專利名稱：：控制釋放4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氫異喹啉－2...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及α腎上腺素能受體拮抗劑化合物的控釋口服藥物制劑，包括4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽?？蒯尶诜幬镏苿┦且阎?。它們的目的是改變藥物釋放的速率，例如使藥物按恒定速率釋放至患者胃腸道內，或者延遲藥物釋放至患者胃腸道內(Gupta和Robinson，″Oralcontrolledreleasedelivery″，Chapter6inTreatiseonControlledDrugDelivery，EditorA.Kydonieus，Dekker，NewYork，1992)。Streubel等(JournalofControlledRelease，67(2000)p101-110)公開了含有羥丙基甲基纖維素和有機酸的鹽酸維拉帕米片劑。人們已經描述了很多α腎上腺素能受體拮抗劑化合物。它們已經適用于治療高血壓、充血性心力衰竭、良性前列腺增生(BPH)和雷諾氏綜合征(Raynaud’sSyndrome)。哌唑嗪和阿夫唑嗪是α腎上腺素能受體拮抗劑化合物的實例，它們的控釋制劑公開在國際專利申請WO94/27582中。BPH的治療是特別受關注的，含有α1腎上腺素能受體選擇性、尤其是α1A亞型(以前稱為α1c亞型)選擇性拮抗劑化合物的制劑是特別受關注的。這樣一種化合物是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽。4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽公開在國際專利申請WO98/30560中(確切地參見實施例19)。該化合物的甲磺酸鹽公開在WO01/64672中(例如參見實施例2)。WO98/30560和WO01/64672都在此引入作為參考。4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽適用于治療良性前列腺增生。游離堿具有下列結構在α腎上腺素能受體拮抗劑化合物的口服給藥中，可能引起的問題是胃腸道對化合物的吸收較差或者不可預知。另一個可能引起的問題是血壓的突然下降，特別是當藥物過快地釋放至胃腸道內時。在WO94/27582中，為了解決第一個問題，將α腎上腺素能受體拮抗劑化合物阿夫唑嗪與哌唑嗪配制，以獲得兩相釋放方案。藥物在兩個部分中的釋放是優(yōu)選的，這兩個部分的優(yōu)選比例是3∶7，以便能夠維持結腸中的高濃度，因為發(fā)現(xiàn)藥物在那里的吸收較差。由申請人進行的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽的生物利用度測試(未發(fā)表)得到驚人的結果，發(fā)現(xiàn)結腸的吸收較低，并且是高度可變的。意外地發(fā)現(xiàn)通過給以4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽的控釋劑型，能夠使受試者間差異最小化，因為它將大部分藥物釋放至上部胃腸道。驚人地，沒有觀察到不可接受的血壓突然下降，體內血液濃度足以持續(xù)每日給藥一次。因此，按照本發(fā)明，提供了用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在美國藥典24(2000)，pp1941-1943所述裝置1中6小時后釋放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽，該裝置的容器為1升，吊籃(baskets)為40目(0.4mm孔)，轉速為100rpm，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸組成，溫度為37℃。上述溶解裝置和條件據(jù)信可模擬上部胃腸道中的條件。“上部胃腸道”表示在口與回腸-盲腸接合處(含)之間的胃腸道部分。此外，吞咽物到達回腸-盲腸接合處并且穿過下部胃腸道所花費的時間被認為是大約6小時(參見SidneyPhillips教授的演講，題為′Gastrointestinalphysiologyanditsrelevancetotargeteddrugdelivery′，22April1993，ShortHills(NewJersey，USA)，作為Capsugel系列文集′Currentstatusontargeteddrugdeliverytothegastrointestinaltract′的一部分，隨后作為Capsugel文庫的一部分出版發(fā)行)。