專利名稱：用于治療和預(yù)防疼痛和炎癥的含環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑和硫酸軟骨素的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
(1)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療和預(yù)防疼痛及炎癥的方法以及用于這樣治療的組合物，更特別涉及治療和預(yù)防需要這種治療和預(yù)防的患者的疼痛和炎癥以及用于這樣的方法的包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的組合物。
(2)相關(guān)領(lǐng)域炎癥是身體對組織損害和感染進行反應(yīng)的表現(xiàn)。盡管沒有完全闡明炎癥的復(fù)雜機制，但是已知炎癥與免疫反應(yīng)有緊密的聯(lián)系并且與患者疼痛和發(fā)熱也有關(guān)。
已知前列腺素是炎癥的重要介導(dǎo)劑以及具有調(diào)節(jié)其它重要與炎癥無關(guān)的功能。調(diào)節(jié)前列腺素的產(chǎn)生和活性已成為發(fā)現(xiàn)抗炎藥物活性的通常目標(biāo)。然而，具有降低前列腺素誘發(fā)的疼痛以及炎癥病變性腫脹活性的常用非類固醇抗炎藥物(NSAID)也會對其它前列腺素調(diào)節(jié)的與炎癥病變無關(guān)的過程產(chǎn)生影響，并且這種影響常常是有害的。
許多常見NSAID的機制是通過抑制環(huán)加氧酶調(diào)節(jié)前列腺素合成，所述環(huán)加氧酶催化花生烯酸的轉(zhuǎn)化，而這種轉(zhuǎn)化是前列腺素合成途徑中的第一步。最近發(fā)現(xiàn)兩種環(huán)加氧酶參與這種轉(zhuǎn)化。這些酶被稱為環(huán)加氧酶-1(Cox-1)和環(huán)加氧酶-2(Cox2)。參見Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。參見Fu，J.Y.等，J.Biol.Chem.，265(28216737-40(1990)。已經(jīng)證實Cox-1為一種參與許多前列腺素性與炎癥無關(guān)的調(diào)節(jié)功能的組成性產(chǎn)生的酶。而另一方面，Cox-2是一種重要的參與炎癥病變的誘導(dǎo)性酶。炎癥引起Cox-2的誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致釋放前列腺素類化合物，這類化合物敏化外周傷害感受器末端并產(chǎn)生局部疼痛過敏。參見例如Samad，T.A.等，Nature，410(6827)471-5(2001)?，F(xiàn)在，已知許多常規(guī)NSAID既為Cox-1的抑制劑，又為Cox-2的抑制劑。因此，給予足夠高的劑量時，這些NSAID不僅影響因為Cox-2活性的炎癥，而且影響有益的Cox-1活性。
最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的化合物。這些化合物選擇性對Cox2活性的抑制程度大于對Cox-1活性的抑制程度。新的Cox-2選擇性抑制劑具有的優(yōu)點包括能夠預(yù)防或減少炎癥，同時又避免與抑制Cox-1相關(guān)的有害副作用。由此，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑有很大希望用于例如疼痛和關(guān)節(jié)炎的炎癥控制的治療，尤其是需要長期用藥的治療。鑒定環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑的其它知識可以參考以下文獻(1)Buttgereit，F(xiàn).等，Am.J.Med.，110(3Suppl.1)13-9(2001)；(2)Osiri，M.等，Arthritis Care Res.，12(5)351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等，Mayo Clin.Proc.，75(10)1027-38(2000)；(4)Wollheim，F(xiàn).A.，Current Opin.Rheumatol.，13193-201(2001)；(5)美國專利5,434,178(1，3，5-三取代的吡唑化合物)；(6)5,476,944(環(huán)苯酚硫醚衍生物)；(7)5,643,933(取代的磺酰基苯基雜環(huán))；(8)5,859,257(異噁唑化合物)；(9)5,932,598(含苯磺酰胺的Cox-2抑制劑的前體藥物)；(10)6,156,781(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(11)6,110,960(二氫苯并吡喃和相關(guān)化合物)。
治療炎癥的新環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的特征、效能和副作用已有報道。示例性參考文獻包括(1)Hillson，J.L等，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)1053-66(2000)，(羅非考昔，Vioxx，Merck &Co.，Inc.)；(2)Everts，B.等，Clin.Rheumatol.，19(5)331-43(2000)，(塞來考昔，Celebrex，Pharmacia Corporation，和羅非考昔)；(3)Jamali，F(xiàn).，J.Pharm.Pharm.Sci.，4(1)1-6(2001)，(塞來考昔)；(4)美國專利5,521,207和5,760,068(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(5)Davies，N.M.等，Clinical Genetics，Abstr.在http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、地拉考昔和羅非考昔)；http://www.celebrex.com(塞來考昔)；(6)http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B0094085256 98F00742187，5/9/2001(艾托考昔、MK-663，Merck & Co.，Inc.)；(7)Saag，K.等，Arch.Fam.Med.，9(10)1124-34(2000)，(羅非考昔)；(8)國際專利申請WO 00/24719(ABT963，Abbott Laboratories)。
盡管最近已有針對環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑在治療和預(yù)防炎癥領(lǐng)域、尤其是涉及關(guān)節(jié)炎治療方面的大量研究，但是也有報道用于抗炎應(yīng)用的其它化合物。例如，已有報道口服給予硫酸軟骨素使大鼠的軟骨組織和人的膝組織具有向性并且顯著減少大鼠中因為海綿植入物形成的肉芽腫。Palmieri，L.等，Osteoarthritis Cartilage，6(Suppl.A)14-21(1998)。Soll等在美國專利5,498,606中介紹了一種將硫酸軟骨素注射到關(guān)節(jié)腔保護或改善人或動物關(guān)節(jié)腔使其免于受到創(chuàng)傷影響(例如炎癥)的方法。歐洲專利申請EP 0 911 025 A1也介紹了直接注射到關(guān)節(jié)，其中微膠囊劑包含高分子量可生物降解的生物相容性材料以及據(jù)報道可用于治療關(guān)節(jié)病的藥物。美洛昔康是許多可用作所述藥物的其中一種。據(jù)報道當(dāng)所述制劑以注射液形式使用時，微膠囊劑可以懸浮于分散溶媒中，分散溶媒可以包含透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素或其鹽。
在歐洲專利申請EP 0 855 179 A2中報道了包含脂質(zhì)體粉末的包衣膠囊劑，脂質(zhì)體粉末中封裝了用于改善難于吸收藥物口服生物利用度的藥物。4-硫酸軟骨素和6-硫酸軟骨素是大量可根據(jù)上述方法被封裝的潛在藥物的其中兩種，封裝制成尼美舒利。但是，該申請中沒有提到任何藥物混合物。
氨基葡萄糖是已報道的有利于治療骨關(guān)節(jié)炎的另一種化合物。參見例如Walker-Bone，K.等，BMJ 322673(2001)。參見例如Creamer，P.，Curr.Opin.Rheumatol.，12(5)450-5(2000)。參見例如McAlindon，T.E.等，JAMA 283(11)1469-75(2000)。Shikhman，A.R.等在J.Immunol.，166(8)5155-60(2001)報道了N-乙?；被咸烟欠乐筰l-1 β-介導(dǎo)性人軟骨細胞活化從而產(chǎn)生抗炎活性。Rubin，B.R.等，Adv.Chitin Sci.，4(EUCHIS′99)266-269(2000)，報道使用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖作為氨基葡萄糖的持續(xù)釋放源。Reginster，J.Y.等在Lancet，357251-6(2001)中報道了硫酸氨基葡萄糖對骨關(guān)節(jié)炎進程的長期作用。研究小組報道一群患有膝骨關(guān)節(jié)炎的患者每天服用1500mg硫酸氨基葡萄糖，在3年內(nèi)沒有明顯的關(guān)節(jié)間隙損失。McAlindon，T，Lancet，357(9252)247-8在對該文章的有關(guān)評論中建議醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)該考慮營養(yǎng)補充(例如氨基葡萄糖)可能對骨關(guān)節(jié)炎具有重要治療作用的可能性。
也有報道指出氨基葡萄糖聯(lián)合其它物質(zhì)可用于治療關(guān)節(jié)炎和炎癥。Zhong等在WO 00/74696中闡述了使用氨基葡萄糖與至少一種選自雷公藤(Tripterygium wilfordii)、女貞(Ligustrum lucidum)和Erycibeschmidtii的中藥緩解涉及關(guān)節(jié)組織的炎癥或變性的疾病(例如關(guān)節(jié)炎)的癥狀。該公開文獻推測女貞和雷公藤可影響Cox-2酶的活性。為女貞提取物的三萜系化合物、烏索酸和齊墩果酸是所述酶抑制化合物，但是已知這些化合物對Cox-2抑制的選擇性并不顯著大于對Cox-1抑制的選擇性。參見例如Ringbom，T.等，J.Nat.Prod.，61(10)1212-1215(1998)。此外，已知雷公藤提取物主要通過抑制Cox-2mRNA的表達起作用，而不是通過抑制Cox-2酶活性起作用。參見例如Tao，X.等，Arthritis Rheum.，41(1)130-138(1998)；Maekawa，K.等，Inflamm.Res.，48(11)575-581(1999)；Tao，X.等，Inflamm.Res.，48(3)139-148(1999)。
Towheed，T.E.等在JAMA 283(11)1483-1484(2000)中介紹了硫酸軟骨素與氨基葡萄糖并且包含或不包含其它物質(zhì)的聯(lián)合藥物。Canapp，S.O.等在Am.J.Vet.Res.，60(12)1552-7(1999)中報道了相同的聯(lián)合藥物，作者認(rèn)為口服給予氨基葡萄糖鹽酸鹽和硫酸軟骨素具有保護作用，防止狗的化學(xué)誘導(dǎo)性滑膜炎以及相關(guān)骨重建。美國專利6,162,787；6,136,795；5,929,050；5,916,565；5,888,514；5,840,715；4,772,591；4,473,551也報道了氨基葡萄糖與硫酸軟骨素的聯(lián)合應(yīng)用。Henderson，R.W.在WO 9827988介紹了氨基糖和糖胺聚糖的組合物用于治療和修復(fù)結(jié)締組織。據(jù)報道一種商業(yè)食品強化劑Flex-A-Min提供氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和甲磺?；淄榈慕M合，它針對患有關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)疼痛的患者。
標(biāo)記的硫酸軟骨素和氨基葡萄糖也已經(jīng)被廣泛用于檢測蛋白聚糖代謝。例如Blot等(Br.J.Pharmacol.，131(7)；1413-1421(2000))通過體外給予各種NSAID至外植體研究了美洛昔康、醋氯芬酸和雙氯芬酸對在骨關(guān)節(jié)炎軟骨外植體中新合成的蛋白聚糖和透明質(zhì)酸代謝的影響。例如Sasaki，T.等在J.Appl.Physiol.，66(2)764-70(1989)中報道了氨基葡萄糖的類似用途。
盡管在過去幾年中治療和預(yù)防疼痛和炎癥(例如由關(guān)節(jié)炎和其它炎癥相關(guān)性疾病引起的炎癥)已經(jīng)取得了很大的進展，但是仍然需要預(yù)防和/或治療疼痛和炎癥的改進方法和組合物，特別需要以生理學(xué)上可接受的劑量進行這樣的應(yīng)用是有效的并且它們的生理學(xué)影響是選擇性的方法和組合物。
發(fā)明概述簡單地講，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防或抑制需要這種治療、預(yù)防或抑制的患者的疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的新方法，該方法包括給予所述患者硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要治療或預(yù)防炎癥性疾病患者的新方法，該方法包括給予所述患者治療有效劑量的硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。在所述新方法的一個實施方案中，還存在氨基葡萄糖。
本發(fā)明還涉及一種治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的新組合物，該組合物包含硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物。
本發(fā)明還涉及一種新的藥用組合物，該組合物包含硫酸軟骨素；環(huán)加氧酶-2特異性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的新藥盒，該藥盒包括含硫酸軟骨素的第一種劑型以及含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物的第二種劑型，它們的劑量構(gòu)成所述化合物用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的治療有效量。所述藥盒還可任選包括含氨基葡萄糖的第三種劑型。
本發(fā)明具有很多優(yōu)點，包括提供預(yù)防和/或治療疼痛和/或炎癥的改進方法和組合物，還提供以生理學(xué)可接受的劑量進行所述應(yīng)用是有效的并且它們的生理學(xué)影響是選擇性的方法和組合物。
優(yōu)選實施方案的詳細說明根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將硫酸軟骨素與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的聯(lián)合藥物給予需要這種預(yù)防或治療的患者可以預(yù)防和/或治療疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)性疾病。聯(lián)合藥物中可任選存在氨基葡萄糖。
選擇用于所述治療的硫酸軟骨素用量和環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑用量使得它們一起構(gòu)成疼痛或炎癥的抑制性治療或預(yù)防有效量。在存在氨基葡萄糖的實施方案中，選擇氨基葡萄糖用量使得它與環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用時，聯(lián)合藥物的劑量提供疼痛或炎癥的抑制性治療或預(yù)防有效量。
聯(lián)合硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑治療患者的新方法提供一種安全有效的預(yù)防和減緩疼痛和炎癥以及預(yù)防和治療炎癥相關(guān)性疾病的方法。此外，作為有效預(yù)防和/或減緩所治療患者疼痛和炎癥的方法和組合物，這樣的方法和組合物也可提供所需的性質(zhì)，例如穩(wěn)定性、易于處理、易于混合、沒有副作用、易于制備或給藥等。
所述新方法和組合物包括使用硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
可用于本發(fā)明方法和組合物的硫酸軟骨素是以N-乙酰基軟骨膠素為二糖重復(fù)單元的糖胺聚糖。硫酸軟骨素可以通過任何包含硫酸軟骨素A(β-葡萄糖醛酸-[1→3]-N-乙?；?β-半乳糖胺-4-硫酸酯-[1→4]的交替共聚物)、硫酸軟骨素C(β-葡萄糖醛酸-[1→3]-N-乙?；?β-半乳糖胺-6-硫酸酯-[1→4]的交替共聚物)或它們的混合物的物質(zhì)提供。用于本發(fā)明方法和組合物的硫酸軟骨素應(yīng)該具有藥學(xué)上可接受的質(zhì)量。
硫酸軟骨素可以提供為純凈形式，或者提供為軟骨或其它天然物質(zhì)的分餾物、水解產(chǎn)物、分離物或提取物，其中分餾物、水解產(chǎn)物、分離物或提取物包含硫酸軟骨素A或硫酸軟骨素C或兩者的混合物。生產(chǎn)硫酸軟骨素的常規(guī)方法涉及提純牛、鯨和鯊魚的軟骨。硫酸軟骨素可以為其鹽的形式，特別地，當(dāng)提供為天然原料的分離物時，可以伴有其它天然物質(zhì)，只要這些物質(zhì)也是藥學(xué)上可接受的。
人們認(rèn)為具有較低相對分子量的硫酸軟骨素比較高分子量的產(chǎn)品口服吸收更好。優(yōu)選的硫酸軟骨素的重均分子量小于約16.9千道爾頓，更優(yōu)選分子量小于約10千道爾頓。
硫酸軟骨素A的一個優(yōu)選類型是Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO的產(chǎn)品，產(chǎn)品編號為C-8529。硫酸軟骨素C的一個優(yōu)選類型是Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO的產(chǎn)品，產(chǎn)品編號為C-4384。此外，硫酸軟骨素可以為Sigma商品目錄中任何一種或多種以下產(chǎn)品編號的軟骨素二糖C-3920、C-4045、C-4170、C-5820、C-3670、C-5445、C5320和C-5945，2000-2001，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。
本發(fā)明方法的硫酸軟骨素與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑一起給予。滿足下述標(biāo)準(zhǔn)的任何環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物可以用于主題方法。
本發(fā)明聯(lián)合藥物的另一組分是環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。本文中可以互換使用的術(shù)語“環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑”或“Cox-2選擇性抑制劑”包括選擇性抑制環(huán)加氧酶-2而不會抑制環(huán)加氧酶-1的化合物，還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
事實上，Cox-2抑制劑的選擇性隨著進行測試的條件以及所測試的抑制劑的不同而不同。然而，對于本說明書的目的，選擇性的Cox-2抑制劑可以測定為體外或體內(nèi)抑制Cox-1的IC50值除以抑制Cox-2的IC50值的比值(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2選擇性抑制劑為Cox-1 IC50對Cox-2 IC50的比大于1的任何抑制劑。在優(yōu)選實施方案中，此比值大于2、更優(yōu)選大于5、更優(yōu)選大于10、更優(yōu)選大于50、最優(yōu)選大于100。
本文使用的術(shù)語“IC50”是指需要產(chǎn)生環(huán)加氧酶活性的50％抑制作用的化合物濃度。優(yōu)選的本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有的環(huán)加氧酶-2 IC50小于約1μM、更優(yōu)選小于約0.5μM、最優(yōu)選小于約0.2μM。
優(yōu)選的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有的環(huán)加氧酶-1 IC50大于約1μM、更優(yōu)選大于20μM。這樣的優(yōu)選選擇性可以預(yù)示降低常見NSAID-誘導(dǎo)性副作用的能力。
也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是作為環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑前體藥物的化合物。本文中有關(guān)Cox-2選擇性抑制劑時，術(shù)語“前體藥物”是指能夠通過在患者體內(nèi)的代謝或簡單化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為活性Cox-2選擇性抑制劑的化合物。一個Cox-2選擇性抑制劑的前體藥物例子是帕瑞考昔，它是三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的治療有效的前體藥物。一個Cox-2選擇性抑制劑前體藥物的優(yōu)選實例是帕瑞考昔鈉。在美國專利5,932,598介紹了一組Cox-2抑制劑的前體藥物。
本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以為例如Cox-2選擇性抑制劑美洛昔康，結(jié)構(gòu)式B-1(CAS注冊號71125-38-7)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以為Cox-2選擇性抑制劑RS 57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，結(jié)構(gòu)式B-2(CAS注冊號179382-91-3)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物的具有色烯/色滿結(jié)構(gòu)類型的化合物，甚至更優(yōu)選取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘，具有以下通式I、II、III、IV、V和VI的結(jié)構(gòu)任意一種化合物的結(jié)構(gòu)以及具有(用作例子而非限制作用)表1公開的結(jié)構(gòu)，包括它們的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺以及前體藥物。
可以用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的苯并吡喃包括美國專利6,271,253介紹的取代的苯并吡喃衍生物。這樣的一類化合物為具有以下通式I定義的化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽
其中X1選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、?；汪然?C1-C6-烷基；其中各個Rb和Rc獨立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc構(gòu)成3-6元環(huán)烷基環(huán)；其中R1選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R2選自氫、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-烯基；其中R3選自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R4為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺?；?、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6-鹵代烷基磺?；?、C1-C3-(鹵代烷基-C1-C3-羥基烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；⒎蓟?C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲?；?、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A環(huán)原子A1、A2、A3和A4獨立選自碳和氮，條件是A1、A2、A3和A4其中至少兩個為碳；或者其中R4與環(huán)A一起構(gòu)成選自以下的基團萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
