。礦物沉淀的一個(gè)例子是由草酸鐵或者草酸鉀形成。
第二個(gè)方法是在神經(jīng)周?chē)植茧娊赓|(zhì)平衡，以便即使有來(lái)自牙本質(zhì)小管的刺激仍可防止對(duì)神經(jīng)的刺激，由此減弱相同程度的刺激導(dǎo)致的疼痛。為此目的通常使用堿金屬離子。第3,863,006號(hào)美國(guó)專(zhuān)利披露了硝酸鉀用于緩解過(guò)敏，而第4,631,185號(hào)美國(guó)專(zhuān)利則披露了碳酸氫鉀用于緩解過(guò)敏。還有人提出了許多其他包含鉀鹽的口腔組合物。在第3,122,483號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中，使用氯化鍶替代鉀離子。
此外，還使用了氫氧化鉀、氫氧化鎂、氯化鈉、硝酸銀、檸檬酸鈉和其他的鹽來(lái)緩解過(guò)敏。據(jù)信，牙粉中包含的這些鹽被吸收在已暴露的牙本質(zhì)上，以在神經(jīng)纖維周?chē)植茧x子平衡，由此緩解過(guò)敏。
具體而言，根據(jù)John W.Peden的臨床研究(The Journal of theWestern Society of Periodontology，252(1977年夏))、Barry Lee Green等人的文獻(xiàn)(Journal of Periodontology，4810(1977年10月))、Willard J.Tarbet等人的臨床研究(Journal of Periodontology，519(1980年9月))以及Milton Hodosh的臨床研究(Journal of American Dental Association，88(1974年4月))，在用于緩解過(guò)敏而通常使用的藥物中，硝酸鉀是最有效的。已知的是，硝酸鉀的緩解作用是由于鉀離子。
以上描述的第一個(gè)方法是通過(guò)栓塞已暴露的牙本質(zhì)小管來(lái)治療過(guò)敏性牙齒的主動(dòng)解決方案，而第二種方法是被動(dòng)性的權(quán)宜之策以得到暫時(shí)的疼痛緩解。但是，根據(jù)第一個(gè)方法的產(chǎn)品很難得到，而包含鉀離子如硝酸鉀或氯化鉀的牙粉是最新研制的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其可通過(guò)堵塞牙本質(zhì)小管來(lái)抑制外界刺激的傳遞并且通過(guò)鉀離子減弱神經(jīng)的興奮來(lái)緩解疼痛。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其提供一種用于過(guò)敏性牙齒并包含磷酸鉀的口腔組合物，其中鉀的量為口腔組合物重量的0.4-4％。
在本發(fā)明包含磷酸鉀的口腔組合物中，磷酸鹽作為牙齒的組成成分增強(qiáng)了牙本質(zhì)小管的重新礦化(remineralization)，以填充并栓塞這些牙本質(zhì)小管。另外，磷酸鉀中分離的鉀離子改變了神經(jīng)周?chē)碾x子平衡，使神經(jīng)鈍化。優(yōu)選的是，該口腔組合物還包含用于防止牙齦退縮的藥物成分，其也可以防止牙本質(zhì)的暴露。
本發(fā)明的口腔組合物包含磷酸鉀，該磷酸鉀可提供磷酸鹽，其是作為牙齒組成成分的羥基磷灰石的組分，而且還可通過(guò)改變鉀與鈉之間的離子平衡來(lái)緩解疼痛。磷酸鉀的代表性例子是三堿價(jià)磷酸鉀(K3PO4)、二堿價(jià)磷酸鉀(K2HPO4)和單堿價(jià)磷酸鉀(KH2PO4)。另外，本發(fā)明的口腔組合物可包括烏索脫氧膽酸，其對(duì)于防止牙齦退縮是有效的。