因此，本發(fā)明或者可以表述為用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在患者的上部胃腸道中釋放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，在溶解裝置中(或者在攝食之后)3小時釋放至少30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，在溶解裝置中(或者在攝食之后)1小時釋放不到30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑含有0.1mg至20mg(例如1至15mg)的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選的是這類制劑每天一次對人類患者給藥。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選的是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽在所述劑型中是(a)被包埋在基質中，借助擴散或侵蝕從中釋放；(b)存在于多粒子核芯中(有時稱之為珠粒制劑)；(c)通過不透性包衣的小孔釋放(有時稱之為滲透制劑)；(d)通過水溶性低的包衣釋放；(e)通過半透性包衣釋放；(f)作為離子交換樹脂存在；或者(g)借助脈動裝置在胃腸道的特定點釋放。基質制劑、珠粒制劑和滲透制劑是受關注的。進而關于每種類別(a)在基質系統(tǒng)中，活性化合物被包埋或分散在另一種材料的基質中，后者能夠延緩活性化合物向水性環(huán)境的釋放。適合的基質材料包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明的基質制劑優(yōu)選地包含高分子量(即85,000-95,000質量單位)羥丙基甲基纖維素。對本領域技術人員而言將顯而易見的是，可以同時發(fā)生擴散釋放和侵蝕釋放。(b)在多粒子核芯中，活性化合物存在于大量微粒中，這些微粒還含有助劑、稀釋劑或載體。適合的助劑、稀釋劑和載體包括微晶纖維素(優(yōu)選地具有50μm的標稱平均粒徑)和乳糖。通常，所摻合的成分形成濕材，擠出，球形化，形成珠粒，然后干燥。然后可以將微粒填充在膠囊內。在包封之前，可以可選地將微粒用半透性或低溶解性膜包衣(見下(d)和(e))。(c)不透性包衣適用于含有活性化合物的片劑。“不透性”意味著在預期的制劑釋放階段期間，沒有顯著的活性化合物轉運能夠跨越包衣而發(fā)生，不過水可以通過。適合的材料包括成膜聚合物和蠟類(例如熱塑性聚合物，例如聚(乙烯共乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、乙基纖維素和乙酸纖維素)，包衣厚度優(yōu)選地大于100μm?？梢糟@出小孔，或者如果包衣制劑是圓錐形的，可以切去頂尖形成小孔。(d)水溶性低的包衣包括聚合物。這類聚合物的溶解性可以是pH依賴性的，例如在pH＜5下是基本上不溶性的(以便溶解不會發(fā)生在胃中)，在pH＞5下是水溶性的。優(yōu)選的pH敏感性聚合物包括蟲膠、鄰苯二甲酸衍生物(包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽(celluloseacetatephthalate)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽(polyvinylacetatephthalate))、聚丙烯酸衍生物和乙酸乙烯酯與巴豆酸共聚物。(e)半透性膜包衣允許活性化合物擴散跨越膜或者穿過膜內液體填充的孔。適合的包衣材料包括聚合物，例如纖維素酯或醚和丙烯酸聚合物。優(yōu)選的材料包括乙基纖維素、乙酸纖維素和乙酸纖維素丁酸鹽(celluloseacetatebutyrate)。(f)樹脂酸鹽可以這樣制備，將陰離子型離子交換樹脂珠粒(例如聚苯乙烯磺酸鈉)用活性成分的酸加成鹽處理。(g)脈動裝置具有在胃腸道的不同點釋放藥物的能力。它們可以依賴于滲透勢來引發(fā)釋放(參見美國專利No.3,952,741)或者聚合材料因pH變化或微生物降解作用而侵蝕。適合的聚合材料包括果膠[Rubinstein等人，1991，Pecticsaltasacolonicdeliverysystem，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.]