專利名稱：包含金屬離子螯合劑的抗微生物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物，和用于制備適合于治療微生物物種感染的藥物的試劑。
這是廣泛接受和公認的事實，即現(xiàn)代醫(yī)學面臨先前認為通過施用各種現(xiàn)有出售的抗生素已經可以治療的細菌感染和相關疾病的復蘇，但對其我們現(xiàn)在具有正減少選擇的有效療法和藥物。由于我們現(xiàn)代的抗生素已經被重復使用以力圖抵抗感染，由于遺傳突變導致微生物物種正獲得對這些藥品的抗性。
現(xiàn)有抗生素的一個主要缺點是它們通常高度特異的性質，特定的抗生素靶向鈍化或攻擊特定的細菌組分，例如結構，酶或蛋白質，其正常功能是細菌存活和/或復制所需的。因此，對于細菌只需在編碼抗生素的特定目標的基因中獲得賦予抗生素抗性的突變以使細菌回避那種抗生素的攻擊。
情形正達到這種情況，其中遞增數(shù)量的細菌物種正變得對特別有效的抗生素有抗性，這些抗生素先前僅在其它療法已經無效的情形中作為“最后手段”的治療來使用。感染性介質如抗甲氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和抗萬古霉素的物種正證明一個主要問題。MRSA正在全世界范圍內擴散，并導致許多死亡。它在醫(yī)院環(huán)境中尤其是個問題，遞增量的患者在他們住院期間死于在醫(yī)院獲得的MRSA感染。當感染在醫(yī)院爆發(fā)時，手術室和病房必須關閉或隔離，導致在已經延長的健康服務內可用設施的減少和增加的患者等候治療時間，除了對于先前感染的醫(yī)院區(qū)域更換被褥，床墊等的財政負擔以外。
本發(fā)明的一個目的是減小或克服一種或多種上述缺點。
現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)，可以將螯合劑用于與被金屬離子依賴性微生物利用的金屬離子形成絡合物，由此有效地使這些微生物缺乏必需營養(yǎng)，抑制它們的生長和增殖并損害生存力。
因此在第一方面，本發(fā)明提供了金屬離子螯合劑用于制備治療或預防微生物物種感染的藥物的應用。
應當理解，術語微生物物種包括各種物種，其包括細菌物種，分枝桿菌物種，真菌物種，原生動物物種和寄生物種。典型地，微生物物種是細菌物種，可以是革蘭氏陽性細菌，革蘭氏陽性球菌，革蘭氏陰性細菌或革蘭氏陰性球菌。生存力可被本發(fā)明抑制的細菌物種的不完全列表包括枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)，蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)，炭疽桿菌(Bacillus anthracis)，棒桿菌屬物種，梭菌屬物種，甲氧西林敏感菌株的金黃色葡萄球菌(例如Oxford菌株)和MRSA菌株(例如E15，E16，E16/79)，凝固酶陰性的甲氧西林敏感的和抗甲氧西林的菌株的葡萄球菌屬，釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)，似馬鏈球菌(Streptococcus equisimlis)，萬古霉素敏感的和抗萬古霉素菌株的糞腸球菌(Enterococcus faecalis)，萬古霉素敏感和抗萬古霉素菌株的尿腸球菌(Enterococcus faecium)，綠色鏈球菌(viridansStreptococcus)，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，大腸桿菌(Escherichia coli)，索氏志賀氏菌(Shigella sonnei)，沙門氏菌屬物種，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，奇異變形菌(Proteus mirabilis)，普通變形菌(Proteus vulgaris)，陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)，副溶血弧菌(Vibro