可以用作本發(fā)明Cox-2選擇性抑制劑的另一類苯并吡喃衍生物包括具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或者其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X2選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、芐基磺?；Ⅴ；汪然?C1-C6-烷基；其中各個Rb和Rc獨立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRcRb構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)；其中R5選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R6選自氫、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-烯基；其中R7選自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R8為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺酰基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6-鹵代烷基磺酰基、C1-C3-(鹵代烷基-C1-C3-羥基烷基)、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲?；?、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中D環(huán)原子D1、D2、D3和D4獨立選自碳和氮，條件是D1、D2、D3和D4其中至少兩個為碳；或者其中R8與環(huán)D一起構(gòu)成選自以下的基團萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
美國專利6,034,256和6,077,850中介紹了可用于實現(xiàn)本發(fā)明的其它苯并吡喃Cox2選擇性抑制劑。這些化合物為以下通式III的化合物或者其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；并且包括其非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺和前體藥物式III為 其中X3選自O(shè)、S或NRa；其中Ra為烷基；
其中R9選自H和芳基；其中R10選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶黄渲蠷11選自以下基團鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，任選被一個或多個選自以下的基團取代烷硫基、硝基和烷基磺?；?；其中R12選自一個或多個以下的基團H、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)磺?；?、烷基磺?；?、羥基芳基羰基、硝基芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R12與環(huán)E一起構(gòu)成萘基。
一種相關(guān)類型的可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的化合物為式IV和V描述的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X4選自O(shè)、S或NRa；其中Ra為烷基；其中R13選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶?；其中R14選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F取代；其中R15為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；?、雜芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)磺?；?、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R15與環(huán)G一起構(gòu)成萘基；式V 其中X5選自O(shè)、S或NRb；Rb為烷基；R16選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶?；R17選自以下基團鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，其中鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基各自獨立任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F取代；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)磺?；?、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為式V化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R17選自低級鹵代烷基、低級環(huán)烷基和苯基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺?；?、低級芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)磺?；?、6-元含氮雜環(huán)磺?；⒌图壨榛酋；⑷芜x取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為式V化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16為羧基；R17為低級鹵代烷基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；?、5-元雜芳基烷基氨基磺?；?、6-元雜芳基烷基氨基磺?；⒌图壏纪榛被酋；?、低級烷基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)磺?；?、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為式V化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；
R17選自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺?；?、N-苯基乙基氨基磺?；?、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、硝基、N，N-二甲基氨基磺?；?、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基磺?；?、2，2-二甲基乙基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲基磺?；⑵S基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙?；捅交?；或者其中R2與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為式V化合物或其異構(gòu)體或前體藥物，其中X5選自O(shè)和S；R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R17選自三氟甲基和五氟乙基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺?；?、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺?；?、甲基磺?；⑵S基羰基和苯基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為下式VI化合物或其異構(gòu)體或前體藥物
其中X6選自O(shè)和S；R19為低級鹵代烷基；R20選自氫和鹵基；R21選自以下基團氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、低級芳烷基氨基磺?；?、低級雜芳烷基氨基磺?；?-元含氮雜環(huán)磺?；?-元含氮雜環(huán)磺?；籖22選自氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基和芳基；R23選自氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基和芳基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以為具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物或其異構(gòu)體或前體藥物，其中X6選自O(shè)和S；R19選自三氟甲基和五氟乙基；R20選自氫、氯和氟；R21選自以下基團氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺?；?、芐基氨基磺?；⒈交一被酋；?、甲基丙基氨基磺?；?、甲基磺?；蛦徇酋；籖22選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；R23選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
表1.Cox-2選擇性抑制劑色烯的實例



可用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的具體化合物的實例包括(但不限于)以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物a1)8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；a2)5，5-二甲基-4(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；
a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a6)4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a8)4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b2)4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c8)4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d4)5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d6)4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑；e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；e4)2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噻唑；e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；e6)1-甲基磺?；?4[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；e7)4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-甲腈；
f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g1)2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g7)1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h4)1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；h10)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；i7)4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；
j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；j5)4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j7)4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j8)4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j9)1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k1)1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k2)1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k4)1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k5)1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k6)4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k7)1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k8)4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k9)4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k10)4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l2)1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；
m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m6)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；m9)7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n3)5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n5)7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n6)6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o2)6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o3)6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p5)6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p6)6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p7)6-[(4-嗎啉基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p8)6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p10)6-甲基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q2)6-苯基乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q3)6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q4)8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q5)6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q6)6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q10)7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
r1)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺?；?2(5H)-呋喃酮；r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；r3)4[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r4)4[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；r9)4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；r10)4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；s1)[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在進一步的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑可以選自以下通用結(jié)構(gòu)式VII表示的三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑類化合物或其前體藥物 其中Z1選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；R24選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R24在可取代位置任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵基、烷氧基和烷硫基；R25選自甲基或氨基；R26選自以下的基團H、鹵基、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?。
在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，上式VII表示的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自表2中舉例說明的化合物或其前體藥物，表中化合物包括塞來考昔(B-18)、伐地考昔(B-19)、地拉考昔(B-20)、羅非考昔(B-21)、艾托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)。
所選的上述Cox-2選擇性抑制劑實例的其它信息可以參考以下文獻塞來考昔(CAS RN 169590-42-5，C-2779，SC-58653，美國專利5,466,823)；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；羅非考昔(CAS RN162011-90-7)；化合物B-24(美國專利5,840,924)；化合物B-26(WO00/25779)；艾托考昔(CAS RN 202409-33-4，MK-663，SC-86218，WO98/03484)。
表2.三環(huán)COX-2選擇性抑制劑的實例

在本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施方案中，Cox-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔和艾托考昔。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，具有B-24所示結(jié)構(gòu)的帕瑞考昔(參見例如美國專利5,932,598)為三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔B-19的治療有效前體藥物(參見例如美國專利5,633,272)，它可以有利地用作環(huán)加氧酶抑制劑來源。
帕瑞考昔的優(yōu)選形式是帕瑞考昔鈉。
在本發(fā)明另一個實施方案中，具有結(jié)構(gòu)式B-25的化合物ABT-963已經(jīng)在以前的國際專利WO 00/24719中介紹，它是另一種可以有利地用作三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的化合物。
在本發(fā)明進一步的實施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑可以選自苯基乙酸衍生物類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑，由以下通用結(jié)構(gòu)式VIII表示 其中R27為甲基、乙基或丙基；R28為氯或氟；R29為氫、氟或甲基；R30為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R31為氫、氟或甲基；R32為氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，條件是當(dāng)R27為乙基且R30為H時，R28、R29、R30和R31不全為氟。
WO 99/11605中介紹的苯基乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為具有式VIII結(jié)構(gòu)的化合物，其中R27為乙基；R28和R30為氯；R29和R31為氫；R32為甲基。
另一種苯基乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為具有式VIII結(jié)構(gòu)的化合物，其中R27為丙基；R28和R30為氯；R29和R31為甲基；R32為乙基。
WO 02/20090中介紹的另一種苯基乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是稱為COX-189(也稱為lumiracoxib)的化合物，它的CAS注冊號為220991-20-8，具有下式VIII的結(jié)構(gòu)，其中R27為甲基；R28為氟；R32為氯；R29、R30和R31為氫。
美國專利6,310,099、6,291,523和5,958,978中介紹了類似式VIII結(jié)構(gòu)的化合物，它也可用作本發(fā)明Cox-2選擇性抑制劑。
其它可用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有下式IX的結(jié)構(gòu)，其中基團J為碳環(huán)或雜環(huán)。優(yōu)選的實施方案具有以下結(jié)構(gòu) 其中X為O；J為1-苯基；R33為2-NHSO2CH3；R34為4-NO2；并且沒有R35基團，(尼美舒利)；X為O；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；R35為6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；X為O；J為環(huán)己基；R33為2-NHSO2CH3；R34為5-NO2；并且沒有R35基團，(NS-398)；X為S；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；R35為6-N-SO2CH3·Na+，(L-745337)；X為S；J為噻吩-2-基；R33為4-F；沒有R34基團；R35為5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；X為O；J為2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-呋喃-(5H)-3-基；R33為3-F；R34為4-F；R35為4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