、異丁烯酸-半乳甘露聚糖[Lehman等人，1991，Methacrylate-galactomannancoatingforcolonicspecificdrugdelivery，ibid]、含有偶氮鍵的物質[Kopeckova等人，1991，Bioadhesivepolymersforcolonspecificdrugdelivery，ibid]、軟骨素[Sintov等人，1991，Colonicadministrationofindomethacinusingmodifiedchondroitinina世間cannulateddogmodel，ibid]、葡聚糖水凝膠[Bronsted等人，1993，Anovelhydrogelsystemdesignedforcontrolleddrugdeliverytothecolon，ibid]、異丁烯酸共聚物[Siefke等人，1993，β-Cydodextrinmatrixfilmsforcolonspecificdrugdelivery，ibid]和直鏈淀粉[Milojevik等人，Invitroandinvivoevaluationofamylosecoatedpelletsforcolonspecificdrugdelivery，ibid]。向胃腸道特定點的釋放還可以利用多層片[Gazzanigaetal，1993，Timedependentoraldeliverysystemforcolonspecificrelease，ibid]或膠囊內的水凝膠插件加以實現(xiàn)[Binns等人，ApplicationofapH-independentPEG-basedhydrogeltoaffordpulsatiledrugdelivery]。其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽被包埋在基質中、并且借助擴散或侵蝕從中釋放的制劑是特別受關注的。優(yōu)選地，這類制劑包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、一種或多種釋放速率調節(jié)劑、一種或多種有機酸和一種或多種壓片賦形劑?？梢蕴岬降尼尫潘俾收{節(jié)劑包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、carbomer、異丁烯酸銨共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽和異丁烯酸共聚物。羥丙基甲基纖維素是特別受關注的。優(yōu)選的羥丙基甲基纖維素具有一種或優(yōu)選一種以上的下列特征●數(shù)均分子量為約20,000至約250,000，例如20,000至125,000，尤其是25,000至100,000(例如27,000或89,000)；●甲基取代度為約15％至約35％，例如19-30％(例如19-24％)；●羥基取代度為約2％至約15％，例如4-12％(例如7-12％)；●2％水溶液的標稱粘度(nominalviscosity)位于約50至約150,000cps范圍內，例如50至100,000cps，尤其是50至15,000cps(例如75至5,000cps)。大量羥丙基甲基纖維素聚合物是商業(yè)上可得到的，商標為MethocelTM，下表給出適合用在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的那些MethocelTMK100LV、尤其是K4M具有特別受關注的特征。對本領域技術人員而言顯而易見的是，羥丙基甲基纖維素可以由不同鏈長的分子組成，但是平均鏈長滿足分子量在所規(guī)定的范圍內。用在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的壓片賦形劑可以包括稀釋劑，例如乳糖一水合物和無水磷酸氫鈣，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂。用在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的有機酸是藥學上可接受的有機酸或其混合物，并且可以含有一個或多個羧酸基團。優(yōu)選地，一種或多種有機酸的pKa(或較低/最低pKa，就二元/多元羧酸而言)為約1.75至約5.5，例如3.25-5.0，尤其是4.0-5.0(例如4.1-4.8)。優(yōu)選地，所含有的一種或多種有機酸選自己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、山梨酸、琥珀酸和酒石酸。更優(yōu)選地，所存在的一種或多種有機酸選自己二酸、山梨酸和琥珀酸。優(yōu)選地，僅有一種有機酸。更優(yōu)選地，唯一的有機酸是己二酸。優(yōu)選地，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽占制劑重量的約0.05％至約25％，例如0.5-20％(例如1-15％)，以游離堿表示。