parahaemolyticus)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，侵肺軍團菌(Legionella pneumophila)，銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)，惡臭假單胞菌(Pseudomonasputida)，彎曲桿菌屬物種，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，鐮刀菌屬(fusarium)物種。生存力可被本發(fā)明抑制的具體真菌物種包括白色念珠菌(Candida albicans)，Candidaglabaeata(球擬酵母屬(torulopsis))，克魯斯假絲酵母(Candida krusei)，熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)，黑曲霉(Aspergillus niger)。
盡管應當理解，上述微生物物種的感染導致人宿主中的病理學，本發(fā)明還適用于在其它宿主物種及人，例如家畜，和其它牲畜和野生動物中的微生物物種感染。通過施用金屬離子螯合劑可以克服的動物感染的實例包括毛滴蟲屬物種感染，例如陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)，和導致趾皮炎，乳房皮炎，馬沼地熱(horse mud fever)的那些。
術語微生物物種和微生物在本文中將被可交換地使用，并應當理解為是指和表示相同含義，除非上下文特別另外要求。
應當理解為了微生物物種生存，它的環(huán)境不僅必須提供必要的金屬離子來源，而且它們必須以生物可利用的形式和足夠的濃度存在以滿足微生物物種的需要。在本發(fā)明中，螯合劑優(yōu)選將生物可利用的金屬離子濃度減小至低于維持微生物生存所需的閾水平。在某些形式中，金屬離子螯合劑可進行具有相對高平衡常數(shù)的螯合反應以致螯合劑將螯合基本上所有可用的特定金屬離子，由此損害微生物生存力。在其它形式中，例如，在微生物需要相對高濃度或大量特定金屬離子的情況下，可以提供含有金屬離子螯合劑的有效藥物，所述金屬離子螯合劑進行具有相對低平衡常數(shù)的螯合反應。盡管該螯合劑可螯合相對少量的存在的金屬離子，但生物可利用的金屬離子的水平仍被減小到足以達到低于微生物生存所需的閾的水平。金屬離子螯合劑可以與金屬離子在金屬表面形成螯合物，實際上在金屬表面提供防止微生物接近金屬的屏障。因此，應當理解這里引用金屬離子的“去除”不僅包括有效地完全去除所述微生物物種的生物可利用的金屬離子，而且包括將金屬離子濃度減小至防止或基本上抑制微生物物種生存的水平。
微生物物種內依賴于金屬離子和微生物物種生存所需的過程通常是許多的，包括營養(yǎng)和復制如DNA復制，細胞分裂，蛋白質合成，RNA合成的過程?？商峒暗奈⑸镂锓N所需的具體金屬離子包括Zn2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，F(xiàn)e2+。
優(yōu)選的螯合劑可螯合各種不同的金屬離子并由此通過多種途徑攻擊依賴于這些不同金屬離子的微生物。已經發(fā)現(xiàn)8-羥基喹啉具有特別廣譜的活性，螯合除鈉，鉀和鈣以外的大多數(shù)金屬。具有較弱螯合效應的其它螯合劑可具有與較窄范圍的金屬的有效螯合活性，但仍然也可以用于治療有效范圍的微生物物種感染。這在盡管或許處于衰弱的狀態(tài)，通過替代不同的金屬離子以行使被螯合的特定金屬離子的功能，微生物可以幸存的情況下是特別有利的。在第二種不同的金屬離子也被螯合和微生物物種被進一步消弱的情況下，微生物將能夠成功繁殖是更不可能的。
還應理解并非所有微生物物種的生存將依賴于相同的金屬離子。通過提供去除各種金屬離子的金屬離子螯合劑，所述金屬離子可以方便地稱為靶金屬離子，可以提供對多種微生物物種有效的單一藥物，所述微生物物種顯示對來自靶金屬離子中的不同組合，亞組或單獨金屬離子的依賴性。因此，優(yōu)選金屬離子螯合劑與多種選自Mg2+，F(xiàn)e2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+的金屬離子形成螯合物。優(yōu)選使用與至少一種痕量金屬離子形成螯合物的金屬離子螯合劑。在本領域術語痕量金屬離子應當理解為是指僅需微量存在的金屬離子。