具有式B-26結(jié)構(gòu)的Cox-2選擇性抑制劑N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)甲磺酰胺(NS-398，CAS RN 123653-11-2)的應(yīng)用的進一步信息已有介紹，例如Yoshimi，N.等，Japanese J.Cancer Res.，90(4)406-412(1999)；Falgueyret，J.-P.等，Science Spectra，可在以下網(wǎng)址獲得http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)；Iwata，K.等，Jpn.J.Pharmacol.，75(2)191-194(1997)。
Kirchner等在J Pharmacol Exp Ther282，1094-1101(1997)介紹了用炎癥犬科模型評價環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑RWJ63556的抗炎活性的方法。
美國專利6,180,651中介紹了可以用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)二芳基亞甲基呋喃衍生物。這樣的二芳基亞甲基呋喃衍生物具有以下通式X
其中環(huán)T和M獨立為苯基、萘基、衍生自具有1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)的基團或衍生自3-7個碳原子的飽和烴環(huán)的基團；至少一個取代基Q1、Q2、L1或L2為-S(O)n-R基團，其中n為整數(shù)0、1或2且R為1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子的低級鹵代烷基或-SO2NH2；并且該取代基位于對位，其余的取代基獨立為氫原子、鹵素原子、1-6個碳原子的低級烷基、三氟甲基或1-6個碳原子的低級O-烷基，或者Q1與Q2或L1與L2為亞甲二氧基；R36、R37、R38和R39獨立為氫原子、鹵素原子、1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子的低級鹵代烷基或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基；或者R36、R37或R38、R39為氧原子，或者R36、R37或R38、R39一起與它們所連接的碳構(gòu)成3-7個碳原子的飽和烴環(huán)；或其異構(gòu)體或前體藥物。
包括在此類化合物中并且可以用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的特別物質(zhì)包括N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧代-3-亞呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
可用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括達布非酮(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia介紹于美國專利6,034,256)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb介紹于美國專利6,180,651)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroseience)、L-748731(Merck)、CT3(AtlanticPharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(GlaxoWellcome)和S-2474(Shionogi)。
上述S-33516的有關(guān)信息可以參考Current Drugs HeadlineNews，http://www.current-drugs.com/NEWS/inflaml.htm，10/04/2001，文中報道S-33516為tetrahydroisoinde衍生物，針對環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的IC50值分別為0.1和0.001mM。在人的全血中，據(jù)報道S-33516具有ED50＝0.39mg/kg。
可用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的化合物包括含2-10個配體共價連接一個或多個連接基的多結(jié)合化合物，參見美國專利6,395,724。
可用作環(huán)加氧酶-2抑制劑的化合物包括美國專利6,077,868中介紹的共軛亞油酸。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利5,994,381和6,362,209介紹的雜環(huán)芳族噁唑化合物。這樣的雜環(huán)芳族噁唑化合物具有下式XI的結(jié)構(gòu) 其中Z2為氧原子；R40和R41之一為下式的基團
其中R43為低級烷基、氨基或低級烷基氨基；R44、R45、R46和R47為相同或不同基團且各自為氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基或氨基，條件是至少一個R44、R45、R46和R47不為氫原子，其余基團為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的芳基；R30為低級烷基或鹵化低級烷基；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
可用于主題方法和組合物的Cox-2選擇性抑制劑可以包括美國專利6,080,876和6,133,292介紹的化合物，為下式XII的化合物 其中Z3選自以下基團(a)直鏈或支鏈C1-6烷基，(b)直鏈或支鏈C1-6烷氧基，(c)未取代、單-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基選自以下基團
(1)氫，(2)鹵基，(3)C1-3烷氧基，(4)CN，(5)C1-3氟烷基，(6)C1-3烷基，(7)-CO2H；R48選自NH2和CH3，R49選自以下基團未取代或被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；R50選自以下基團未取代或被1-3個氟原子取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；條件是R49和R50不相同。
可用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,369,275、6,127,545、6,130,334、6,204,387、6,071,936、6,001,843和6,040,450介紹的吡啶，它具有式XIII的通式 其中R51選自以下基團(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Z4為單-、二-或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中取代基選自以下基團(a)氫，(b)鹵基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟烷基，(h)N3，(i)-CO2R53，(j)羥基，(k)-C(R54)(R55)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R56，(m)C1-6氟烷氧基；R52選自以下基團(a)鹵基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R57，(i)羥基，(j)-C(R58)(R59)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R60，(l)C1-6氟烷氧基，(m)NO2，
(n)NR61R62，(o)NHCOR63；R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63各自獨立選自以下基團(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R54和R55、R58和R59或者R61和R62與它們所連接的原子一起構(gòu)成3-7個原子的飽和單環(huán)。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,340,694中介紹的二芳基苯并吡喃衍生物。這樣的二芳基苯并吡喃衍生物具有以下通式XIV的結(jié)構(gòu) 其中X8為氧原子或硫原子；R64和R65可以彼此相同或不同且獨立選自氫原子、鹵素原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、硝基、腈基或羧基；R66為下式基團S(O)nR68，其中n為整數(shù)0-2，R68為氫原子、C1-C6低級烷基或下式基團NR69R70，其中R69和R70可以彼此相同或不同且獨立為氫原子或C1-C6低級烷基；R67為噁唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基、C1-C6低級烷基取代的吡唑基、茚滿基、吡嗪基或以下結(jié)構(gòu)的取代的基團
其中R71-R75可以彼此相同或不同且獨立為以下基團氫原子、鹵素原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、羥基烷基、硝基、式S(O)nR68的基團、式NR69R70的基團、三氟甲氧基、腈基、羧基、乙?；蚣柞；?，其中n、R68、R69和R70具有以上R66中定義的相同含義；R76為氫原子、鹵素原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、三氟甲氧基、羧基或乙?；?br> 可用作本發(fā)明本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,376,519介紹的1-(4-氨磺?；蓟?-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉。這樣的1-(4-氨磺?；蓟?-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉具有下式XV的結(jié)構(gòu)
其中X9選自C1-C6三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基；C1-C6-烷基；下式XVI的任選取代或二取代的苯基 其中R77和R78獨立選自以下基團氫；鹵素，優(yōu)選氯、氟和溴；羥基；硝基；C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C3烷基；C1-C6-烷氧基，優(yōu)選C1-C3烷氧基；羧基；C1-C6三鹵代烷基，優(yōu)選三鹵代甲基，最優(yōu)選三氟甲基；氰基；Z5選自取代和未取代的芳基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,153,787介紹的雜環(huán)。這樣的雜環(huán)具有下式XVII和XVIII的通式
其中R79為單-、二-或三-取代的C1-12烷基；未取代的或單-、二-或三-取代的直鏈或支鏈C2-10烯基；未取代的或單-、二-或三-取代的直鏈或支鏈C2-10炔基；未取代的或單-、二-或三-取代的C3-12環(huán)烯基；或未取代的或單-、二-或三-取代的C5-12環(huán)炔基；其中各取代基選自以下基團(a)鹵基，選自F、Cl、Br和I，(b)OH，(c)CF3，(d)C3-6環(huán)烷基，(e)＝O，(f)二氧戊環(huán)，(g)CN；R80選自以下基團(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；R81和R82獨立選自以下基團(a)氫，(b)C1-10烷基；或者R81和R82與它們連接的碳一起構(gòu)成3、4、5、6或7個原子的單環(huán)飽和碳環(huán)。
式XVIII為 X10為氟或氯。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,046,217介紹的2，3，5-三取代的吡啶。這樣的吡啶為具有以下通式XIX的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X11選自以下基團(a)O，(b)S，(c)化學(xué)鍵；n為0或1；R83選自以下基團
(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3；R84選自以下基團(a)鹵基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R92，(i)羥基，(j)-C(R93)(R94)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R95，(l)C1-6氟烷氧基，(m)NO2，(n)NR96R97，(o)NHCOR98；R85-R98獨立選自以下基團(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R85和R89或R89和R90與它們所連接原子一起構(gòu)成3-7個原子的碳環(huán)，或者R85和R87合并構(gòu)成化學(xué)鍵。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的一個優(yōu)選實施方案為X是化學(xué)鍵的化合物。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個優(yōu)選實施方案為X是O的化合物。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個優(yōu)選實施方案為X是S的化合物。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個優(yōu)選實施方案為R83是CH3的化合物。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個優(yōu)選實施方案為R84是鹵基或C1-6氟烷基的化合物。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,329,421介紹的二芳基二環(huán)雜環(huán)。這樣的二芳基二環(huán)雜環(huán)為具有以下通式XX結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中-A5＝A6-A7＝A8-選自以下基團(a)-CH＝CH-CH＝CH-，(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-CH2-CH2-CH2，(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2，(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-，(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-，(f)-O-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-，(g)-N＝CH-CH＝CH-，(h)-CH＝N-CH＝CH-，(i)-CH＝CH-N＝CH-，(j)-CH＝CH-CH＝N-，
(k)-N＝CH-CH＝N-，(l)-N＝CH-N＝CH-，(m)-CH＝N-CH＝N-，(n)-S-CH＝N-，(o)-S-N＝CH-，(p)-N＝N-NH-，(q)-CH＝N-S-，(r)-N＝CH-S-；R99選自以下基團(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHCOCF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHCOCF3，(g)P(O)(CH3)OH，(h)P(O)(CH3)NH2；R100選自以下基團(a)C1-6烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)單-或二-取代的苯基或萘基，其中取代基選自以下基團(1)氫，(2)鹵基，包括F、Cl、Br、I，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，
(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R103)(R104)-H，(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基，(13)-C1-6烷基-CO2-R106；(d)單-或二-取代的雜芳基，其中雜芳基為5個原子的單環(huán)芳族環(huán)，所述環(huán)含有一個S、O或N雜原子，并且任選1、2或3個額外的N原子；或者雜芳基為6個原子的單環(huán)，所述環(huán)含有一個N雜原子，并且任選1、2、3或4個額外的N原子；所述取代基選自以下基團(1)氫，(2)鹵基，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R103)(R104)-OH，(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基；(e)苯并雜芳基，包括(d)的苯并稠合類似物；R101和R102為存在于-A5＝A6-A7＝A8-任何位置上的取代基并且獨立選自以下基團(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，
(e)-Q3，其中Q3為Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，(f)-O-Q4，(g)-S-Q4，(h)任選取代的以下基團(1)-C1-5烷基-Q3，(2)-O-C1-5烷基-Q3，(3)-S-C1-5烷基-Q3，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q3，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q3，(6)-C1-5烷基-O-Q4，(7)-C1-5烷基-S-Q4，其中取代基位于烷基鏈且取代基為C1-3烷基，Q3為Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，Q4為CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基或C(R103)(R104)O-C1-4烷基；R103、R104和R105各自獨立選自以下基團(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R103和R104與它們所連接的碳一起構(gòu)成3、4、5、6或7個原子的飽和單環(huán)碳環(huán)，或者兩個在同一碳的R105基團構(gòu)成3、4、5、6或7個原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；R106為氫或C1-6烷基；R107為氫、C1-6烷基或芳基；X7為O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-；C(R107)＝N-；-N＝C(R107)-。
可用作環(huán)加氧酶-2抑制劑的化合物包括美國專利6,239,137介紹的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的鹽。所述鹽為式XXI類化合物
其中R108為 其中p為0-2；m為0-4；n為0-5；X13為O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR113，其中R113為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基或氰基；R111和R112獨立為鹵素、氰基、三氟甲基、低級鏈烷?；⑾趸?、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；籖109為氨基、單或二低級烷基氨基、乙酰氨基、亞乙酰氨基、脲基、甲酰氨基、甲酰氨基或胍基；R110為氨基甲?；?、氰基、肼基羰基(carbazoyl)、脒基或N-羥基氨基甲酰基；其中所述低級烷基、所含的低級烷基、低級烷氧基和低級鏈烷酰基包含1-3碳原子。
可用作苯發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,136,831介紹的吡唑衍生物。這樣的吡唑衍生物具有下式XXII的結(jié)構(gòu)
其中R114為氫或鹵素，R115和R116各自獨立為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基或低級鏈烷酰氧基；R117為低級鹵代烷基或低級烷基；X14為硫、氧或NH；Z6為低級烷硫基、低級烷基磺?；虬被酋；换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,297,282介紹的苯并磺酰胺的取代衍生物。這樣的苯并磺酰胺衍生物具有下式XXIII的結(jié)構(gòu) 其中X15為氧、硫或NH；R118為任選不飽和的烷基或烷氧基烷基，任選被鹵素、烷氧基、氧代或氰基單取代或多取代或混合取代；環(huán)烷基、芳基或雜芳基，任選被鹵素、烷基、CF3、氰基或烷氧基單取代或多取代或混合取代；
R119和R120各自獨立為氫、任選多氟代(polyfluorised)的烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，或基團(CH2)n-X16；或者R119和R120與N原子一起為飽和、部分不飽和或完全不飽和的含一個或多個N、O或S雜原子的3-7元雜環(huán)，它可任選被以下基團取代氧代、烷基、烷基芳基或芳基，或基團(CH2)n-X16；X16為鹵素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121；n為整數(shù)0-6；R123為1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，各基團任選被鹵素或烷氧基單取代、多取代或混合取代；R124為鹵素；羥基；1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基，可任選被以下基團單取代或多取代鹵素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、NHS(O)2R121或多氟烷基；R121和R122各自獨立為氫、烷基、芳烷基或芳基；m為整數(shù)0-2；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,239,173介紹的3-苯基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮。這樣的3-苯基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮為具有下式XXIV結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X17-Y1-Z7-選自以下基團(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR129(R129′)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR129(R129′)-，(f)-CH2-NR127-CH2-，(g)-CR129(R129′)-NR127-C(O)-，(h)-CR128＝CR128′-S-，(i)-S-CR128＝CR128′-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR128-O-，(m)-O-CR4＝N-，(n)-N＝CR128-NH-，(o)-N＝CR128-S-，(p)-S-CR128＝N-，(q)-C(O)-NR127-CR129(R129′)-，(r)-R127N-CH＝CH-，條件是R122不為-S(O)2CH3，