優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素占制劑重量的約10％至約60％，例如15-50％，尤其是20-40％(例如22.5-30％)。優(yōu)選地，制劑重量的約5％至約40％、例如10-30％(例如15-25％)是由有機酸構成的。根據(jù)本發(fā)明的基質片劑可以是有色包衣的。上面給出的百分比涉及在進行任何可選包衣之前的片劑中的比例。因此，在特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供控釋基質片劑，包含1-15％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、15-50％重量的羥丙基甲基纖維素、5-15％重量的乳糖一水合物、15-40％重量的無水磷酸氫鈣、10-30％重量的己二酸和0.5-2％重量的硬脂酸鎂。另外，基質片可以帶有有色包衣(上述百分比沒有考慮在內)。本發(fā)明還提供用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、羥丙基甲基纖維素、一種或多種有機酸和一種或多種壓片賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑、尤其是含有有機酸的基質制劑，其優(yōu)點在于其中的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在水性介質中的釋放速率不依賴于介質的pH。這一點是令人吃驚的，因為4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是一種堿性化合物，因此預期在酸性條件中(正如在胃中所見)比在中性條件中(正如在胃腸道下部所見)是更可溶的(因此更加迅速地釋放)。不過在患者中，藥物沒有在胃中全部釋放，而是沿著胃腸道的長度釋放。這引起藥物的持續(xù)釋放和長效作用。盡管如此，制劑是非常簡單的，因此能夠容易地和相當經濟地制造。因此，本發(fā)明進一步提供這類制劑，其特征在于4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽從中釋放的速率基本上不依賴于環(huán)境的pH?！盎旧喜灰蕾囉诃h(huán)境的pH”可以被定義為意味著若在pH2和pH7.5下測量制劑的釋放曲線，則在溶解試驗開始后某一時間點(例如6小時)所釋放的藥物百分比在這兩種pH條件下的差異不超過約20％，例如不超過15％，優(yōu)選不超過10％，例如約5％。優(yōu)選地，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是以藥學上可接受的鹽形式存在的，例如它的甲磺酸鹽。按照本發(fā)明的另一方面，提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽在用于良性前列腺增生治療的藥物制造中的用途，其特征在于該藥物是如上所定義的控釋藥物制劑。還提供了良性前列腺增生的治療方法，該方法包含對需要這類治療的患者給予有效量的如上所定義的控釋藥物制劑。本發(fā)明進一步提供藥物制劑的制備方法，該制劑含有4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、羥丙基甲基纖維素、一種或多種有機酸和一種或多種壓片賦形劑，該方法包含將各成分混合，繼之以壓制成片。PArtursson和JKarlsson在′Correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(Caco-2)celis′，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，Vol175(3)，pp880-885，1991中描述了單層Caco-2細胞生成藥物吸收跨越腸上皮的表觀滲透系數(shù)(Papp值)的用途?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過投放大部分化合物至上部胃腸道，能夠提高和更可預知Papp值小于15×10-6cm/s的α腎上腺素能受體拮抗劑化合物或其藥學上可接受的鹽的吸收。因而在更廣泛的方面，本發(fā)明可以被描述為用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含α腎上腺素能受體拮抗劑化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物跨越單層Caco-2細胞的Papp值小于15×10-6cm/s，和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在美國藥典24(2000)，pp1941-1943所述裝置1中6小時后釋放至少50％重量的α腎上腺素能受體拮抗劑化合物或其藥學上可接受的鹽，該裝置的容器為1升，吊籃為40目(0.4mm孔)，轉速為100rpm，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸組成，溫度為37℃。