典型地，金屬離子和金屬離子螯合劑一起形成穩(wěn)定的絡合物以便在金屬離子螯合物離解以前有效去除金屬離子足夠的時期來損害微生物的生存力和克服感染。通常金屬離子和金屬離子螯合劑在生理條件下應當形成穩(wěn)定的螯合物。
應當理解可以有許多不同的可能的金屬離子螯合劑，其能夠有效去除選擇的金屬離子。然而，應當理解，所用金屬離子螯合劑應該優(yōu)選顯示對治療宿主生物的低毒性，更優(yōu)選無毒性。然而，應當理解螯合劑可接受的毒性水平將相對于微生物感染的嚴重性和給藥途徑或治療方式來評估。在感染具有導致必死性，嚴重損壞(disablement)或嚴重癥狀的高風險的情況下，可以容忍比相對溫和的和更無關緊要的感染的情形中更高水平的毒性。該考慮很好理解并在本技術領域中評估治療方案中常規(guī)使用。
優(yōu)選金屬離子螯合劑是包含至少一種不飽和六元雜環(huán)的異極化合物，其中至少一種雜原子部分用作氫受體和其中所述化合物還包含至少一個氫供體部分，便利地羥基，所述異極化合物不含取代基，所述取代基單獨或與另一取代基或多個取代基一起產生這種位阻和/或使得分子如此堿性或酸性或如此改變分子的空間幾何結構，以致防止異極化合物的一個分子的氫供體和受體部分與所述異極化合物的另一分子的氫供體和受體部分的相互作用。
盡管優(yōu)選未取代的異極分子，取代基可以存在于異極分子上，條件是它們不單獨或共同如通過位阻防止氫供體和受體部分的相互作用。因此，例如，烴取代基如烷基應當不包含多于4個碳原子，優(yōu)選不多于2個碳原子。當取代基對雜原子或羥基是鄰位時，位阻效應可能大于當所述取代基是雜原子或羥基的間位或對位時的情況。烯和炔取代基，包含羧基和包含胺的取代基全部將影響異極分子的活性和應該避免。
通常優(yōu)選的金屬離子螯合劑為雜芳基化合物，其在環(huán)結構中含有至少一個氮原子和排列在環(huán)結構上的至少一個羥基取代基，以便一起提供螯合功能。優(yōu)選的金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉(2，3-dihydroxyquinoxalin)；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，并且最優(yōu)選的是8-羥基喹啉。
8-羥基喹啉具有與特別廣泛范圍的不同金屬離子形成金屬離子螯合物的優(yōu)勢。
應當理解金屬離子螯合劑及其制劑的給藥途徑可根據例如，所述微生物物種，患者或宿主生物，感染部位，感染嚴重性等而變化。優(yōu)選金屬離子螯合劑局部施用于患者。
在第二方面，本發(fā)明提供了適合于用于治療或預防表面微生物物種感染的局部藥物組合物，所述組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對所述微生物物種生存所依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
在本領域眾所周知，要求藥物組合物滿足嚴格的安全性要求，本領域的技術人員將能夠確定滿足這些要求和因此是藥用的載體的類型。
應當理解術語生理可接受的金屬離子螯合劑是指當施用于患者時具有金屬離子螯合活性的金屬離子螯合劑，其對患者身體的生理機能不導致嚴重的副作用。針對由待治療的感染導致的嚴重性和癥狀可以評估可容忍的對患者正常生理的破壞程度或副作用。這些考慮在本領域被廣泛接受和理解。
本發(fā)明的組合物的形式可包括液體，噴霧劑，霜劑，軟膏劑或糊劑。優(yōu)選組合物是糊劑。這些組合物可以容易地局部施用和在糊劑的情形中，軟膏劑或霜劑可以相對容易地施用于身體的特定區(qū)域或受限部分，組合物擴散到不治療的身體其它部分的風險最小。應當理解糊劑通常是有一點“粘性的”或“凝固”特性的稠物，由此組合物可以保持在施用部位顯著長于組合物的許多其它形式，從而為身體部分提供正在進行中的治療。通過包含本領域已知的包括聚纖維素增稠劑的各種組分可以獲得“粘性的”或“凝固”特性，所述聚纖維素增稠劑如羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，優(yōu)選羥乙基纖維素。
