專利名稱：胍鹽衍生物及其藥物制劑組成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的胍鹽衍生物和包含該活性成分的藥物制劑，及其制備。
WO97/45401公開了通式(1)的胍衍生物， 式1其中X表示基團(tuán)-R1、-NHR1、-NH-NH-CHR1R2或NH-N＝CR1R2，在此R1和R2各自表示氫、直鏈或支鏈C3-C20-烷基、C3-C20-環(huán)烷基、金剛烷基、降冰片基(Norbornyl)、三環(huán)癸基、苯甲基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、蒽基、菲基、周萘基或奎寧環(huán)基。該化合物在藥物中作為活性成分使用主要是基于神經(jīng)鞘磷脂酶的抑制作用。作為根據(jù)式1的化合物的實例只描述游離堿。
由于它們的去污結(jié)構(gòu)，所述的游離堿及其與無機酸中和或通過緩沖的氯化鈉生理鹽溶液溶解而獲得的鹽，擁有強烈的溶血和組織破壞性質(zhì)。而且，在無機磷酸鹽離子存在下，無機鹽形成于水性溶液中不溶的胍磷酸鹽。因此它們于血液中在相對較低的濃度下沉淀，并由此喪失藥物有效性。由于這種原因，胍衍生物在制藥學(xué)上的效用受到極大地限制。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種胍衍生物的生理上耐受的有效的給藥形式。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過以某種有機酸轉(zhuǎn)化活性胍衍生物形成的鹽在不改變效力下具有低100-倍的溶血活性和優(yōu)秀的局部耐受性，例如，特別是它涉及的神經(jīng)鞘磷脂酶的抑制作用。而且，這些鹽不被無機磷酸鹽沉淀。由于這種原因，根據(jù)本發(fā)明的鹽具有非常寬的劑量范圍。
由此，上述特別的任務(wù)由通式(2)的鹽得到解決
式2其中X表示價鍵、-CH2-NH-、-CH2-NH-NH-或-CH＝N-NH-，且R表示直鏈或支鏈的C1-C30-烷基、C3-C20-環(huán)烷基、金剛烷基、降冰片基、三環(huán)癸基、芐基、呋喃基、吡啶基、蒽基、萘基、菲基、周萘基或奎寧環(huán)基，其可以被一個或多個羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基和/或一個或多個鹵原子或一個或多個氨基取代，且Y表示直鏈或支鏈C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基、呋喃基、吡啶基，其可以被一個或多個羥基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基和/或一個或多個鹵原子、一個或多個氨基取代。
R優(yōu)選為戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、環(huán)十二烷基、三環(huán)[5，2，1，02，6]-癸基、雙環(huán)[2，2，1]環(huán)己基或甲苯甲?；Ｌ貏e優(yōu)選癸基。
X優(yōu)選為-CH2-NH-NH-或-CH＝N-NH-，特別優(yōu)選-CH＝N-NH-。
Y特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及還有羥乙基和2-羥基-2，3-二羧酸丙基。特別優(yōu)選甲基、乙基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及羥乙基和2-羥基-2，3-二羧酸丙基。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是十一烷基氨基胍乙酸鹽、十一烷基氨基胍乳酸鹽、十一烷基氨基胍庚酸鹽、十一烷基氨基胍壬酸鹽，且尤其特別優(yōu)選亞十一烷基氨基胍乙酸鹽、亞十一烷基氨基胍乳酸鹽、亞十一烷基氨基胍庚酸鹽、亞十一烷基氨基胍壬酸鹽。
代替羧酸，可以使用相應(yīng)取代的磺酸或膦酸。不言而喻，本發(fā)明既涉及純的光學(xué)異構(gòu)體也涉及混合物如外消旋體、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。
由于胍的極性基團(tuán)連接了疏水的酸陰離子，根據(jù)本發(fā)明的胍鹽衍生物不再有去污的作用。這樣賦予了這些化合物生理上良好的耐受性。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的胍鹽在水中是易溶的，濃度可達(dá)1000mmol/l，并且不被磷酸離子從水性溶液中沉淀出來。其有效性，特別是神經(jīng)鞘磷脂酶的抑制作用相反不受或不受重要的影響。
胍的制備是已知的，例如可從WO97/45401得知。根據(jù)本發(fā)明的胍鹽的制備可以簡便地方式通過其游離堿與相應(yīng)的游離酸接觸進(jìn)行?？梢栽谶m合的溶劑中制備，主要是水，也可以沒有溶劑，特別是這種酸和/或堿是液體時。加入過量的酸可能是有利的。