優(yōu)選地，在測量Papp值時，供體室內測試化合物的最初濃度是相應的治療濃度，例如25μM。在該濃度下測試4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽，發(fā)現(xiàn)Papp值為11×10-6cm/s。除了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其藥學上可接受的鹽以外，silodosin(也稱KMD-3213；參見DrugsoftheFuture(2001)，26(6)，553-560)也是重要的α腎上腺素能受體拮抗劑化合物。參照附圖，由下列實施例闡述本發(fā)明，其中圖1顯示在兩種不同的pH條件下，按照實施例2制備的制劑在標準溶解試驗中隨時間釋放藥物化合物的百分比；圖2顯示在對應的試驗條件下，按照實施例2制備的但是不含己二酸的制劑類似物隨時間釋放藥物化合物的百分比?？梢允褂孟铝锌s寫ATCC美國典型培養(yǎng)物保藏中心HBSS漢克斯平衡鹽溶液HPLC高效液相色譜HPMC羥丙基甲基纖維素LC-MS液相色譜-質譜MEM極限必需培養(yǎng)基PhEur歐洲藥典SRC標準圓凸(roundconvex)實施例1-5含有MethocelTMK4M的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽片劑下表顯示用于制備五種片劑的成分，分別含有1、3、6、9和12mg活性成分，以游離堿表示。(1)相當于1.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游離堿形式(2)DAB是DeutschesArzneibuch(德國藥典)方法首先使己二酸通過適合的篩(例如500微米)篩選。然后向適合的混合機(例如翻斗(tumble)混合機)加入乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽、過篩的己二酸和無水磷酸氫鈣，并混合。使混合物通過適合的篩(例如500微米)，并再混合。將約50％潤滑劑(硬脂酸鎂)過篩，加入到混合物中，簡單混合。將混合物用適合的輥壓機輥壓。然后使帶狀混合物通過適合的篩(例如500微米)并再混合，進行造粒。將其余潤滑劑過篩，加入到混合物中，簡單混合。然后將顆粒用適當?shù)?mm壓片機(tooling)壓片，得到6mm標準的圓凸白色藥片，沒有刻痕，然后除塵。實施例6-8含有MethocelTMK100LV的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽片劑下表顯示用于制備兩種片劑的成分，分別含有9、12和1mg活性成分，以游離堿表示。(1)相當于9.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游離堿形式方法類似于實施例1至5制備實施例6、7和8的片劑。不過，在實施例6和7中，使用8mm壓片機，因此得到8mm標準的圓凸白色藥片。實施例9含有MethocelTMK100M的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽片劑下表顯示用于制備含有3mg活性成分的片劑的成分，以游離堿表示。(1)相當于9.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游離堿形式方法類似于實施例1至5制備實施例9的片劑。實施例10在不同pH下的溶解研究按照美國藥典24(2000)，pp1941-1943“裝置1”(在此引入作為參考)進行溶解試驗，但是使用標稱容量5000m1的帶蓋容器(內徑150mm，高345mm)。將按照實施例2制備的制劑溶于pH2的含水緩沖液(組成為0.01MHCl和0.12MNaCl)和pH7.5的含水緩沖液(組成為0.06MKCl、0.03MNaCl、0.006MKH2PO4和0.005MNaOH)。溶解液體積為3000ml，溫度為37℃，吊籃的轉速為100rpm，利用UV分光術檢測所釋放的藥物化合物，波長為246nm。所釋放的活性成分百分比-時間如圖1所示?？梢钥吹?，pH2下的釋放曲線和pH7.5下的釋放曲線幾乎是相同的，表明在對患者口服給藥時，該制劑很可能沿著胃腸道的長度釋放藥物，引起持續(xù)釋放，延長藥物作用。為了對比，制備了類似于實施例2的制劑，但是不含己二酸。如上在pH2和pH7.5下測量這種制劑的釋放曲線，所釋放的藥物化合物百分比-時間如圖2所示?？