(s)-CH＝CH-NR127-，條件是R125不為-S(O)2CH3，當(dāng)b側(cè)為雙鍵時，則a側(cè)和c側(cè)為單鍵；X17-Y1-Z7選自以下基團(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝CH-NR127-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O＝N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，當(dāng)a側(cè)和c側(cè)為雙鍵時，b側(cè)為單鍵；R125選自以下基團(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，(h)P(O)(CH3)NH2；R126選自以下基團(a)C1-6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)單、二或三-取代的苯基或萘基，其中取代基選自以下基團(1)氫，(2)鹵基，(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R129)(R130)-OH，(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基，(13)-C1-6烷基-CO2-R129；(d)單、二或三-取代的雜芳基，其中雜芳基為5個原子的單環(huán)芳族環(huán)，所述環(huán)含一個選自S、O或N的雜原子，并且任選1、2或3個額外N原子；或者雜芳基為6個原子的單環(huán)，所述環(huán)含一個N雜原子，并且任選1、2、3或4個額外N原子；所述取代基選自以下基團(1)氫，(2)鹵基，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R129)(R130)-OH，(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基；(e)苯并雜芳基，包括(d)的苯并稠合類似物；R127選自以下基團(a)氫，
(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羥基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任選取代的以下基團(1)-C1-5烷基-Q5，(3)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(4)-C1-5烷基-O-Q5，或(5)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基位于烷基且取代基為C1-3烷基；h)-Q5；R128和R128′各自獨立選自以下基團(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q5，(f)-O-Q5(g)-S-Q5，(h)任選取代的以下基團(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-O-C1-5烷基-Q5，(3)-S-C1-5烷基-Q5，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(6)-C1-5烷基-O-Q5，
(7)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基位于烷基且取代基為C1-3烷基，R129、R129′、R130、R131和R132各自獨立選自以下基團(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R129和R130或R131和R132與它們所連接的碳一起構(gòu)成3、4、5、6或7個原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；Q5為CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基、C(R131)(R132)(OH)或C(R131)(R132)(O-C1-4烷基)；條件是當(dāng)X-Y-Z為-S-CR128＝CR128′時，則R128和R123不為CF3?？捎米鞅景l(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,303,628介紹的二環(huán)羰基吲哚化合物。這樣的二環(huán)羰基吲哚化合物為具有下式XXV結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具 其中A9為C1-6亞烷基或-HR133-；Z8為C(＝L3)R134或SO2R135；Z9為CH或N；Z10和Y2獨立選自-CH2-、O、S和-N-R133；m為1、2或3；q和r獨立為0、1或2；X18獨立選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基和氰基；n為0、1、2、3或4；L3為氧或硫；R138為氫或C1-4烷基；R134為羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基(C3-7環(huán)烷氧基)、-NR136R137、C1-4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基任選被1-5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基和硝基；R135為C1-6烷基或鹵代C1-6烷基；R136和R137獨立選自氫、C1-6烷基和鹵代C1-6烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,310,079介紹的苯并咪唑化合物。這樣的苯并咪唑化合物為具有下式XXVI結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A10為選自以下的雜芳基含一個選自O(shè)、S和N的雜原子并且除所述雜原子外還任選包含1-3個氮原子的5-元單環(huán)芳族環(huán)，或含一個N原子并且除所述氮原子外還任選包含1-4個氮原子的6-元單環(huán)芳族環(huán)；所述雜芳基通過雜芳基環(huán)上的碳原子連接到苯并咪唑的氮原子上；X20獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4鏈烷?；?氨基、N-(C1-C4烷基)(C1-C4鏈烷?；?氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(鹵代C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4鏈烷?；?、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亞磺?；?C1-C4烷基)磺?；?、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺?；蚚N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；X21獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4鏈烷?；?氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4鏈烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、N-[(鹵代C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、C1-C4鏈烷?；?、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、N-氨基甲酰基氨基、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亞磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；R138選自氫；任選被1-3個取代基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，其中所述取代基獨立選自鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；任選被1-3個取代基取代的C3-C8環(huán)烷基，其中所述取代基獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；任選被1-3個取代基取代的C4-C8環(huán)烯基，其中所述取代基獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；任選被1-3個取代基取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4鏈烷酰基)氨基、N-[C1-C4烷基](C1-C4鏈烷?；?]氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(鹵代C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、C1-C4鏈烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亞磺?；?C1-C4烷基)磺?；被酋；?、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺?；蚚N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺?；灰约斑x自以下的雜芳基含一個選自O(shè)、S和N的雜原子并且除所述雜原子外還任選包含1-3個氮原子的5-元單環(huán)芳族環(huán)；或含一個N原子并且除所述氮原子外還任選包含1-4個氮原子的6-元單環(huán)芳族環(huán)；所述雜芳基任選被1-3個選自X20的取代基取代；R139和R140獨立選自以下基團氫；鹵基；C1-C4烷基；任選被1-3個取代基取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；或者R138和R139可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成C3-C7環(huán)烷基環(huán)；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3或4。
可以用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,300,363介紹的吲哚化合物。這樣的吲哚化合物為具有下式XXVII結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中L4為氧或硫；Y3為化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；Q6為(a)C1-6烷基或鹵代C1-6烷基，所述烷基任選被獨立選自以下的最多三個取代基取代羥基、C1-4烷氧基、氨基和單-或二-(C1-4烷基)氨基，(b)C3-7環(huán)烷基，任選被獨立選自以下的最多三個取代基取代羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被獨立選自以下的最多四個取代基取代(c-1)鹵基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-4烷基)2和-O-Y-苯基，所述苯基任選被獨立選自以下的1-2個取代基取代鹵基、C1-4烷基、CF3、羥基、OR143、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基和CN；(d)5個原子的單環(huán)芳族基，所述芳族基含一個選自O(shè)、S和N的雜原子并且除所述雜原子外還任選包含最多3個氮原子，并且所述芳族基被獨立選自以下的最多三個取代基取代(d-1)鹵基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、苯基和單、二或三-取代的苯基，其中取代基獨立選自鹵基、CF3、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、氨基、C1-4烷基氨基和NHSO2R143；(e)6個原子的單環(huán)芳族基，所述芳族基含一個N雜原子并且除所述雜原子外還任選包含最多三個原子，并且所述芳族基被獨立選自以上(d-1)的最多三個取代基取代；R141為氫或C1-6烷基，任選被獨立選自以下的基團取代羥基、OR143、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2；R142為(a)氫，(b)C1-4烷基，(c)C(O)R145，其中R145選自以下基團(c-1)C1-22烷基或C2-22烯基，所述烷基或烯基任選被最多四個獨立選自以下的取代基取代(c-1-1)鹵基、羥基、OR143、S(O)mR143、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143、噻吩基、萘基和以下結(jié)構(gòu)式的基團
和 (c-2)C1-22烷基或C2-22烯基，所述烷基或烯基任選被5-45個鹵素原子取代，(c-3)-Y5-C3-7環(huán)烷基或-Y5-C3-7環(huán)烯基，所述環(huán)烷基或環(huán)烯基任選被最多三個獨立選自以下的取代基取代(c-3-1)C1-4烷基、羥基、OR143、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被最多七個(優(yōu)選7個)獨立選自以下的取代基取代(c-4-1)鹵基、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羥基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷基、鹵代C1-8烷氧基、CN、硝基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143和任選被最多三個獨立選自以下的取代基取代的苯基鹵基、C1-4烷基、羥基、OCH3、CF3、OCF3、CN、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)和CONH2，(c-5)如以上(d)和(e)定義的單環(huán)芳族基，所述芳族基任選被最多三個獨立選自以下的取代基取代(c-5-1)鹵基、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羥基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO2H和CO2(C1-4烷基)和-Y-苯基，所述苯基任選被最多三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，(c-6)下式結(jié)構(gòu)的基團 X22為鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、硝基、鹵代C1-4烷基、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)或CON(C1-4烷基)2；R143為C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為1、2、3、4或5；q為2或3；Z11為氧、硫或NR144；R144為氫、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基或-Y5-苯基，所述苯基被最多2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CF3、OCF3、CN和硝基；條件是當(dāng)X22為氫；L4為氧；R141為氫；以及R142為乙?；鶗r，式-Y5-Q的基團不為甲基或乙基。
可以用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,077,869介紹的芳基苯基酰肼。這樣的芳基苯基酰肼具有下式XXVIII的結(jié)構(gòu) 其中X23和Y6選自氫、鹵素、烷基、硝基、氨基或其它含氧和硫的官能團(例如羥基、甲氧基和甲基磺酰基)。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,140,515介紹的2-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮。這樣的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮為具有下式XXIX結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽 其中R146選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R147選自O(shè)R150，單或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基選自甲基、氯和F；R150為未取代、單取代或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基選自甲基、氯和F；R148為H、任選被1-3個F、Cl或Br取代的C1-4烷基；R149為H、任選被1-3個F、Cl或Br取代的C1-4烷基，條件是
R148和R149不相同。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利5,994,379介紹的雙芳基化合物。這樣的雙芳基化合物為具有下式XXX結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽、酯或互變異構(gòu)體 其中Z13為C或N；當(dāng)Z13為N時，R151為H或不存在，或者如下所述與R152結(jié)合，當(dāng)Z13為C時，R151為H且R152為具有以下特征的基團(a)為含0-2個雙鍵的3-4個原子的直鏈，它可以采取能量穩(wěn)定的反式構(gòu)型，如果存在雙鍵，則該鍵為反式構(gòu)型，(b)除直接連接環(huán)A的原子可為親油性或非親油性外，該基團為親油性，(c)存在與環(huán)A在15度以內(nèi)的能量穩(wěn)定構(gòu)型；或R151和R152結(jié)合在一起構(gòu)成與環(huán)A稠合的5-或6-元芳族或非芳族環(huán)D，所述環(huán)D包含0-3選自O(shè)、S和N的雜原子；除直接連接環(huán)A的原子可為親油性或非親油性外，所述環(huán)D為親油性，所述環(huán)D與環(huán)A有在約15度內(nèi)的能量穩(wěn)定構(gòu)型的平面；所述環(huán)D進一步被選自以下的1Ra基團取代C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)C1-2烷基、-S-C1-2烷基和-C(S)C1-2烷基；Y7為N、CH或C-OC1-3烷基，并且當(dāng)Z13為N時，Y7也可以為羰基；R153為H、Br、Cl或F；R154為H或CH3。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,028,202介紹的1，5-二芳基吡唑。這樣的1，5-二芳基吡唑為具有下式XXXI結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R155、R156、R157和R158為獨立選自以下的基團氫、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、鹵基、羥基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基、三鹵代C1-5烷基、氨基、硝基和2-喹啉基甲氧基；R159為氫、C1-5烷基、三鹵代C1-5烷基、苯基、取代的苯基，其中苯基的取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基，或者R159為至少一個環(huán)單元為氮、硫或氧的5-7元環(huán)的雜芳基；R160為氫、C1-5烷基、苯基C1-5烷基、取代的苯基C1-5烷基，其中苯基的取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基，或者R160為C1-5烷氧基羰基、苯氧基羰基、取代的苯氧基羰基，其中苯基的取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基；
R161為C1-10烷基、取代的C1-10烷基，其中取代基為鹵素、三鹵代C1-5烷基、C1-5烷氧基、羧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基、C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基或4-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中一個以上環(huán)原子為氮、氧或硫，其中所述雜環(huán)可以任選被C1-5烷基取代；或者R161為苯基、取代的苯基(其中苯基的取代基為一個或多個C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基)；或者R161為5-7個環(huán)原子的雜芳基，其中一個或多個環(huán)原子為氮、氧或硫；稠合的雜芳基，其中一個或多個5-7元芳族環(huán)稠合到雜芳基；或者R161為NR163R164，其中R163和R164獨立選自氫和C1-5烷基，或者R163和R164可以與所述氮一起構(gòu)成5-7元雜芳基環(huán)，其中一個或多個環(huán)單元為氮、硫或氧，其中所述雜芳基環(huán)可以任選被C1-5烷基取代；R162為氫、C1-5烷基、硝基、氨基和鹵素。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,040,320介紹的2-取代的咪唑。這樣的2-取代的咪唑為具有下式XXXII結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R164為苯基；5-6個環(huán)原子的雜芳基；或取代的苯基，其中取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、鹵素、硝基、三氟甲基和腈基；R165為苯基；5-6個環(huán)原子的雜芳基；取代的雜芳基，其中取代基獨立選自一個或多個C1-5烷基和鹵素基團；或取代的苯基，其中取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、鹵素、硝基、三氟甲基和腈基；
R166為氫、SEM、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-5烷氧基羰基、芳基C1-5烷基、苯二酰亞氨基C1-5烷基、氨基C1-5烷基、二氨基C1-5烷基、琥珀酰亞胺基C1-5烷基、C1-5烷基羰基、芳基羰基、C1-5烷基羰基C1-5烷基、芳氧基羰基C1-5烷基、雜芳基中含5-6個環(huán)原子的雜芳基C1-5烷基或取代的芳基C1-5烷基，其中所述芳基的取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素、氨基、C1-5烷基氨基和二C1-5烷基氨基；R167為(A11)n-(CH165)q-X24，其中A11為硫或羰基；n為0或1；q為0-9；X24選自以下基團氫；羥基；鹵素；乙烯基；乙炔基；C1-5烷基；C3-7環(huán)烷基；C1-5烷氧基；苯氧基；苯基；芳基C1-5烷基；氨基；C1-5烷基氨基；腈基；苯二酰亞氨基；酰氨基；苯基羰基；C1-5烷基氨基羰基；苯基氨基羰基；芳基C1-5烷基氨基羰基；C1-5烷硫基；C1-5烷基磺?；?；苯基磺酰基；取代的磺酰胺基，其中磺?；娜〈x自以下基團C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的乙烯基，其中取代基獨立選自一個或多個以下基團氟、溴、氯和碘；取代的乙炔基，其中取代基獨立選自一個或多個以下基團氟、溴、氯和碘；取代的C1-5烷基，其中取代基選自一個或多個以下基團C1-5烷氧基、三鹵代烷基、苯二酰亞氨基和氨基；取代的苯基，其中苯基的取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基；取代的苯氧基，其中苯基的取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基；取代的C1-5烷氧基，其中烷基的取代基選自苯二酰亞氨基和氨基；取代的芳基C1-5烷基，其中烷基的取代基為羥基；取代的芳基C1-5烷基，其中苯基的取代基獨立選自一個或多個C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基；取代的酰氨基，其中羰基的取代基選自以下基團C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的苯基羰基，其中苯基的取代基獨立選自一個或多個以下基團C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基；取代的C1-5烷硫基，其中烷基的取代基選自羥基和苯二酰亞氨基；取代的C1-5烷基磺酰基，其中烷基的取代基選自羥基和苯二酰亞氨基；取代的苯基磺?；?，其中苯基的取代基獨立選自一個或多個以下基團溴、氟、氯、C1-5烷氧基和三氟甲基；條件是如果A11為硫并且X24不為氫、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺?；虮交酋；?，則q必須等于或大于1；如果A11為硫且q為1，則X24不能為C1-2烷基；如果A11為羰基且q為0，則X24不能為乙烯基、乙炔基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺?；虮交酋；?；如果A11為羰基、q為0且X24為H，則R166不為SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；如果n為0且q為0，則X24不能為氫。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,083,969介紹的1，3-和2，3-二芳基環(huán)鏈烷基和環(huán)鏈烯基吡唑。這樣的1，3-和2，3-二芳基吡唑化合物為具有以下通式XXXIII和XXXIV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前體藥物形式