聚纖維素增稠劑，如羥乙基纖維素，具有另外的控制組合物pH值的優(yōu)勢。將pH值保持在所需范圍是重要的，因為已經顯示pH值影響金屬離子螯合劑的螯合活性，并且如下所述，還影響血液向施用部位的流動。
進一步優(yōu)選使用糊劑制劑，其在施用它的區(qū)域上形成干燥外層，由此有效密封被治療區(qū)域。這有助于保護區(qū)域免于來源于外部的例如異物和特別是感染性介質的進入。當治療傷口時這特別有利。
應當理解組合物的組分選擇可能受金屬離子螯合劑的性質限制。例如優(yōu)選的金屬離子螯合劑8-羥基喹啉；2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，在水性溶液中通常是不溶解的或僅較差溶解。通過使用中間溶劑如二元醇，優(yōu)選乙二醇或丙二醇和濕潤劑可以制備適當?shù)幕谒缘慕M合物。本領域的技術人員將理解可提供可以使用的廣泛范圍的濕潤劑，其將給予金屬離子螯合劑在二元醇中的溶解性。優(yōu)選濕潤劑為辛基酚乙氧基化物(通常稱為Synperionic OP10)或聚乙二醇叔辛基苯基醚(通常稱為Triton X-100)。
應當理解，根據所用金屬離子螯合劑的溶解性，所需終濃度等可以使用一系列不同比例的基于水性的組合物的各種組分。通常，我們已經發(fā)現(xiàn)所用濕潤劑的量相對靈敏。在中間溶劑(二元醇等)的情形中，一旦存在足以將金屬離子螯合劑增溶在水中的所需最小量時，那么可以容易地進一步提高該中間溶劑的量，盡管通常這樣做沒有特別的優(yōu)勢。
在8-羥基喹啉的情形中，我們已經發(fā)現(xiàn)可以使用的適當?shù)谋壤湫偷厥墙M分重量份金屬離子螯合劑 1濕潤劑 4±5％中間溶劑(二元醇)至少20(優(yōu)選至少40)水 如獲得期望螯合劑終濃度所需通常，本發(fā)明的藥物組合物可以通過將金屬離子螯合劑與為此的藥用載體均勻混合(intimate admixture)來制備。在如上所述在水中較差溶解的螯合劑的情形中，方法通常包含以下步驟將金屬離子螯合劑與濕潤劑和非水性水溶性溶劑混合以生產濃縮物；然后用水性稀釋劑如水，或包含增稠劑的水稀釋濃縮物以提供通常糊劑形式的組合物。這樣典型地可以與濕潤劑和二元醇一起加熱金屬離子螯合劑如8-羥基喹啉，優(yōu)選加熱到至少55℃。然后可以將冷卻的混合物與含有水的羥乙基纖維素的羥基纖維素糊劑混合。這樣可以將活性組分溶解在水性溶劑中，如羥基纖維素糊劑或其它水性載體。二元醇使能夠分散在水性載體中，濕潤劑使螯合劑溶解在二元醇中。
因為可以以極低濃度使用金屬離子螯合劑，通常便利地使用或多或少濃縮的結合水載體的組合物(以便減少運輸和包裝成本等)，然后在使用時還要將這些進一步稀釋。因此通?？梢詫⒔M合物進一步稀釋在羥基纖維素糊劑中，優(yōu)選地產生藥物組合物糊劑，其包含1％-0.01％，更優(yōu)選0.1％-0.01％，更進一步優(yōu)選0.05％，w/v的金屬離子螯合劑?？梢赃x擇在羥基纖維素糊劑中羥基纖維素的濃度以提供所需厚度和稠度的最終藥物組合物。在藥物組合物是糊劑的情況下，組合物中的羥基纖維素濃度優(yōu)選處于柔性外層可以在施用組合物上形成的水平，而無完全干燥的組合物下層。
優(yōu)選的糊劑組合物具有7.5-10，最優(yōu)選9.3-9.7的pH值。該藥物組合物糊劑組合物具有作為血液誘引劑由此進一步促進感染部位愈合的優(yōu)勢。通過或多或少程度上凝固施用，消除感染，幫助愈合和保護施用部位，這些糊劑可以被比作“液體繃帶”。適當?shù)幕谒妮d體還包含水包油型和油包水型乳劑。
金屬離子螯合劑還可以基于油的載體的形式存在。適當?shù)挠桶ň哂懈邅営退岷蛠喡樗岷康哪切?，更通常稱為ω-3和ω-6脂肪酸，類似于魚油或菜籽油。優(yōu)選油載體選自鱒魚油(trout oil)或鮭魚油，更優(yōu)選鮭魚油。典型地通過搓揉于皮膚中施用基于油的制劑，在期望將金屬離子螯合劑遞送到下皮層區(qū)域的情形中是有效的。