梢钥吹絧H2下的釋放曲線和pH7.5下的釋放曲線是非常不同的。因此，這種制劑在對患者口服給藥時不可能沿著胃腸道的長度釋放藥物，并因此產生持續(xù)釋放和延長藥物作用。實施例11改進釋放的珠粒制劑改進釋放的珠粒(或微粒)制劑由珠粒核芯組成，其上包有釋放速率調節(jié)膜，填充在硬明膠膠囊外殼內。珠粒核芯組成如表1所述，最終的劑型如表2所述。表1珠粒核芯成分a-相當于1.000mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，根據(jù)84.1％的理論活性計算b-Pharmatose110M(粒徑說明0-20％小于63μm，30-60％小于100μm，75-90％小于150μm，100％小于315μm)c-AvicelTMPH101d-在干燥步驟期間除去，不會出現(xiàn)在最終產物中。表2改進釋放的珠粒成分a-相當于1.000mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉b-EudragitTMRS30D，相當于54gEudragitTMRS30D，水分散體，固體含量為30％w/wc-EudragitTMRL30D，相當于54gEudragitTMRL30D，水分散體，固體含量為30％w/wd-水分在該過程期間喪失，不會出現(xiàn)在最終產物中e-在加工期間應用這種滑石幫助潤滑，通過過篩除去之。制造過程借助擠出和球形化制造珠粒核芯。首先將表1所列成分用混合-過篩-混合過程混合。然后將混合物用PeerlessEG2混合機進行濕法造粒。然后將所得濕材(wetmass)通過NicaTM140擠出機(孔徑1.0mm)擠出，繼之以在CalevaTM球形化機(spheroniser)中球形化。將所得核芯在40℃烘箱內托盤干燥22小時。然后將聚合物分散體包在珠粒核芯(大小在850μm與1.40mm之間)上。分散體是這樣制備的，將EudragitRS30D與EudragitRL30D聚合物、滑石和檸檬酸三乙酯混合。另加入水，得到固體含量為約14％。包衣是這樣進行的，利用流化床strea包衣機，在適當?shù)奈恢梅胖肳urster柱，速率為約6g/min，入口氣溫為40℃，霧化氣壓為0.8巴(8×104N/m2)，流化空氣設置為4，管徑為0.093”ID×0.062”壁(2.3mm×1.6mm)，噴嘴大小為1mm。包衣后，將經過包衣的核芯與5％滑石混合，在40℃下處理31小時。處理后，過篩除去滑石。然后將經過包衣的珠粒核芯裝入膠囊內(130.600mg每粒)。實施例12滲透片劑利用下表3(片芯組成)和表4(最終的劑型)所列舉的成分制備改進釋放的滲透制劑，由雙層片芯組成，不透性包衣(如上所述)具有小口，使藥物能夠釋放。表3滲透片芯組成a-PolyoxTMWSR-205b-ExplotabTMc-ProsolvTMSMCC90d-木糖醇(最少96.5％)與羧甲基纖維素鈉(最多2.0％)的混合物，由Danescosweeteners制造表4改進釋放的滲透制劑組成a-如表1所述b-由Eastman制造，CA398-10型c-標稱平均分子量為3350制造過程經由兩種干粉混合物的壓制，制造雙層片芯。首先，將第1層賦形劑(硬脂酸鎂除外)與4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉混合，然后通過適合的篩子，再次混合。將第2層賦形劑(硬脂酸鎂除外)也混合在一起，然后通過適合的篩子，再次混合。然后將潤滑劑硬脂酸鎂混入每種混合物。然后利用適合的壓片機(tabletpress)將兩種混合壓制在一起，形成雙層片。將聚合物溶液噴在片芯上，向藥片涂以膜衣。該溶液通過混合乙酸纖維素、聚乙二醇、水和丙酮制備的。利用適合的鍋式包衣機進行包衣。包衣后，在片劑的藥物表面鉆穿過包衣的5×900μm的小孔。實施例13溶解研究在根據(jù)美國藥典24(2000)，pp1941-1943“裝置1”的溶解試驗中測試來自前述實施例的一定量制劑，使用1升容器，40目吊籃(0.4mm孔)，100rpm轉速，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸(pH2)組成，溫度37℃(另有指示除外)。利用UV分光術檢測所釋放的藥物化合物百分比，波長為246nm，如下表所示。結果注釋a溶解體積為1000ml而非900mlb在實驗期間2小時，溶解介質變?yōu)?.035MnaCl、0.026MKH2PO4、0.064MKCl(pH7.5而非2)。鑒于藥物在pH7.5下的溶解度低，不能直接測量藥物的釋放。因此在隨后的時間點，藥片的殘留藥物是這樣測定的，將其溶于回收溶液(pH2)，利用UV分光術分析該溶液，波長為246nm，計算所釋放的藥物量。另外，在整個運轉期間轉速為50rpm而非100rpmc“n”值表示為獲得平均結果所測試的制劑數(shù)量實施例14體內研究將來自前述實施例的一定量制劑對人類受試者給藥。