其中R168和R169獨立選自以下基團氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羥基、三氟、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；稠合部分M選自任選取代的具有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)己基和環(huán)庚基
其中R170選自氫、鹵素、羥基和羰基；或R170和R171一起構(gòu)成選自以下的基團-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.和-O-；R171和R172獨立選自以下基團氫、鹵素、羥基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、＝NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、＝CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；R173選自以下基團氫、鹵素、羥基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和任選取代的羧基苯基，其中羧基苯基的取代基選自以下基團鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R172和R173一起構(gòu)成選自-O-和 R174選自以下基團氫、OH、-OCOCH3、-COCH3和(C1-C6)烷基；R175選自以下基團氫、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)烷基、-CONH2和-SO2CH3；條件是如果M為環(huán)己基，則R170-R173不全為氫。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,306,890介紹的衍生自吲哚烷醇的酯以及衍生自吲哚烷基酰胺的新酰胺。這樣的化合物具有以下通式XXXV的結(jié)構(gòu)
其中R176為C1-C6烷基、C1-C6支鏈烷基、C4-C8環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、支鏈C1-C6羥基烷基、羥基取代的C4-C8芳基、伯、仲或叔C1-C6烷基氨基、伯、仲或叔支鏈C1-C6烷基氨基、伯、仲或叔C4-C8芳基氨基、C1-C6烷基羧酸、支鏈C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基酯、支鏈C1-C6烷基酯、C4-C8芳基、C4-C8芳基羧酸、C4-C8芳基酯、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、雜環(huán)中含O、N或S的C4-C8雜環(huán)基烷基或芳基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8雜環(huán)基烷基或芳基(雜環(huán)中含O、N或S)、或其鹵素取代的基團，其中鹵基為氯、溴、氟或碘；R177為C1-C6烷基、C1-C6支鏈烷基、C4-C8環(huán)烷基、C4-C8芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6支鏈烷氧基、C4-C8芳氧基、或其鹵基取代的基團，或R177為鹵基，其中鹵基為氯、氟、溴或碘；R178為氫、C1-C6烷基或C1-C6支鏈烷基；R179為C1-C6烷基、C4-C8芳?；4-C8芳基、雜環(huán)中含O、N或S的C4-C8雜環(huán)基烷基或芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8雜環(huán)基烷基或芳基(雜環(huán)中含O、N或S)、烷基取代的C4-C8芳酰基或烷基取代的C4-C8芳基、或者其鹵基取代的基團，其中鹵基為氯、溴或碘；n為1、2、3或4；X25為O、NH或N-R180，其中R180為C1-C6烷基或C1-C6支鏈烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括美國專利6,307,047介紹的噠嗪酮化合物。這樣的噠嗪酮化合物為具有下式XXXVI結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物 其中X26選自O(shè)、S、-NR185、-NORa和-NNRbRc；R185選自以下基團烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；Ra、Rb和Rc獨立選自烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R181選自以下基團烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛⑷不?、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥基烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥基烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)亞烷基烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基羥基烷基、鹵代烷基、鹵代炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基烷基、羥基亞氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、- R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26′3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26′2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26′)m(CH2)mR188；R186選自以下基團氫、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烯基、鹵代烷基、鹵代炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R187選自以下基團亞烯基、亞烷基、鹵代亞烯基和鹵代亞烷基；R188選自以下基團氫、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；Rd和Re獨立選自以下基團氫、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；X26′為鹵素；m為整數(shù)0-5；n為整數(shù)0-10；p為整數(shù)0-10；R182、R183和R184獨立選自以下基團氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷基、炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、芳基炔基、羧基烷基羰氧基烷氧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)亞烷基烷基、鹵代烯氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、羥基烷氧基、羥基亞氨基烷氧基、羥基亞氨基烷基、巰基烷氧基、硝基、膦酸基烷氧基(phosphonatoalkoxy)、Y8和Z14；條件是R182、R183或R184之一必須為Z14，進一步的條件是R182、R183或R184中只有一個為Z14；Z14選自以下基團 和 X27選自以下基團S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；X28選自氫、烯基、烷基、炔基和鹵素；R190選自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R191)R192；R191、R192、R193和R194獨立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或者R193和R194可以與它們所連接的氮一起構(gòu)成包含1-2個選自O(shè)、S和NR188的雜原子的3-6元環(huán)；Y8選自-OR195、-SR195、C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、NC(R197)R195和-N(R197)R195；R195選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、羥基烷基和NR199R200；R197、R198、R199和R200獨立選自以下基團氫、烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
可用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括美國專利6,004,948介紹的苯氨磺酰衍生物。這樣的苯氨磺酰衍生物為具有下式XXXVII結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A12為氧、硫或NH；R201為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，任選被鹵素、烷基、CF3或烷氧基單取代或多取代；D5為下式XXXVIII或XXXIX的基團
或 R202和R203各自獨立為氫、任選多氟化烷基、芳烷基、芳基或雜芳基或基團(CH2)n-X29；或者R202和R203與氮原子一起為飽和、部分不飽和或完全不飽和的包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的3-7元雜環(huán)，它可任選被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或基團(CH2)n-X29取代，R202′為氫、任選多氟化烷基、芳烷基、芳基或雜芳基或基團(CH2)n-X29，其中X29為鹵素、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204；Z15為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N＝CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH＝CH-、＞N-R203、＞C＝O、＞S(O)m；R204和R205各自獨立為氫、烷基、芳烷基或芳基；n為整數(shù)0-6；R206為直鏈或支鏈C1-4-烷基，它可以任選被鹵素或烷氧基單取代或多取代，或者R206為CF3；m為整數(shù)0-2；條件是當(dāng)R206為CF3時，則A12不為O。
可用于主題方法和組合物的Cox-2選擇性抑制劑還包括以下文獻介紹的化合物美國專利6,169,188、6,020,343、5,981,576((甲基磺?；?苯基呋喃酮)；美國專利6,222,048(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)；美國專利6,057,319(3，4-二芳基-2-羥基-2，5-二氫呋喃)；美國專利6,046,236(碳環(huán)磺酰胺)；美國專利6,002,014和5,945,539(噁唑衍生物)；美國專利6,359,182(C-亞硝基化合物)。
可用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以通過任何來源提供，只要該環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是藥學(xué)上可接受的。環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以從天然來源分離和提純或者可以通過合成獲得。環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑應(yīng)該具有通常商業(yè)藥品的品質(zhì)和純度。
在本發(fā)明某些實施方案中，氨基葡萄糖也可存在于聯(lián)合藥物中。用于本發(fā)明的氨基葡萄糖可以從任何氨基葡萄糖源獲得。氨基葡萄糖為2-氨基-脫氧葡糖，并且是一種通常在殼多糖、細胞膜和粘多糖中發(fā)現(xiàn)的氨基糖(例如為軟骨成分)。氨基葡萄糖可以從天然來源分離和提純、從商業(yè)供貨商購買或者通過任何適合合成藥學(xué)上可接受的氨基葡萄糖的方法制備。氨基葡萄糖的有效來源包括但不限于氨基葡萄糖；鹽酸、碘酸、硫酸、磷酸或其它藥學(xué)上可接受的酸的氨基葡萄糖鹽，例如氨基葡萄糖-2-硫酸鹽、氨基葡萄糖-3-硫酸鹽、氨基葡萄糖-6-硫酸鹽、氨基葡萄糖-2，3-二硫酸鹽、氨基葡萄糖-2，6-二硫酸鹽、氨基葡萄糖-3，6-二硫酸鹽、氨基葡萄糖-3，4，6-三硫酸鹽、氨基葡萄糖五乙酸鹽、氨基葡萄糖-1-磷酸鹽、氨基葡萄糖-6-磷酸鹽、N-乙?；被咸烟?6-磷酸鹽、N-乙?；被咸烟?1-磷酸鹽；N-乙?；?D-氨基葡萄糖；尿苷二磷酸(UDP)-N-乙?；被咸烟恰?yōu)選的氨基葡萄糖來源包括D(+)-氨基葡萄糖、氨基葡萄糖硫酸鹽、氨基葡萄糖氫碘酸鹽、氨基葡萄糖鹽酸鹽和N-乙?；被咸烟?。
也可以通過分離和純化來自含有氨基葡萄糖的殼多糖的水解產(chǎn)物和其它衍生物提供氨基葡萄糖。氨基葡萄糖也可以包含兩種或兩種以上任何上述物質(zhì)的混合物。用于本發(fā)明的氨基葡萄糖的優(yōu)選類型包括基本純凈的D-氨基葡萄糖。一種所述純凈D-氨基葡萄糖的來源是D(+)-氨基葡萄糖，可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO獲得。
本文使用的術(shù)語“純化(的)”是指部分純化和/或完全純化。因此“純化的組分”可以是部分純化或完全純化的組分。例如，天然來源的硫酸軟骨素或氨基葡萄糖，或天然環(huán)加氧酶-2抑制劑的提取物可以是部分純化或完全純化的。也可以合成這樣的物質(zhì)。
用于主題方法的硫酸軟骨素和氨基葡萄糖可以為任何藥學(xué)上可接受的純度和質(zhì)量。
在本發(fā)明方法中，需要預(yù)防或治療疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的患者用一定量硫酸軟骨素和一定量Cox-2選擇性抑制劑治療，其中所述硫酸軟骨素用量在與一定量Cox-2選擇性抑制劑給藥時一起提供的聯(lián)合藥物劑量，該劑量足以構(gòu)成疼痛或炎癥的抑制性治療或預(yù)防有效量。
本文使用的“有效量”是指普通技術(shù)人員運用已知技術(shù)通過觀察在類情況下獲得的結(jié)果很容易確定的給予患者的劑量或有效量以及給藥的頻率。普通技術(shù)人員運用已知技術(shù)通過觀察在類情況下獲得的結(jié)果很容易確定給予患者的劑量或有效量以及給藥頻率。在確定有效量或劑量時，臨床醫(yī)師要考慮很多因素，這些因素包括但不限于所用化合物的效能和作用作用持續(xù)時間；所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度；患者的性別、年齡、體重、一般健康狀況和個體反應(yīng)以及其它相關(guān)情況。
術(shù)語“治療有效(的)”是指藥物具有預(yù)防疾病或改善疾病的嚴(yán)重程度同時又避免通常與其它治療相關(guān)的副作用的能力。
熟練技術(shù)人員將能夠理解劑量可以在Goodman & Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版(1996)，附錄II，PP.1707-1711的指導(dǎo)下確定。
在本發(fā)明方法中，硫酸軟骨素的用量為這樣的劑量當(dāng)與Cox-2選擇性抑制劑一起用藥時，其劑量足以構(gòu)成聯(lián)合藥物的疼痛或炎癥抑制性治療或預(yù)防有效量。
用于治療方法的硫酸軟骨素用量優(yōu)選為約5至約150mg/天/公斤患者體重(mg/d·kg)。更優(yōu)選所述用量為約8至約100mg/d·kg，更優(yōu)選約10至約30mg/d·kg，更優(yōu)選約10至約20mg/d·kg。
當(dāng)與硫酸軟骨素一起給予時，用于主題方法的Cox-2選擇性抑制劑用量可以為足以構(gòu)成聯(lián)合藥物的疼痛或炎癥的抑制性治療或預(yù)防有效量的用量。在本發(fā)明中，用于治療新方法的Cox-2選擇性抑制劑用量優(yōu)選為約0.01至約100mg/天/公斤患者體重(mg/d·kg)，更優(yōu)選約0.1至約50mg/d·kg，更優(yōu)選約1至約20mg/d·kg。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包含羅非考昔時，優(yōu)選其用量為約0.15至約1.0mg/d·kg，更優(yōu)選約0.18至約0.4mg/d·kg。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包含艾托考昔時，優(yōu)選其用量為約0.5至約5mg/d·kg，更優(yōu)選約0.8至約4mg/d·kg。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包含塞來考昔時，優(yōu)選其用量為約1至約10mg/d·kg，更優(yōu)選約1.4至約8.6mg/d·kg，更優(yōu)選約2至約3mg/d·kg。
在本發(fā)明方法以及主題組合物中，硫酸軟骨素與Cox-2選擇性抑制劑一起給予，或者聯(lián)合Cox-2選擇性抑制劑。給予患者的硫酸軟骨素用量與Cox-2選擇性抑制劑用量的重量比優(yōu)選為約0.05∶1至約15,000∶1、更優(yōu)選約0.15∶1至約1000∶1、甚至更優(yōu)選約0.5∶1至約20∶1。
在本發(fā)明方法的實施方案中，可以加入氨基葡萄糖作為環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與硫酸軟骨素的聯(lián)合藥物的組分。用于新治療方法的氨基葡萄糖用量范圍優(yōu)選為約0.1至約500mg/天/公斤患者體重(mg/d·kg)、更優(yōu)選約0.5至約100mg/d·kg、更優(yōu)選約1至約50mg/d·kg、更優(yōu)選約5至約35mg/d·kg、甚至更優(yōu)選約15至約25mg/d·kg。
硫酸軟骨素和Cox-2選擇性抑制劑以及任選氨基葡萄糖的聯(lián)合藥物可以提供為新治療組合物的形式，相信這屬于本發(fā)明范圍。所述治療組合物中各組分的相對用量可以變化并且可以為上述用量。上述的硫酸軟骨素和Cox-2選擇性抑制劑以及任選的氨基葡萄糖可以提供為治療組合物，這樣各組分的優(yōu)選用量由一種單獨劑型(例如單一膠囊劑)或最多四種或四種以上單獨劑型提供。
當(dāng)新的聯(lián)合藥物與藥學(xué)上可接受的載體一起提供時，形成藥用組合物。本發(fā)明藥用組合物涉及適合預(yù)防或治療疼痛、炎癥和/或炎癥相關(guān)性疾病的組合物。所述藥用組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及選自硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以及任選氨基葡萄糖的聯(lián)合藥物。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于生理鹽水、Ringer氏溶液或緩沖劑、磷酸鹽溶液或緩沖液、緩沖鹽水以及本領(lǐng)域已知的其它載體。藥用組合物還包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、著色劑和稀釋劑。藥學(xué)上可接受的載體和添加劑的選用應(yīng)使藥用化合物的副作用最小并且化合物的效能沒有喪失或沒有受到使治療無效的抑制。
術(shù)語“生理學(xué)有效量”是指將研究人員或臨床醫(yī)師尋找的引起動物或人的組織、系統(tǒng)產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物用量。此用量可以為治療有效量。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指所修飾的名詞適合用于藥品。藥學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不限于適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽、堿土金屬鹽以及其它生理學(xué)可接受的金屬離子。示例性的離子包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的正常化合價離子。優(yōu)選的有機離子包括質(zhì)子化叔胺和季銨陽離子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。示例性藥學(xué)上可接受的酸包括但不限于鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本發(fā)明聯(lián)合藥物也包括硫酸軟骨素、氨基葡萄糖和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的異構(gòu)體形式、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。示例性的藥學(xué)上可接受的鹽用以下酸制備甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、p-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機離子鹽。更優(yōu)選的金屬離子鹽包括但不限于合適的堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬離子。這樣的鹽可以用鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的離子制備。優(yōu)選的有機鹽可以用叔胺和季銨鹽，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。熟練技術(shù)人員可以通過常規(guī)方法用本發(fā)明相應(yīng)化合物制備所有上述鹽。
本發(fā)明方法和聯(lián)合藥物可用于但不限于預(yù)防、抑制和治療患者的疼痛和/或炎癥、治療炎癥相關(guān)性疾病，例如用作治療疼痛和頭痛的鎮(zhèn)痛劑或者用作治療發(fā)熱的退熱劑。例如，本發(fā)明聯(lián)合藥物將用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。這樣的本發(fā)明聯(lián)合藥物將用于治療哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛、腱炎、粘液囊炎、結(jié)締組織損傷或疾病和皮膚相關(guān)性疾病(例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎)。
本發(fā)明聯(lián)合藥物還可用于治療胃腸疾病，例如炎性腸病、胃潰瘍、胃靜脈曲張、克羅恩氏病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)膜炎；用于預(yù)防或治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌。本發(fā)明聯(lián)合藥物將用于治療例如以下疾病和病癥的炎癥單純性皰疹感染、HIV、肺水腫、腎結(jié)石、輕傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、腰椎關(guān)節(jié)障礙(lumbarspondylanhrosis)、腰椎關(guān)節(jié)病、血管病、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、牙痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合征、Behcet氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、過敏、損傷后腫脹、心肌缺血等。