在其它施用中，例如在洗滌或漂洗感染區(qū)域，或更持久的固定糊劑的存在是不受歡迎的情況下，如在鼻孔，外耳道，陰道，粘膜表面等，可以優(yōu)選提供液體組合物，便利地可以作為噴霧劑施用的液體組合物?；钚越饘匐x子螯合劑的適當濃度通常為1-0.01％，更優(yōu)選0.1-0.01％，進一步優(yōu)選0.05，w/v。便利地可以使用生理鹽水作為載體。
應當理解，盡管上述描述已經描述了各種基于水的組合物，以二元醇配制的，和基于油的組合物，任何適當?shù)亩己陀突慕M合被包括在本發(fā)明的范圍內，并且當本發(fā)明例如是霜劑或洗劑的形式時特別有效。
在第三方面，本發(fā)明提供適于用于生物或非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物，該組合物包含清潔組合物，其中提供金屬離子螯合劑和該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
按照本發(fā)明的清潔組合物用于廣泛范圍的應用。適于個人衛(wèi)生應用，如手洗劑或體洗劑的清潔組合物可有益于治療和處理痤瘡和相關皮膚疾病。在嚴重的皮膚疾病病例中，還可將該洗劑與如上所述的按照本發(fā)明的藥物組合物結合使用。在不存在皮膚問題的情況下它們還可用來提供常規(guī)的全面清潔。
對于人和/或動物作為金屬離子螯合劑載體的適當?shù)臐嵣斫M合物在本領域是眾所周知的，它們的成分(formulatioin)可以容易地確定。這些組合物通常含有以0.02-0.05％，w/v濃度存在的活性金屬離子螯合劑。應當理解，濃度將取決于清潔組合物的期望應用，即它是否如在例如沐浴液組合物中被進一步稀釋，或如在例如臉洗劑等中相對未稀釋或稍微稀釋施用。清潔組合物還可采用肥皂條等形式。
適于用于清潔非生物表面的本發(fā)明的清潔組合物通常包括在載體中的洗滌劑流體，所述非生物表面如廚房用具，廚房表面，食物制備和/或貯存區(qū)和/或裝備，器皿，瓦器，餐具，玻璃器皿，浴室用具等，其中理想的是具有提高的衛(wèi)生水平。特別是該廚房清潔組合物和適于手洗洗滌的身體清潔組合物的使用可有利于減小當處理和制備食物時由微生物污染導致的食物中毒的風險。
盡管可以將用于清潔整個房屋，包括廚房和浴室的常規(guī)家用清潔組合物用作金屬離子螯合劑的適當載體，應當理解，在廚房中或在食物和與食物一起使用的附件周圍使用的清潔組合物的地方，適當?shù)那鍧嵔M合物應該通常包括已知適合食物制備的那些，以防在清潔等后這些不被充分地漂洗掉。
抗微生物清潔組合物還可以是用于洗滌織物，例如衣服，床用織物，手術服，工作服等的洗滌產品的形式。
還可以通過用液體清潔組合物噴霧通過系統(tǒng)的空氣，將按照本發(fā)明的抗微生物清潔組合物用于清潔用具和系統(tǒng)如空調系統(tǒng)，由此清潔系統(tǒng)流進或排出空氣的微生物物種。本發(fā)明的該應用在醫(yī)院空調系統(tǒng)中將特別有益。
清潔組合物可以被用作日常清潔程序的一部分以確保足夠的衛(wèi)生水平，并且在對衛(wèi)生條件有提高要求的各種環(huán)境中實現(xiàn)清潔。該清潔組合物還在醫(yī)院，健康中心，口腔外科，獸醫(yī)外科等機構和其中使用的裝備，包括可能已經被細菌的抗生素抗性菌株如MRSA污染或有被其污染風險的病房，手術室，床，家具和其它非生物物體的消毒中特別有益。
清潔組合物還可以是手洗劑的形式。該手洗劑將特別有益于醫(yī)學從業(yè)者在檢查或治療患者前使用。便利地，清潔組合物可以是基本上不含水的自干手凝膠的形式，由此減小微生物從毛巾等轉移至清潔的手上的風險。備選地，可以以浸漬本發(fā)明液體清潔組合物的抹布(wipe)的形式提供清潔組合物。清潔抹布在醫(yī)院，托兒所內，家庭各處，在清潔程序和用于清潔嬰兒和小孩等中作為臉抹布被廣泛使用。應當理解可以將金屬離子螯合劑以適于抹布的期望應用的水平結合到適當抹布的制劑中，例如，在將抹布用于清潔傷口或在外科手術等前使身體部分消毒的情形中，將包括比在如在他們飛行旅行期間常規(guī)提供給旅行者的“盥洗抹布”的抹布中更高濃度的金屬離子螯合劑。后者應用的適當濃度將典型地為0.02-0.03％，w/v。