在多個時間點采集血樣，利用HPLC繼之以熒光檢測測量血漿中的藥物濃度。然后借助數(shù)據(jù)的去卷積(deconvolution)估計累積所吸收的藥物百分比，使用溶液劑量作為參照。結果如下表所示。注釋a-n值表示接受制劑的患者數(shù)結果顯示，本發(fā)明的制劑具有良好的生物利用度，具有平穩(wěn)的、持續(xù)的釋放曲線，適合于每日給藥一次。實施例15Papp值的測量從ATCC獲得來源于人結腸癌的Caco-2細胞(HTB-37)，采用在第24-44代之間的細胞。將細胞維持在含有Earles鹽的MEM中，其中含有2mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、1％(v/v)MEM非必需氨基酸(Gibco)和20％胎牛血清(Sigma)，溫度37℃，5％CO2氣氛，相對濕度90％。按4×104細胞/孔接種在Falcon24孔濾器插件(BectonDickinson)上。每2-3天更換培養(yǎng)基。15天后細胞形成融合的、分化了的細胞單層，在第15-25天之間進行轉運研究。使Caco-2細胞生長在濾器支持物上，生成單層，具有充分限定的和發(fā)育的緊密接合。在全部實驗中使用甘露糖醇監(jiān)測單層的完整性，在這些研究中僅采用甘露糖醇流速＜1×10-6cm/sec的單層。在一式三份小孔中進行轉運研究，藥物在HBSS(Gibco)中的濃度為25μM或更低。將測試化合物制成25微摩爾溶液，向頂端小室內加入250μl等分試樣，向底側小室內加入1mlHBSS。在37℃DenleyWellmixx平板搖動器上溫育小孔，2小時后從頂端和底側小室中取出樣本，利用LC-MS測定藥物含量?？缭紺aco-2細胞單層的轉運數(shù)據(jù)以Papp值表示。按照如下由Artursson和Karlsson所公開的方程計算Papp值Papp＝(dQ/dt)(1/AC0)，其中dQ/dt是滲透速率，C0是供體小室內的最初濃度，A是單層的表面積。若起始濃度為25μm，發(fā)現(xiàn)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽的Papp值為11×10-6cm/s。權利要求1.用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在美國藥典24(2000)，pp1941-1943所述裝置1中6小時后釋放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽，該裝置的容器為1升，吊籃為40目(0.4mm孔)，轉速為100rpm，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸組成，溫度為37℃。2.如權利要求1所要求保護的制劑，其中在3小時后釋放至少30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。3.如權利要求1或權利要求2所要求保護的制劑，其中在1小時后釋放不到30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。4.用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在患者的上部胃腸道中釋放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。5.如在先權利要求任意一項所要求保護的制劑，其含有0.1mg至20mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。6.如在先權利要求任意一項所要求保護的制劑，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽在所述劑型中為(a)被包埋在基質中，其借助擴散或侵蝕從中釋放；(b)存在于多粒子核芯中；(c)通過不透性包衣的小孔釋放；(d)通過水溶性低的包衣釋放；(e)通過半透性包衣釋放；(f)作為離子交換樹脂存在；或者(g)借助脈動裝置在胃腸道的特定點釋放。7.如權利要求6所要求保護的制劑，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽被包埋在基質中，借助擴散或侵蝕從中釋放。8.如權利要求7所要求保護的制劑，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、一種或多種釋放速率調節(jié)劑、一種或多種有機酸和一種或多種壓片賦形劑。9.如權利要求8所要求保護的制劑，其中該釋放速率調節(jié)劑是羥丙基甲基纖維素。10.