本發(fā)明的口腔組合物可放置在通常用于牙膏的管中，作為包裝形式的最終制劑。在本發(fā)明的口腔組合物中，以100g組合物中總的鉀離子計(jì)，磷酸鉀的含量為0.4-4g，這等于在100g常規(guī)牙膏中1-10g硝酸鉀的量。低于最小值的量幾乎沒(méi)有作用。如果該量超過(guò)最大值，則費(fèi)用的增加超過(guò)了效果的增加，而且組合物的穩(wěn)定性下降。優(yōu)選的是，以組合物的重量計(jì)，磷酸鉀中鉀的量在1-4重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的口腔組合物中，烏索脫氧膽酸在100g組合物中的添加量可以為0.01-1g。如果該量低于最小值，組合物幾乎沒(méi)有作用。如果該量超過(guò)最大值，則費(fèi)用的增加超過(guò)了效果的增加。
除緩解牙齒的過(guò)敏性外，根據(jù)本發(fā)明的口腔組合物對(duì)于緩解牙齦發(fā)炎及通過(guò)減弱膠原酶的活性防止牙齦退縮也是有效的，這是由于烏索脫氧膽酸的作用。因此，本發(fā)明的口腔組合物增強(qiáng)牙齒的再礦化，阻塞牙本質(zhì)小管，并緩解牙齦疾病，防止牙本質(zhì)小管的暴露。
本發(fā)明的口腔組合物可包含摩擦劑?？捎糜诒景l(fā)明中的摩擦劑是沉淀硅酸、硅膠、硅酸鋯、磷酸二鈣二水合物、無(wú)水磷酸二鈣、水合氧化鋁、碳酸鈣、焦磷酸鈣、不溶性偏磷酸鹽、硅酸鋁或者它們的混合物。摩擦劑的添加量為組合物重量的5-60％，使得最終產(chǎn)品的磨損性(RDA)的值在20-100的范圍內(nèi)。摩擦劑的大小根據(jù)其類(lèi)型而變化，而且優(yōu)選使用平均粒徑小于20μm的摩擦劑。
對(duì)于市售牙膏的磨損性，50或更低的磨損性通常視為低磨損性，50-100的值屬于中等磨損性，而100或更高的值為高磨損性。長(zhǎng)時(shí)間使用磨損性為100或更高的牙膏有可能招致牙根表面的磨損，加劇牙齒的過(guò)敏性。考慮到該原因，優(yōu)選使用低磨損性的牙膏。但是，磨損性為30或更低的牙膏對(duì)于除去牙斑幾乎沒(méi)有作用，使得口腔情況更為糟糕。
制備膏劑所必需的保濕劑防止牙膏在與空氣接觸時(shí)干燥和固化，并使牙膏表面具有光澤。另外，一些保濕劑在刷牙時(shí)產(chǎn)生甜味?？梢杂糜诒景l(fā)明的口腔組合物中的保濕劑例如是濃甘油(98％)、甘油(85％)、山梨醇溶液(70％)、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物。保濕劑的添加量為口腔組合物重量的20-70％。
與許多常規(guī)牙膏相同，本發(fā)明的口腔組合物可包括用于一些目的的合適藥物組分。例如，含氟化合物對(duì)于在牙齒表面形成抵抗某些由細(xì)菌產(chǎn)生的酸(如乳酸)的氟化物涂層是必需的，所述酸誘發(fā)齲。為防止牙齒和牙齦疾病，在本發(fā)明的口腔組合物中可使用各種維生素、尿囊素或尿囊素衍生物、凝血酸或者氨基己酸，后者具有止血作用。這些藥物組分有助于烏索脫氧膽酸對(duì)抗牙齦退縮的作用，產(chǎn)生協(xié)同效果。
在膏劑型的口腔組合物中還需要粘合劑，其可防止粉末組分與液體組分的分離。任何水溶性的聚合物都可用作牙膏的粘合劑。粘合劑的例子例如是衍生于纖維素的羧甲基纖維素鈉、由海藻中提取的角叉菜膠、以及由微生物的代謝物得到的黃原膠。
防腐劑防止口腔組合物被微生物污染，并有助于延長(zhǎng)口腔組合物的儲(chǔ)存期。防腐劑的代表性例子是苯甲酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸酯。