本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明胍鹽衍生物作為活性成分的藥物制劑。該藥物制劑可以用于治療腫瘤、自身免疫疾病、心血管疾病、感染且特別是病毒感染。這些活性成分同樣適合于預(yù)防。優(yōu)選的活性成分是亞十一烷基氨基胍乙酸鹽、亞十一烷基氨基胍乳酸鹽且特別是亞十一烷基氨基胍庚酸鹽和亞十一烷基氨基胍壬酸鹽。
除了根據(jù)本發(fā)明的活性成分，根據(jù)本發(fā)明的制劑一般來說包含利于配制成給藥形式的賦形劑和添加劑。而且，例如對于聯(lián)合制劑，只要與根據(jù)本發(fā)明的活性成分化學(xué)相容，可以加入別的活性成分?？梢钥紤]以下給藥形式注射用的液體制劑；用于口服的片劑、膠囊、粉劑、溶劑、混懸劑或酏劑；局部外用的膏劑、霜劑、乳劑和洗劑；吸入用的粉劑或溶劑；和栓劑。
給藥形式的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。除了加工根據(jù)本發(fā)明的鹽成為給藥的形式，這些活性成分也可以優(yōu)選以等克分子量通過提供游離堿和酸，并將該混合物任選地與其它賦形劑和添加劑加工成給藥形式，在此，這些鹽就地形成，或者從給藥形式中釋放而在體內(nèi)產(chǎn)生。可用的濃度是，在注射液中活性成分為0.5-30％，在制劑中至少1％活性成分用于其它給藥形式。成人每日劑量在5-1000mg之間。
以下實施例應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步闡明本發(fā)明，而并非將其局限于實施例。
實施例1亞十一烷基氨基胍乙酸鹽的制備23.4g(0.1mol)亞十一烷基氨基胍(即C10H21-CH＝N-NH-C(NH)-NH2，以下簡稱為C11AG)在234ml的蒸餾水中成漿，加熱到60℃，然后在攪拌下緩慢加入6.005g冰醋酸。經(jīng)過30分鐘攪拌后過濾，冷卻至0℃。結(jié)晶鹽通過過濾移出，并用冰水洗滌。獲得27.8g的乙酸鹽(產(chǎn)率94.5％)。
實施例2亞十一烷基氨基胍庚酸鹽的制備23.4g(0.1mol)亞十一烷基氨基胍(C11AG)在234ml的蒸餾水中成漿，加熱到60℃，然后在攪拌下緩慢加入13.02庚酸。經(jīng)過30分鐘攪拌后過濾，冷卻至0℃。結(jié)晶鹽通過過濾移出，并用冰水洗滌。獲得22g的庚酸鹽(產(chǎn)率60.4％)。
實施例3亞十一烷基氨基胍壬酸鹽的制備23.4g(0.1mol)亞十一烷基氨基胍(C11AG)在234ml的蒸餾水中成漿，加熱到60℃，然后在攪拌下緩慢加入15.82g壬酸。經(jīng)過30分鐘攪拌后過濾，冷卻至0℃。結(jié)晶鹽通過過濾移出，并用冰水洗滌。獲得36.1g的壬酸鹽(產(chǎn)率92％)。
實施例4其它亞十一烷基氨基胍鹽的制備1.1mmol酸和1mmol C11AG(234mg)溶解在3ml乙酸乙酯中。過量的酸用蒸餾水萃取3次除去。真空干燥后，鹽以超過90％的產(chǎn)率獲得。表1顯示所獲得的鹽的溶解性及其熔點，以及從實施例1-3獲得的鹽的相應(yīng)的數(shù)據(jù)。
表1
這表明，即使相對長鏈的酸仍提供易溶的鹽。然而，溶解性較低的鹽在個別情況可以更適合于特定的應(yīng)用。
實施例5各種C11AG鹽的溶血活性乳酸、乙酸、鹽酸、庚酸和壬酸的鹽如前所述均已制備。鼠血(從尾靜脈獲得)在等滲葡萄糖溶液中被稀釋到1∶100。各種C11AG鹽以最終濃度為4-4000μg/ml分別加到0.1ml的稀釋鼠血中?；旌虾驮谑覝叵屡囵B(yǎng)20分鐘后，短暫離心，在405nm下測定光密度。光密度是衡量從紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白的數(shù)量。

圖1顯示所測得的光密度作為胍衍生物濃度的對數(shù)的函數(shù)。從一個測量點到下一個測量點，最終濃度翻一倍。很顯然，根據(jù)本發(fā)明的胍衍生物在和超過32μg/ml的濃度時才顯現(xiàn)出巨大的溶血活性，然而，鹽酸鹽在8-16μg/ml就顯現(xiàn)出明顯的溶血活性。
實施例6C11AG鹽在磷酸緩沖液中的溶解性制備了1M磷酸鉀緩沖液，pH7.4。乳酸、乙酸、鹽酸、庚酸和壬酸的鹽加入到從1000mM至1mM的磷酸鹽的稀釋系列中，得到C11AG鹽的最終濃度為4mM。結(jié)晶的形成由放大40倍的顯微鏡監(jiān)控。結(jié)果顯示在表2。在濃度為1mM時鹽酸鹽形成不溶的磷酸鹽，而乙酸鹽和乳酸鹽在磷酸鹽濃度為10mM時才沉淀，庚酸鹽和壬酸鹽甚至在1000mM的磷酸離子溶液中穩(wěn)定。
表2