如權利要求9所要求保護的制劑，其中該羥丙基甲基纖維素的數(shù)均分子量為20,000-250,000。11.如權利要求9或權利要求10所要求保護的制劑，其中該羥丙基甲基纖維素的甲基取代度為約15％至約35％。12.如權利要求9至11任意一項所要求保護的制劑，其中該羥丙基甲基纖維素的羥基取代度為約2％至約15％。13.如權利要求9至12任意一項所要求保護的制劑，其中該羥丙基甲基纖維素的2％水溶液的標稱粘度為約50至約150,000cps。14.如權利要求9至13任意一項所要求保護的制劑，其中一種或多種所述有機酸的pKa(或較低/最低pKa，就二元/多元羧酸而言)為約1.75至約5.5。15.如權利要求9至14任意一項所要求保護的制劑，其中一種或多種所述有機酸選自己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、山梨酸、琥珀酸和酒石酸。16.如權利要求9至15任意一項所要求保護的制劑，其中該壓片賦形劑包含乳糖一水合物和無水磷酸氫鈣。17.如權利要求9至16任意一項所要求保護的制劑，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽占制劑的約0.05％至約25％重量，以游離堿表示。18.如權利要求9至17任意一項所要求保護的制劑，其中羥丙基甲基纖維素占制劑的約10％至約60％重量。19.如權利要求9至18任意一項所要求保護的制劑，它含有約5％至約40％有機酸，按制劑的重量計。20.如權利要求9至19任意一項所要求保護的制劑，僅含有一種有機酸。21.如權利要求20所要求保護的制劑，其中該有機酸是己二酸。22.如權利要求9至21任意一項所要求保護的制劑，其特征在于4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽從中釋放的速率基本上不依賴于環(huán)境的pH。23.控釋基質片劑，包含1-15％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽、15-50％重量的羥丙基甲基纖維素、5-15％重量的乳糖一水合物、15-40重量％的無水磷酸氫鈣、10-30％重量的己二酸和0.5-2％重量的硬脂酸鎂。24.如在先權利要求任意一項所要求保護的制劑，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是以它的甲磺酸鹽形式存在的。25.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的用途，其特征在于該藥物是如權利要求1至24任意一項所定義的制劑。26.良性前列腺增生的治療方法，它包含對需要這類治療的患者給予如權利要求1至24任意一項所定義的制劑。27.如權利要求9至24任意一項所定義的藥物制劑的制備方法，它包含將4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽(例如甲磺酸鹽)、羥丙基甲基纖維素、一種或多種有機酸(例如己二酸)和一種或多種壓片賦形劑混合，繼之以壓制成片。28.用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含α腎上腺素能受體拮抗劑化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體，該化合物跨越單層Caco-2細胞的Papp值小于15×10-6cm/s；其特征在于該制劑在美國藥典24(2000)，pp1941-1943所述裝置1中6小時后釋放至少50％重量的α腎上腺素能受體拮抗劑化合物或其藥學上可接受的鹽，該裝置的容器為1升，吊籃為40目(0.4mm孔)，轉速為100rpm，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸組成，溫度為37℃。全文摘要本發(fā)明提供用于口服給藥的控釋藥物制劑，包含4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體；其特征在于該制劑在美國藥典24(2000)，pp1941－1943所述裝置1中6小時后釋放至少50％重量的4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽，該裝置的容器為1升，吊籃為40目(0.4mm孔)，轉速為100rpm，溶解介質由含有0.7％w/v氯化鈉的900ml0.01M鹽酸組成，溫度為37℃。根據(jù)本發(fā)明的制劑適合于BPH的治療。文檔編號A61K47/16GK1568180SQ02820042公開日2005年1月19日申請日期2002年9月30日優(yōu)先權日2001年10月11日發(fā)明者J·D·戴維斯,M·J·漢弗萊,R·J·麥克萊,J·S·史密斯申請人:輝瑞大藥廠