新聯(lián)合藥物的組合物也將用于治療眼科病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、結(jié)膜炎、眼色素層炎、眼睛畏光和眼組織的急性損傷。所述組合物還將用于治療肺炎，例如與病毒感染和囊腫性纖維化有關(guān)的肺炎。所述組合物還將用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如皮質(zhì)性癡呆(包括阿耳茨海默氏病)。本發(fā)明聯(lián)合藥物還用作抗炎藥，例如用于治療關(guān)節(jié)炎。
本文使用的術(shù)語“疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病”和“環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)性疾病”是指包括但不限于上述所有癥狀和疾病。
本發(fā)明方法包括治療和/或預(yù)防患者的環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)性疾病，該方法包括用治療有效量本說明書描述的硫酸軟骨素與任何環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑化合物或其鹽的聯(lián)合藥物治療患有或易患所述疾病的患者。這種方法特別用于為炎癥、關(guān)節(jié)炎、疼痛或發(fā)熱的環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)性疾病。
術(shù)語“治療”是指緩解癥狀、暫時或永久消除病因、預(yù)防或減緩癥狀的出現(xiàn)。術(shù)語“治療方法”包括疼痛和/或任何(包括但不限于)上述疾病或病癥相關(guān)性炎癥的減緩或預(yù)防方法，或者疼痛和/或任何(包括但不限于)上述疾病或病癥相關(guān)性炎癥的病因的消除方法。除了用于人類治療以外，這些聯(lián)合藥物還可用于治療哺乳動物，包括馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等。
治療對象的術(shù)語“患者”包括需要預(yù)防疼痛、炎癥和/或任何已知的炎癥相關(guān)性疾病的任何人或動物患者或者患有疼痛、炎癥和/或任何已知的炎癥相關(guān)性疾病的任何人或動物患者。所述患者通常為人。
對于預(yù)防方法，患者為任何人或動物患者，優(yōu)選為需要預(yù)防和/或治療疼痛、炎癥和/或炎癥相關(guān)性疾病的患者?；颊呖梢杂谢祭缟鲜鎏弁春?或炎癥或炎癥相關(guān)性疾病風(fēng)險的人?；颊呖赡苡捎谶z傳性素質(zhì)、靜坐生活方式、飲食、暴露于誘病性試劑、暴露于致病性試劑等產(chǎn)生患病風(fēng)險。
藥用組合物可以腸內(nèi)給予和胃腸外給予。胃腸外給藥包括皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、乳房內(nèi)、靜脈內(nèi)以及本領(lǐng)域已知的其它給藥方法。腸內(nèi)給藥包括溶液劑、片劑、持續(xù)釋放膠囊劑、腸包衣膠囊劑和糖漿劑。當(dāng)給藥時，藥用組合物可以為體溫或接近體溫的溫度。
在限定環(huán)加氧酶-2抑制劑和硫酸軟骨素的使用時的術(shù)語“聯(lián)合治療”“聯(lián)合給藥”“與..一起給藥”或“聯(lián)合療法”包括在將提供聯(lián)合藥物有益效果的方案中以序貫方式給予各種藥物，還包括以基本同時的方式給予這些藥物，例如以含有固定比例的上述藥物的一種膠囊劑或劑量裝置給藥，或以多個各藥物的單獨膠囊劑或劑量裝置給藥，其中各單獨的膠囊劑或劑量裝置可以一起同時給藥或者在足以使聯(lián)合藥物的兩種藥物組分都產(chǎn)生有益效果的一段時間內(nèi)分開給藥。
術(shù)語“治療有效(的)”和“有效治療、預(yù)防或抑制”是對用于聯(lián)合療法的每種藥物用量的限定，通過該藥物用量將實現(xiàn)改善炎癥嚴(yán)重程度以及發(fā)病頻率的目標(biāo)，同時避免通常與其它療法相關(guān)的副作用。
盡管本發(fā)明的聯(lián)合藥物可以包括在各組分有效時間內(nèi)分別給予硫酸軟骨素組分和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑組分，但是優(yōu)選各組分同時給予，更優(yōu)選各組分以單一藥劑給予。
特別地，本發(fā)明聯(lián)合藥物可以口服給藥，例如為片劑、包衣片劑、糖衣丸、錠劑、糖錠、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可以按照制備藥用組合物領(lǐng)域已知的任何方法制備，為了提供藥學(xué)美觀和適口的制劑，這樣的組合物可以包含一種或多種選自以下的試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成分并混合適合制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣或通過已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道的崩解和吸收，由此在更長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用時間延遲物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服用途的制劑也可以為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或為軟質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分以其本身的形式存在或與水或油性溶媒(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
制備的水性混懸劑可以包含活性成分并混合適合制備水性混懸劑的賦形劑。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤試劑可以為天然的磷脂(例如卵磷脂)、氧化乙烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯)或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
水性混懸劑也可以包含一種或多種防腐劑(例如乙基或正丙基的對羥基苯甲酸酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑或一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮于ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)。油性混懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。
可以加入甜味劑(例如上述的甜味劑)和調(diào)味劑提供適口性口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑(例如抗壞血酸)保存。
適合通過加入水制備水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑包含活性成分并混合分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑已在上文舉例說明。還可使用其它賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
包含新的聯(lián)合藥物的糖漿劑和酏劑也可以用甜味劑(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。這樣的制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
主題聯(lián)合藥物也可以以無菌注射水性或油性混懸劑形式胃腸外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi))給藥或通過輸注技術(shù)給藥。這樣的混懸劑可以按照已知技術(shù)用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┮约吧鲜龌鞈覄┗蚱渌山邮茉噭┡渲?。無菌注射制劑也可以為在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如為1，3-丁二醇的溶液劑。可以使用的可接受溶媒和溶劑有水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油為通常使用的溶劑或懸浮溶媒。對于此目的，可以使用任何無刺激的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。此外，n-3多不飽和脂肪酸可用于注射制劑。
主題聯(lián)合藥物還可以以氣霧劑或噴霧器的溶液劑形式吸入給藥，或以栓劑形式直腸給藥，栓劑如下制備將藥物與在常溫為固體但在直腸溫度為液體的合適無刺激賦形劑混合，由此栓劑將在直腸熔化釋放出藥物。這樣的物質(zhì)有可可油和聚乙二醇。
新組合物也可以乳膏、軟膏、凝膠、洗眼劑、溶液劑或混懸劑形式局部給藥。
每天劑量可在很寬的范圍內(nèi)變化，將在每個特定情況下根據(jù)個體要求調(diào)整。通常，對于成人用藥，合適的日劑量已在上文中說明，盡管所述范圍被認(rèn)為是優(yōu)選的，但是如果有利的話日劑量也可超出該范圍。日劑量可以每天以一劑或分為幾劑用藥。
各種給藥體系包括例如膠囊劑、片劑和明膠膠囊劑。
本發(fā)明進一步包括適用于實現(xiàn)上述治療、預(yù)防或抑制方法的藥盒。在一個實施方案中，所述藥盒包括含一種或多種上述形式的硫酸軟骨素的第一種劑型以及含一種或多種上述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物的第二種劑型，其中各組分用量足以實現(xiàn)本發(fā)明。優(yōu)選第一種劑型和第二種劑型一起包含治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的所述化合物。在另一實施方案中，還存在含氨基葡萄糖的第三種劑型。優(yōu)選第一種劑型、第二種劑型和第三種劑型一起包含治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的所述化合物。
以下實施例說明本發(fā)明實施方案。根據(jù)本發(fā)明公開的具體說明或操作，權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它實施方案對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。具體說明以及實施例應(yīng)被認(rèn)為僅是示例說明，而本發(fā)明的范圍和實質(zhì)由實施例后的權(quán)利要求書指出。除非另有說明，否則在各實施例中所有的百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)。
對比實施例1此實施例指出塞來考昔的制備方法。
步驟1制備1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮。
按照美國專利5,760,068提供的方法，在氬氣氛下，將4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25mL甲醇，加入12mL(52.5mmol)甲醇鈉的甲醇(25％)溶液。將混合物攪拌5min，加入5.5mL(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。在回流24h后，冷卻混合物至室溫，然后濃縮。加入100mL 10％HCl，混合物用4×75mL乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得8.47g(94％)褐色油狀物，將其直接使用無需再提純。
步驟2制備4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
步驟1的二酮化合物(4.14g，18.0mmol)的75mL無水乙醇溶液中加入4.26g(19.0mmol)4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽。將反應(yīng)物在氬氣氛下回流24h。在冷卻至室溫并過濾后，濃縮反應(yīng)混合物獲得6.13g橙色固體。固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得3.11g(8.2mmol，46％)淺黃色固體產(chǎn)物，熔點(mp)為157-159℃；C17H14N3O2SF3組成計算值C，53.54；H，3.70；N，11.02。組成分析實測值C，53.17；H，3.81；N，10.90。
實施例2示例說明生產(chǎn)包含西樂葆和硫酸軟骨素的組合物以及包含所述聯(lián)合藥物的藥用組合物。
本發(fā)明治療組合物可以如下制備將硫酸軟骨素A(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的產(chǎn)品編號C-8529)、硫酸軟骨素C(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的產(chǎn)品編號C-4384)和4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，對比實施例1制備或購自Pharmacia Corporation，St.Louis，MO)在實驗室研磨機或混合裝置中混合，研磨或混合裝置應(yīng)適合使粉末緊密混合而基本不產(chǎn)生使兩種所述化合物任何一種降解的剪切力或溫度。在混合物后，塞來考昔和硫酸軟骨素的聯(lián)合藥物形成足以制備約1000個用于人的一次劑量單位的治療組合物。每一劑量單位包含約1200mg硫酸軟骨素和約200mg塞來考昔。
如果需要，固體載體和其它物質(zhì)可以與治療組合物一起混合形成藥用組合物，所得藥用組合物可以通過例如常規(guī)膠囊劑制備設(shè)備制成用于人的膠囊劑，其中每個膠囊劑包含1200mg硫酸軟骨素和200mg塞來考昔。
或者，硫酸軟骨素和塞來考昔可以溶于液體載體(例如標(biāo)準(zhǔn)鹽水溶液)中形成適合人的藥用組合物。用于人的一劑液體藥用組合物的體積將足以提供1200mg硫酸軟骨素和200mg塞來考昔。
包含上述任何環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑以及任何硫酸軟骨素源的治療組合物和藥用組合物可以按照類似方法制備。
實施例3示例說明生產(chǎn)包含西樂葆、硫酸軟骨素和氨基葡萄糖的組合物以及包含所述聯(lián)合藥物的藥用組合物。
本發(fā)明治療組合物可以如下制備將硫酸軟骨素A(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的產(chǎn)品編號C-8529)、硫酸軟骨素C(600g，Sigma Aldrich，St.Louis，MO的產(chǎn)品編號C-4384)、氨基葡萄糖(1500g，D(+)-氨基葡萄糖鹽酸鹽，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)和4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，對比實施例1制備或購自Pharmacia Corporation，St.Louis，MO)在實驗室研磨機或混合裝置中混合，研磨或混合裝置應(yīng)適合使粉末緊密混合而基本不產(chǎn)生使三種所述活性化合物任何一種降解的剪切力或溫度。在混合物后，塞來考昔、硫酸軟骨素和氨基葡萄糖的聯(lián)合藥物形成足以制備約1000個用于人的一次劑量單位的治療組合物。
如果需要，固體載體和其它物質(zhì)可以與治療組合物一起混合形成藥用組合物，所得藥用組合物可以通過例如常規(guī)膠囊劑制備設(shè)備制成用于人的膠囊劑，其中每個膠囊劑包含1200mg硫酸軟骨素、1500mg氨基葡萄糖和200mg塞來考昔。
或者，硫酸軟骨素、氨基葡萄糖和塞來考昔可以溶于液體載體(例如標(biāo)準(zhǔn)鹽水溶液)中形成適合人的藥用組合物。用于人的一劑液體藥用組合物的體積將足以提供1200mg硫酸軟骨素、1500mg氨基葡萄糖和200mg塞來考昔。
包含上述任何環(huán)加氧酶-2-選擇性抑制劑以及任何硫酸軟骨素源和氨基葡萄糖源的治療組合物和藥用組合物可以按照類似方法制備。
實施例4示例說明評價硫酸軟骨素和塞來考昔的治療組合物的生物學(xué)效能的方法。
按照實施例2制備包含硫酸軟骨素和塞來考昔的治療組合物。所述組合物的生物學(xué)效能通過大鼠角叉菜膠足墊腫脹測試法和大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)性止痛測試法檢測。
大鼠角叉菜膠足墊腫脹測試使用Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))介紹的基本相同的材料、試劑和方法進行角叉菜膠足墊腫脹測試。選擇雄性Sprague-Dawley大鼠使每組的平均體重盡量接近。大鼠在測試前16小時禁食，可自由飲水。口服給予大鼠懸浮了化合物且含0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的載體溶媒(1mL)，或僅給予所述載體溶媒。1小時后，足底注射0.1mL 1％角叉菜膠/0.9％無菌鹽水至一只足，注射足的體積用連接壓力傳感器(帶數(shù)字指示器)的置換器官充滿度測量器檢測。注射角叉菜膠3小時后，再次測量注射足的體積。藥物處理組大鼠的平均足腫脹與安慰劑處理組大鼠的平均足腫脹相比較，確定腫脹抑制百分?jǐn)?shù)(Otterness和Bliven，Laboratory Modelsfor Testing NSAIDS，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino，ed.1985))。抑制百分?jǐn)?shù)顯示用此方法檢測的爪體積與對照相比減少的百分?jǐn)?shù)。預(yù)計試驗數(shù)據(jù)顯示硫酸軟骨素和塞來考昔的聯(lián)合藥物提供有效抗炎活性。
大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)性止痛測試通過Hargreaves等(Pain，32，77(1988))介紹的基本相同的原料、試劑和方法用大鼠角叉菜膠進行止痛測試。雄性Sprague-Dawley大鼠按照角叉菜膠足墊腫脹測試處理。注射角叉菜膠3小時后，將大鼠置于專用PLEXIGLAS容器，該容器底板透明，在底板下用高亮度燈作熱輻射源。在最初20分鐘后，熱刺激開始作用于注射足或?qū)?cè)未注射足。當(dāng)爪縮回阻斷光后，光電電池將關(guān)掉燈和計時器。由此測量直至大鼠縮回足的時間。確定對照和藥物處理組的縮足潛伏期(秒)，然后確定痛覺過敏的足縮回的抑制百分?jǐn)?shù)。預(yù)計試驗結(jié)果將顯示硫酸軟骨素和塞來考昔提供有效止痛活性。
實施例5舉例說明硫酸軟骨素和塞來考昔的治療組合物治療小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎生的物學(xué)效能。
含硫酸軟骨素和塞來考昔的治療組合物按照實施例2制備。所述組合物的生物效能通過小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)和評估確定。
按照[J.Stuart，Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)]介紹在第0天在尾根部注射50μg II型小雞膠原(CII)的弗氏完全佐劑(Sigma)溶液，誘導(dǎo)8-12周齡雄性DBA/1小鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎。各化合物制備為0.5％甲基纖維素(Sigma，St.Louis，Mo.)和0.025％Tween20(Sigma)的懸浮液。單獨給予環(huán)加氧酶-2抑制劑(塞來考昔，對比實施例1)和硫酸軟骨素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或結(jié)合為實施例2所述的治療組合物給藥。在膠原注射后第20天開始以0.1ml體積將化合物用管飼法給予無關(guān)節(jié)炎小鼠，然后連續(xù)每天給予直至最后評價的第55天。在第21天用50μg膠原(CII)的弗氏完全佐劑溶液刺激小鼠。隨后每周對關(guān)節(jié)炎的發(fā)生數(shù)量和嚴(yán)重性評價幾次直到第56天。任何爪變紅或腫脹的小鼠計為發(fā)生關(guān)節(jié)炎。以0-3分給每只爪的嚴(yán)重程度計分(最大得分為12/小鼠)，參見P.Wooley等，Trans.Proc.，15，180(1983)。檢測小鼠的關(guān)節(jié)炎發(fā)生數(shù)量和觀測到關(guān)節(jié)炎的小鼠的嚴(yán)重程度。觀測在爪或趾的腫脹或變紅確定關(guān)節(jié)炎發(fā)生總量。嚴(yán)重程度按照以下原則確定。簡單地講，小鼠呈現(xiàn)4只爪正常，即沒有變紅或腫脹計為0。趾或爪的任何變紅或腫脹計為1。整個爪嚴(yán)重腫脹或變形計為2。關(guān)節(jié)強硬計為3。
爪的組織學(xué)檢查為了驗證無關(guān)節(jié)炎小鼠的腫脹檢測，可以進行組織學(xué)檢查。試驗結(jié)束時處死小鼠，切取爪、固定并脫鈣，參見[R.Jonsson，J.Immunol.Methods，88，109(1986)]。通過標(biāo)準(zhǔn)方法將樣品用石蠟包埋，切片，然后用蘇木精和曙紅染色。檢測染色切片的細胞浸潤、滑液增生以及骨和軟骨侵蝕。
預(yù)計實驗結(jié)果將證實環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與硫酸軟骨素的聯(lián)合藥物為治療小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的有效療法。如同實施例3，預(yù)計實施例4和5可以也可用于包含硫酸軟骨素、氨基葡萄糖和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的組合物，并且結(jié)果顯示聯(lián)合藥物具有有效抗炎活性、有效止痛活性，也是治療小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的有效療法。
說明書中引用的所有參考文獻包括但不限于所有文件、出版物、專利、專利申請、簡報、教科書、報告、手稿、手冊、書籍、互連網(wǎng)稿件、期刊文章、期刊等都通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合到本說明書。在此對參考文獻的闡述僅用于概述該文作者的觀點，并不認(rèn)為任何參考文獻構(gòu)成了先有技術(shù)。申請人保留質(zhì)疑引用文獻的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。
根據(jù)以上說明，可以看出實現(xiàn)了本發(fā)明的若干優(yōu)點并且獲得了其它的益處。
由于以上方法和組合物可以在不脫離本發(fā)明范圍下作出各種變化，因此以上描述的所有內(nèi)容都應(yīng)該解釋為示例性而非限制性的說明。
權(quán)利要求
1.一種治療、預(yù)防或抑制需要這種治療、預(yù)防或抑制的患者的疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中一起給予硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物構(gòu)成治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的有效方法。
3.權(quán)利要求1的方法，其中硫酸軟骨素的重均分子量小于約16.9千道爾頓。
4.權(quán)利要求3的方法，其中硫酸軟骨素的重均分子量小于約10千道爾頓。
5.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的環(huán)加氧酶-2IC50小于約0.2μmol/L。
6.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物具有的環(huán)加氧酶-2抑制作用與環(huán)加氧酶-1抑制作用的選擇性比至少為約2。