另外，在本發(fā)明的口腔組合物中可使用起泡劑以對(duì)使用者產(chǎn)生良好的印象，增強(qiáng)清潔效果，促進(jìn)主要成分的分散和滲透，并降低表面張力，使得外來(lái)材料由口腔中脫除。陰離子表面活性劑-月桂基硫酸鈉通常被用作起泡劑，而且根據(jù)制劑要求還可使用諸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer)、聚氧乙烯-氫化蓖麻油或者聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的非離子表面活性劑，以增強(qiáng)陰離子表面活性劑的功能。
為產(chǎn)生更好的味道，本發(fā)明的口腔組合物可包含調(diào)味劑、甜味劑和著色劑。為此目的，必須使用食品調(diào)味劑。調(diào)味劑的例子是薄荷油(peppermint oil)、薄荷油(speamint oil)、鼠尾草油、桉葉油素、水楊酸甲酯和水果提取物。糖精鈉是最為常用的甜味劑，而且通常包括食品著色劑。


通過(guò)以下參考附圖的描述，本發(fā)明的上述以及其他目的、特征和其他優(yōu)點(diǎn)將更加明顯，其中圖1A是顯示用比較例1中制備的口腔組合物處理的牙本質(zhì)小管的電子顯微鏡照片；圖1B是顯示用比較例3中制備的口腔組合物處理的牙本質(zhì)小管的電子顯微鏡照片；以及圖1C是顯示用實(shí)施例4中制備的口腔組合物處理的牙本質(zhì)小管的電子顯微鏡照片。
具體實(shí)施例方式
以下將參考實(shí)施例更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅是用于說(shuō)明目的，本發(fā)明的范圍絕不僅限于這些實(shí)施例中。
在實(shí)施例和比較例中，摩擦劑是二氧化硅，保濕劑是山梨醇溶液(70％)和聚乙二醇，粘合劑是羧甲基纖維素鈉，甜味劑是糖精，起泡劑是月桂基硫酸鈉，而防腐劑是苯甲酸鈉，所有這些物質(zhì)都以相同的量添加于實(shí)施例和比較例中。但是，如果在實(shí)施例和比較例中添加了其他組分或者其他的量，由這些物質(zhì)產(chǎn)生的效果沒(méi)有區(qū)別。
實(shí)施例1-6和比較例1-3以下表1顯示了在實(shí)施例1-6和比較例1-3的口腔組合物中使用的各種組分以及它們的量。在表1中，各值的單位是重量％。
表1

(a)沉淀二氧化硅(b)非結(jié)晶山梨醇溶液(c)聚乙二醇(d)月桂基硫酸鈉(e)羧甲基纖維素(f)氟化鈉(g)單堿價(jià)磷酸鉀(h)二堿價(jià)磷酸鉀(i)三堿價(jià)磷酸鉀(j)硝酸鉀(k)氯化鉀(l)調(diào)味劑(m)糖精在各實(shí)施例和比較例中，如下制備牙膏(1)將粘合劑與添加劑分散在保濕劑中，然后向其中添加摩擦劑和藥物成分，并攪拌該混合物30分鐘，以及(2)在上述混合物中添加起泡劑，在真空條件下攪拌20分鐘，以得到最終產(chǎn)物。
效力實(shí)驗(yàn)(1)阻斷人牙齒中的牙本質(zhì)小管的實(shí)驗(yàn)根據(jù)以下步驟測(cè)試在實(shí)施例和比較例中制得的口腔組合物在阻斷牙本質(zhì)小管方面的作用①實(shí)施例1-6和比較例1-3中制得的各種口腔組合物與唾液混合(唾液∶牙膏＝1∶2)形成漿液，該漿液隨后放置在容器中，而所述容器則放置在磁力攪拌器上。
②由二十多歲或者三十多歲的健康人中提取的牙齒樣品用環(huán)氧樹(shù)脂固定，然后用酸處理，使得牙釉質(zhì)被完全除去。
③牙齒樣品放入在步驟①的漿液中，并攪拌3天。之后，用電子顯微鏡(SEM)檢查每個(gè)牙齒樣品。