實施例7中性神經(jīng)鞘磷脂酶的抑制作用乳酸、乙酸、鹽酸、庚酸和壬酸的鹽如前所述或以類似的形式制備。對硝基苯基磷?；憠A在pH 7.2的0.1M Tris和10mM Mg2Cl2中溶解到最終濃度為1mg/ml。在加入0.1單位的來自仙人山屬桿菌(bazilluscereus)的中性神經(jīng)鞘磷脂酶后，加入濃度為0.1-1000μg/ml的各種C11AG鹽。在37℃下培養(yǎng)24小時之后，測定在405nm下的光密度。光密度是測定被分解的酶解物的數(shù)量。由劑量-作用曲線確定酶活性被抑制50％(IC50)時的濃度。結(jié)果列于表3。很顯然，效力在某些情況下甚至增加了，但絕無明顯地低于鹽酸鹽的效力的情形。
表3
實施例8各種C11AG-鹽的生理耐受性乙酸、鹽酸、庚酸和壬酸的鹽在等滲葡萄糖溶液中制備成濃度為4mM、20mM、40mM和120mM的溶液。3只裸鼠(品種瑞士，Nu/Nu)被分別皮下施用0.1ml。24小時后，記錄組織破壞的程度。結(jié)果顯示于表4，其中，沒有可見損傷＝-，變紅＝+，水腫＝++，壞死＝+++。很顯然，鹽酸鹽在20mM的濃度下就導(dǎo)致變紅和水腫。乙酸鹽直至20mM有較好的耐受，在120mM時才顯示出與在20mM的鹽酸鹽所觀察到的損害。優(yōu)選的庚酸鹽和壬酸鹽甚至在120mM下沒有顯示什么損害。
表權(quán)利要求
1.根據(jù)下列通式的胍衍生物的鹽 其中X表示價鍵、-CH2-NH-、-CH2-NH-NH-或-CH＝N-NH-，且R表示直鏈或支鏈的C1-C30-烷基、C3-C20-環(huán)烷基、金剛烷基、降冰片基、三環(huán)癸基、芐基、呋喃基、吡啶基、蒽基、萘基、菲基、周萘基或奎寧環(huán)基，其可以被一個或多個羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基和/或一個或多個鹵原子或一個或多個氨基取代，且Y表示直鏈或支鏈C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基、呋喃基或吡啶基，其可以被一個或多個羥基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基和/或一個或多個鹵原子、一個或多個氨基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其特征在于，R表示戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、環(huán)十二烷基、三環(huán)[5，2，1，02，6]-癸基、雙環(huán)[2，2，1]環(huán)己基或甲苯甲?；?，且特別是癸基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的鹽，其特征在于，Y是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基、羥乙基或2-羥基-2，3二羧酸丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的鹽，其特征在于，X表示-CH2-NH-NH-或-CH＝N-NH-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其特征在于，該鹽是亞十一烷基氨基胍乙酸鹽、亞十一烷基氨基胍乳酸鹽，特別是亞十一烷基氨基胍庚酸鹽和亞十一烷基氨基胍壬酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的鹽，其特征在于，磺酸或膦酸基取代羧基O-CO-Y。
6.用于治療腫瘤、自身免疫疾病、心血管疾病、感染或病毒感染的藥物制劑，其特征在于，含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的鹽，且任選地含有常用的添加劑和賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑的制備方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的鹽用常用的添加劑和/或賦形劑加工為給藥的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的鹽通過提供約等克分子數(shù)量的相應(yīng)堿和酸用常用的添加劑和/或賦形劑加工成給藥的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑的應(yīng)用，其用于治療腫瘤、自身免疫疾病、心血管疾病、感染或病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及符合式2的胍鹽衍生物，其中X表示一個原子價鍵、－CH
文檔編號A61P37/00GK1568308SQ02820034
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月10日
發(fā)明者E·阿姆特曼 申請人:拜奧斯菲恩斯股份公司