7.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的環(huán)加氧酶-2IC50小于約0.2μmol/L并且環(huán)加氧酶-2抑制作用與環(huán)加氧酶-1抑制作用的選擇性比至少為約100。
8.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的環(huán)加氧酶-1IC50至少為約1μmol/L。
9.權(quán)利要求8的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的環(huán)加氧酶-1IC50至少為約10μmol/L。
10.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮或其前體藥物
11.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括色烯類化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各個Rb和Rc獨立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc構(gòu)成3-6元環(huán)烷基環(huán)；其中R1選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R2選自氫、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-烯基；其中R3選自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R4為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；⒎佳趸?、芳硫基、芳基亞磺?；㈦s芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺?；1-C6-鹵代烷基磺?；?、C1-C3-(鹵代烷基-C1-C3-羥基烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；⒎蓟?C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A環(huán)原子A1、A2、A3和A4獨立選自碳和氮，條件是A1、A2、A3和A4其中至少兩個為碳；或者其中R4與環(huán)A一起構(gòu)成選自以下的基團萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
13.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X2選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺?；⑵S基磺?；Ⅴ；汪然?C1-C6-烷基；其中各個Rb和Rc獨立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRcRb構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)；其中R5選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R6選自氫、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-烯基；其中R7選自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R8為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺?；?、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6-鹵代烷基磺酰基、C1-C3-(鹵代烷基-C1-C3-羥基烷基)、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；㈦s芳基氨基磺?；⒎蓟?C1-C6-烷基氨基磺?；㈦s芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；⒎蓟?C1-C6-烷基磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中D環(huán)原子D1、D2、D3和D4獨立選自碳和氮，條件是D1、D2、D3和D4其中至少兩個為碳；或者其中R8與環(huán)D一起構(gòu)成選自以下的基團萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；并且包括它們的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺和前體藥物 其中X3選自O(shè)、S或NRa；其中Ra為烷基；其中R9選自H和芳基；其中R10選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R11選自以下基團鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，任選被一個或多個選自以下的基團取代烷硫基、硝基和烷基磺?；?；其中R12選自一個或多個以下的基團H、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)磺?；?、烷基磺酰基、羥基芳基羰基、硝基芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R12與環(huán)E一起構(gòu)成萘基。
15.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X4選自O(shè)、S或NRa；其中Ra為烷基；其中R13選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶?；其中R14選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團取代；其中R15為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺?；㈦s芳烷基氨基磺?；㈦s環(huán)磺?；?、烷基磺?；⑷芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R15與環(huán)G一起構(gòu)成萘基。
16.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X5選自O(shè)、S或NRb；Rb為烷基；R16選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氮基羰基和烷氧基羰基；R17選自以下基團鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，其中鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基各自獨立任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F取代；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺?；㈦s芳基氨基磺?；⒎纪榛被酋；㈦s芳烷基氨基磺?；㈦s環(huán)磺?；?、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R17選自低級鹵代烷基、低級環(huán)烷基和苯基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；?、5-元雜芳基烷基氨基磺?；?、6-元雜芳基烷基氨基磺?；⒌图壏纪榛被酋；?、5-元含氮雜環(huán)磺酰基、6-元含氮雜環(huán)磺酰基、低級烷基磺?；?、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基；或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求16的方法，其中R16為羧基；R17為低級鹵代烷基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；?、5-元雜芳基烷基氨基磺?；?、6-元雜芳基烷基氨基磺?；?、低級芳烷基氨基磺酰基、低級烷基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)磺?；⑷芜x取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基；或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求16的方法，其中R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R17選自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺?；-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、硝基、N，N-二甲基氨基磺?；被酋；-甲基氨基磺?；-乙基磺?；?、2，2-二甲基乙基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-(2-甲基丙基)氨基磺?；?、N-嗎啉基磺?；?、甲基磺?；?、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙?；捅交?；或者其中R2與環(huán)A一起構(gòu)成萘基；或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求16的方法，其中R16選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R17選自三氟甲基和五氟乙基；R18為一個或多個選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺?；?、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺?；?、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺?；-嗎啉基磺?；⒓谆酋；⑵S基羰基和苯基；或者其中R18與環(huán)A一起構(gòu)成萘基；或其異構(gòu)體或前體藥物。
21.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其異構(gòu)體或前體藥物 其中X6選自O(shè)和S；R19為低級鹵代烷基；R20選自氫和鹵基；R21選自以下基團氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；⒌图壏纪榛被酋；?、低級雜芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)磺?；?-元含氮雜環(huán)磺?；?；R22選自氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基和芳基；R23選自氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基和芳基。
22.權(quán)利要求21的方法，其中X6選自O(shè)和S；R19選自三氟甲基和五氟乙基；R20選自氫、氯和氟；R21選自以下基團氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺?；?、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺?；?、甲基磺?；蛦徇酋；?；R22選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；R23選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基；或其異構(gòu)體或前體藥物。
23.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物a1) 8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；a2) 5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；a3) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；a4) 4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；a5) 4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a6) 4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a7) 4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a8) 4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a9) 4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a10) 4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b1) 4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b2) 4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b3) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b4) 4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b5) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b6) 4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b7) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b8) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b9) 4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b10) 4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c1) 4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c2) 4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c3) 4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c4) 4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c5) 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c6) 4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c7) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c8) 4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c9) 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；c10) 4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d1) 6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；d2) 5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d3) 4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d4) 5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d5) 5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d6) 4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d7) 2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；d8) 2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；d9) 5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；d10) 4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；e1) 4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；e2) 4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；e3) 4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；e4) 2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；e5) 5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；e6) 1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；e7) 4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；e8) 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；e9) 4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；e10) 6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-甲腈；f1) 2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f2) 6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；f3) 4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f4) 4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f5) 4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f6) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f7) 2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f8) 2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f9) 2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f10) 4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g1) 2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g2) 4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g3) 2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；g4) 2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；g5) 2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；g6) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g7) 1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；g8) 2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；g9) 4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g10) 2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；h1) 4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h2) 2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4三氟甲基-1H-咪唑；h3) 4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h4) 1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；h5) 4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h6) 4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h7) 4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h8) 1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；h10) 4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；i1) N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；i2) [4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；i3) 4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；i4) 4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；i5) 1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；i6) 5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；i7) 4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；i8) 5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i9) 2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i10) 5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；j1) 2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；j2) 4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；j3) 1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；j4) 5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；j5) 4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j6) 4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j7) 4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j8) 4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j9) 1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；j10) 1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k1) 