由實(shí)施例1-6得到的結(jié)果表明在它們之間沒(méi)有顯著差異。因此，實(shí)施例4的代表性結(jié)果與比較例1和3的結(jié)果進(jìn)行比較。圖1A、1B和1C是顯示分別用比較例1、比較例3和實(shí)施例4中制得的口腔組合物處理的牙本質(zhì)小管的電子顯微鏡的照片。如圖1A-1C所示，根據(jù)本發(fā)明的口腔組合物與比較例的組合物相比在阻斷牙本質(zhì)小管方面具有優(yōu)異的效果。
(2)牙本質(zhì)滲透性的測(cè)量該實(shí)驗(yàn)是用于定量地比較在阻斷牙本質(zhì)小管方面的作用。根據(jù)Pashley的方法(J.Periodontology，Vol.55，No.9，p552，1984年9月)，測(cè)量由牙本質(zhì)盤(pán)中通過(guò)的液體流量。流量降低說(shuō)明牙本質(zhì)小管已被堵塞。該實(shí)驗(yàn)按照以下步驟進(jìn)行①實(shí)施例1-6和比較例1-3中制得的各種口腔組合物與唾液混合(唾液∶牙膏＝1∶1)形成漿液。
②由二十多歲或者三十多歲的健康人中提取牙齒樣品，然后切成0.4～0.6mm的牙本質(zhì)盤(pán)。
③將每個(gè)盤(pán)放入單獨(dú)的腔室儀器中(J.Dent.Research 57187，178)。
④測(cè)量由該盤(pán)中通過(guò)的第一個(gè)液體流量，然后用步驟①中的各個(gè)漿液刷洗所述盤(pán)。
⑤刷洗后，測(cè)量由所述盤(pán)中通過(guò)的液體流量，并計(jì)算流量的降低。
表2顯示了上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
表2

如表2所示，根據(jù)本發(fā)明的口腔組合物與比較例的組合物相比在阻斷牙本質(zhì)小管方面具有優(yōu)異的效果。
實(shí)施例7-9在實(shí)施例4-6的組合物中以0.02重量％的量添加烏索脫氧膽酸，由此制得實(shí)施例7-9的口腔組合物。以下表3顯示了實(shí)施例7-9的口腔組合物中的各種組分以及它們的量。在表3中，各值的單位是重量％。
表3

表4顯示了由牙本質(zhì)盤(pán)中通過(guò)的實(shí)施例7-9的口腔組合物的液體流量的測(cè)量結(jié)果。如表4所示，在添加烏索脫氧膽酸的情況下流量變化沒(méi)有差異。
表4

(3)過(guò)敏性緩解的臨床實(shí)驗(yàn)受試者使用實(shí)施例4和7、比較例1和3中制得的口腔組合物共1個(gè)月，然后評(píng)估各組合物在緩解過(guò)敏性方面的作用。
選擇具有過(guò)敏性牙齒的受試者，并對(duì)它們的過(guò)敏性牙齒分組。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)之前，使過(guò)敏性牙齒暴露于冷空氣并分組，使得過(guò)敏性牙齒的數(shù)量以及過(guò)敏程度大約是相同的，其中按照表5中所示的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估過(guò)敏程度。
表5

向所用的每個(gè)組的牙齒給藥各種口腔組合物。在使用口腔組合物2和4周后，按照相同的方式評(píng)估過(guò)敏程度。在該實(shí)驗(yàn)中，每組有40個(gè)過(guò)敏性牙齒。表6顯示了上述臨床測(cè)試的結(jié)果。
表6

*和**意味著各值分別在p＜0.05和p＜0.01處具有顯著差異。
如上述結(jié)果所示，本發(fā)明的口腔組合物顯示出緩解過(guò)敏性的作用，這在比較例3的組合物中沒(méi)有顯示。本發(fā)明的緩解作用與包含硝酸鉀(緩解過(guò)敏性的代表性組分)的比較例1的組合物一樣快。具體而言，進(jìn)一步包含烏索脫氧膽酸的口腔組合物防止牙齦退縮，而且顯示出較僅包含硝酸鉀的組合物更好的緩解作用。
如上所述，證實(shí)了磷酸鉀在緩解過(guò)敏性方面的作用。另外，添加能夠防止牙齦退縮的烏索脫氧膽酸可增強(qiáng)在緩解過(guò)敏性方面的作用。
工業(yè)適用性由以上描述可以看出，根據(jù)本發(fā)明之包含磷酸鉀的口腔組合物通過(guò)鉀離子的作用可以緩解暫時(shí)性疼痛，防止牙本質(zhì)小管的暴露，這是過(guò)敏性牙齒的根本原因，并且通過(guò)提供作為牙齒主要成分的磷酸鹽阻斷暴露出來(lái)的牙本質(zhì)小管。本發(fā)明的口腔組合物還可另外包含烏索脫氧膽酸，以防止牙齦退縮并增強(qiáng)在緩解過(guò)敏性方面的作用。
權(quán)利要求
1.用于過(guò)敏性牙齒并包含磷酸鉀的口腔組合物，其中鉀的量為口腔組合物重量的0.4-4％。
2.如權(quán)利要求1所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中磷酸鉀中的鉀量為口腔組合物重量的1-4％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中所述磷酸鉀是三堿價(jià)磷酸鉀(K3PO4)、二堿價(jià)磷酸鉀(K2HPO4)、單堿價(jià)磷酸鉀(KH2PO4)或者它們的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中該口腔組合物還包括烏索脫氧膽酸。
5.如權(quán)利要求4所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中烏索脫氧膽酸的量為口腔組合物重量的0.01-1％。
6.如權(quán)利要求1或2所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中口腔組合物還包括摩擦劑，該摩擦劑的量為組合物重量的5-60％，而且該摩擦劑是沉淀硅酸、硅膠、硅酸鋯、磷酸二鈣二水合物、無(wú)水磷酸二鈣、水合氧化鋁、碳酸鈣、焦磷酸鈣、不溶性偏磷酸鹽、硅酸鋁或者它們的混合物。
7.如權(quán)利要求1或2所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中磨損性的范圍在20-100。
8.如權(quán)利要求1或2所述的用于過(guò)敏性牙齒的口腔組合物，其中該口腔組合物還包括保濕劑，該保濕劑的量為組合物重量的20-70％，而且該保濕劑是濃甘油(98％)、甘油(85％)、山梨醇溶液(70％)、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可以預(yù)防或者治療過(guò)敏性牙齒的口腔組合物。該口腔組合物包含磷酸鉀，其中鉀離子鈍化牙齒神經(jīng)以緩解暫時(shí)性疼痛，而且磷酸鹽不僅防止牙本質(zhì)小管的暴露，這是過(guò)敏性牙齒的根本誘因，而且還可以阻斷暴露出來(lái)的牙本質(zhì)小管。該口腔組合物還可包含烏索脫氧膽酸，由此提高在緩解過(guò)敏性牙齒導(dǎo)致的疼痛方面的作用。
文檔編號(hào)A61K8/24GK1558749SQ02818887
公開(kāi)日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2002年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者康宅均, 金永鎬, 安宰賢 申請(qǐng)人:Lg生活健康株式會(huì)社