1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k2) 1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k3) 1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k4) 1-[2-(4-甲基噻吩基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k5) 1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k6) 4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k7) 1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k8) 4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k9) 4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k10) 4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l1) 1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；l2) 1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l3) 4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l4) 1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；l5) 4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l6) 4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l7) 2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；l8) 2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；l9) 2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；l10) 4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；m1) 4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；m2) 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；m3) 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m4) 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m5) 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m6) 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m7) 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m8) 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；m9) 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m10) 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n1) 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n2) 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n3) 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n4) 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n5) 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n6) 6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n7) 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n8) 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n9) 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n10) 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o1) 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o2) 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o3) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o4) 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；o5) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o6) 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o7) 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o8) 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o9) 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o10) 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p1) 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p2) 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p3) 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p4) 6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p5) 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p6) 6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p7) 6-[(4-嗎啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p8) 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p9) 6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p10) 6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q1) 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q2) 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q3) 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q4) 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q5) 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q6) 6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q7) 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q8) 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q9) 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q10) 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；r1) 5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺?；?2(5H)-呋喃酮；r2) 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；r3) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r5) 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r6) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r7) 2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r8) 4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；r9) 4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；r10) 4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；s1) [2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；s2) 4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或s3) 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
24.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前體藥物 其中Z1選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；R24選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R24在可取代位置任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R25選自甲基或氨基；R26選自以下的基團H、鹵基、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；⑼榱蚧榛?、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；-芳基氨基磺?；⒎蓟酋；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
25.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的伐地考昔或其前體藥物
26.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前體藥物
27.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、JTE-522、地拉考昔、色烯類化合物、色滿類化合物、帕瑞考昔、伐地考昔、艾托考昔、羅非考昔、N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)甲磺酰胺、COX189、ABT963、美洛昔康、以上任何物質(zhì)的前體藥物以及它們的混合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括塞來考昔或其前體藥物。
29.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有以下通式結(jié)構(gòu)的苯基乙酸衍生物或其前體藥物 其中R27為甲基、乙基或丙基；R28為氯或氟；R29為氫、氟或甲基；R30為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R31為氫、氟或甲基；R32為氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，條件是當(dāng)R27為乙基且R30為H時，R28、R29、R30和R31不全為氟。
30.權(quán)利要求29的方法，其中R27為乙基；R28和R30為氯；R29和R31為氫；R32為甲基；或其前體藥物。
31.權(quán)利要求29的方法，其中R27為丙基；R28和R30為氯；R29和R31為甲基；R32為乙基；或其前體藥物。
32.權(quán)利要求29的方法，其中R27為甲基；R28為氟；R32為氯；R29、R30和R31為氫；或其前體藥物。
33.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括二芳基亞甲基呋喃衍生物。
34.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括具有以下通式的化合物 其中X為O；J為1-苯基；R33為2-NHSO2CH3；R34為4-NO2；并且沒有R35基團，(尼美舒利)；X為O；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；R35為6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；X為O；J為環(huán)己基；R33為2-NHSO2CH3；R34為5-NO2；并且沒有R35基團，(NS-398)；X為S；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；R35為6-N-SO2CH3·Na+，(L-745337)；X為S；J為噻吩-2-基；R33為4-F；沒有R34基團；R35為5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；X為O；J為2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-呋喃-(5H)-3-基；R33為3-F；R34為4-F；R35為4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
35.一種治療或預(yù)防患者的環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)性疾病的方法，所述方法包括用治療有效量硫酸軟骨素與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的聯(lián)合藥物治療患有或易患所述疾病的患者。
36.權(quán)利要求27的方法，其中環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)性疾病選自炎癥、關(guān)節(jié)炎、疼痛和發(fā)熱。
37.權(quán)利要求2的方法，其中硫酸軟骨素用量范圍為每公斤患者體重每天約5至約150mg。
38.權(quán)利要求37的方法，其中硫酸軟骨素用量范圍為每公斤患者體重每天約10至約20mg。
39.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的用量與硫酸軟骨素用量一起構(gòu)成治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的有效量。
40.權(quán)利要求39的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物的用量范圍為每公斤患者體重每天約0.01至約100mg。
41.權(quán)利要求40的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物的用量范圍為每公斤患者體重每天約1至約20mg。
42.權(quán)利要求1的方法，其中給予患者的硫酸軟骨素用量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物用量的重量比為約0.05∶1至約15,000∶1。
43.權(quán)利要求42的方法，其中給予患者的硫酸軟骨素用量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物用量的重量比為約0.15∶1至約1000∶1。
44.權(quán)利要求43的方法，其中給予患者的硫酸軟骨素用量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物用量的重量比為約0.5∶1至約20∶1。
45.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病選自頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、青少年關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛、腱炎、粘液囊炎、結(jié)締組織損傷或疾病、皮膚相關(guān)性疾病、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、胃腸疾病、炎性腸病、胃潰瘍、胃靜脈曲張、克羅恩氏病、胃炎、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)膜炎、癌癥、結(jié)腸直腸癌、單純性皰疹感染、HIV、肺水腫、腎結(jié)石、輕傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、腰椎關(guān)節(jié)障礙、腰椎關(guān)節(jié)病、血管病、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、牙痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合征、Behcet氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、過敏、損傷后腫脹、心肌缺血、眼科病、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、結(jié)膜炎、眼色素層炎、眼睛畏光、眼組織的急性損傷、肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮質(zhì)性癡呆和阿耳茨海默氏病。
46.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病為眼科病或眼損傷，其中眼科病或眼損傷選自視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、結(jié)膜炎、眼色素層炎、眼睛畏光、眼組織的急性損傷。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病為骨關(guān)節(jié)炎。
48.權(quán)利要求45的方法，其中所述疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
49.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為動物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述患者為人。
51.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療步驟包括每天腸內(nèi)或胃腸外給予患者一劑或多劑硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
52.權(quán)利要求1的方法，其中硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑基本同時給予患者。
53.一種治療需要治療或預(yù)防炎癥性疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效劑量的硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
54.權(quán)利要求1的方法，其中還存在氨基葡萄糖。
55.權(quán)利要求54的方法，其中氨基葡萄糖的用量聯(lián)合硫酸軟骨素用量以及環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑用量一起構(gòu)成治療用量。
56.權(quán)利要求55的方法，其中氨基葡萄糖選自以下化合物氨基葡萄糖；鹽酸、硫酸、磷酸或其它藥學(xué)上可接受的酸的氨基葡萄糖鹽；氨基葡萄糖-2-硫酸鹽；氨基葡萄糖-3-硫酸鹽；氨基葡萄糖-6-硫酸鹽；氨基葡萄糖-2，3-二硫酸鹽；氨基葡萄糖-2，6-二硫酸鹽；氨基葡萄糖-3，6-二硫酸鹽；氨基葡萄糖-3，4，6-三硫酸鹽；氨基葡萄糖五乙酸鹽；氨基葡萄糖-1-磷酸鹽；氨基葡萄糖-6-磷酸鹽；N-乙?；被咸烟?6-磷酸鹽；N-乙?；被咸烟?1-磷酸鹽；N-乙?；?D-氨基葡萄糖；尿苷二磷酸(UDP)-N-乙?；被咸烟牵灰约八鼈兊幕旌衔?。
57.權(quán)利要求54的方法，其中氨基葡萄糖包括含有氨基葡萄糖或其衍生物的殼多糖、透明質(zhì)酸、肝素或硫酸角質(zhì)水解產(chǎn)物和其它衍生物。
58.權(quán)利要求54的方法，其中氨基葡萄糖用量范圍為每公斤患者體重每天約0.1至約500mg。
59.權(quán)利要求58的方法，其中氨基葡萄糖用量范圍為每公斤患者體重每天約15至約25mg。
60.一種治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的組合物，該組合物包含硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物。
61.權(quán)利要求60的組合物，其中該組合物包含硫酸軟骨素與選自塞來考昔、羅非考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的聯(lián)合藥物。
62.一種藥用組合物，該組合物包含硫酸軟骨素；環(huán)加氧酶-2特異性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
63.權(quán)利要求62的藥用組合物，其中硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括硫酸軟骨素與選自塞來考昔、羅非考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的聯(lián)合藥物。
64.一種適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的藥盒，該藥盒包括含硫酸軟骨素的第一種劑型以及含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前體藥物的第二種劑型，它們的劑量構(gòu)成所述化合物用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的治療有效量。
65.權(quán)利要求64的藥盒，該藥盒還包括含氨基葡萄糖的第三種劑型。
全文摘要
一種治療、預(yù)防或抑制需要這樣治療或預(yù)防的患者的疼痛、炎癥或炎癥相關(guān)性疾病的方法，該方法用硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑或其前體藥物治療患者，其中硫酸軟骨素用量和環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的用量一起構(gòu)成疼痛或炎癥抑制性治療或預(yù)防有效量?？梢匀芜x存在氨基葡萄糖。本發(fā)明還公開包含硫酸軟骨素和環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑以及任選氨基葡萄糖的藥用組合物。
文檔編號A61P17/02GK1575182SQ02820121
公開日2005年2月2日 申請日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月14日
發(fā)明者S·P·普拉斯基, S·昆德爾 申請人:法馬西亞公司