在第四方面，本發(fā)明提供用于醫(yī)療應用的由天然或合成聚合物制造的制品，其中微生物物種的存在是不利的，所述制品具有包含金屬離子螯合劑的涂層，當所述制品被使用時，所述金屬離子螯合劑涂層具有針對所述微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
該制品可以采用醫(yī)學從業(yè)者穿的服裝的形式，例如由天然或合成聚合物材料如橡膠，聚乙烯，聚氯乙烯等形成的膠乳手套，圍裙或工作服，或可以采用醫(yī)療器械的形式，如導管，胃鼻管，腹腔鏡檢查器械等。
按照本發(fā)明的制品還可以通用于具有損害的免疫系統(tǒng)的患者，如正進行或已經進行器官，骨髓或類似移植的移植患者。
通過將制品浸漬在螯合劑的液體組合物如本文所述的液體藥物組合物中可以簡單地涂布涂層。備選地，涂層可以采用噴灑或播撒在制品之上的粉末的形式。
在第五方面，本發(fā)明提供治療或預防微生物物種感染的方法，其包含向需要該治療的人或動物施用有效劑量的金屬離子螯合劑，所述金屬離子螯合劑具有針對所述微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
例如，通過使用本發(fā)明的液體藥物組合物洗滌，噴霧或浸浴感染區(qū)；通過施用本發(fā)明的霜劑，軟膏劑，糊劑等藥物組合物于感染區(qū)，或通過將導致微生物物種生存所需的金屬離子去除的任何其它適當?shù)慕o藥途徑可以將金屬離子螯合劑施用于患者。
因此，例如，可以用本發(fā)明的金屬離子螯合劑組合物洗滌或浸浴皮膚感染如痤瘡或感染的傷口；可以噴霧身體通道，如陰道或鼻孔以治療感染如陰道毛滴蟲感染；通過施用金屬離子螯合劑的糊劑于動物感染的蹄可以治療牛趾皮炎；可以將包含金屬離子螯合劑的霜劑施用到皮膚上的傷口等。應當理解，這些實施例僅用來舉例說明可以治療的不同微生物感染和金屬離子螯合劑施用的一些方式。在需要時基于具體情形實施治療的所述醫(yī)師將能夠確定最適當?shù)慕o藥途徑。
從通過舉例說明的方式提供的下列詳細實施例中，本發(fā)明的另外的優(yōu)選特征和優(yōu)勢將顯現(xiàn)。
實施例1.制備金屬離子螯合劑基于二元醇的濃縮物以用于藥物組合物和抗微生物清潔組合物的制備將10g 8-羥基喹啉在55℃下溶解在40g辛基酚乙氧基化物(Synperionic OP10)或聚乙二醇叔辛基苯基醚(Triton X-100)和200g丙二醇或單乙二醇中。將混合物冷卻至室溫并與更多的二元醇混合至500g的總重量以產生2％濃度的8-羥基喹啉。
實施例2.制備局部糊劑藥物組合物將1份按照以上所述實施例1制備的基于乙二醇的濃縮物與39份包含6％羥乙基纖維素(按重量)(盡管可以使用稍微更多例如可達9％)的去離子水的糊劑混合以產生包含0.05％w/v 8-羥基喹啉的糊劑組合物。如果需要，通過加入所需少量NaOH將組合物的pH值調整至9.3-9.5。
實施例3.制備液體藥物組合物將1份按照實施例1制備的基于乙二醇的濃縮物稀釋在40份包含5％羥乙基纖維素(按重量)的去離子水中。如果需要，如上所述將組合物的pH值調整至9.3-9.5。液體藥物組合物適合于作為噴霧劑使用。
實施例4.制備金屬離子螯合劑油基濃縮物將20g 8-羥基喹啉溶解在980g鮭魚油中。如果需要，如上所述將組合物的pH值調整至9.3-9.5。該基于油的濃縮物適合于進一步稀釋在適合于藥物組合物或清潔組合物的油基中。
實施例5.制備抗微生物的清潔組合物將1份按照實施例3制備的基于水的濃縮物以1份在20份中進一步稀釋在待用的水中。羥乙基纖維素內容物(content)產生起泡效果。
實施例6-治療痤瘡每日2次施用實施例2的糊劑組合物2周治療26歲的男性，其從約16歲起已經遭受影響背部皮膚的尋常痤瘡。在開始3至4天，膿皰周圍產生的紅斑似乎消除。這接著是其中病癥似乎靜止，但靜止而無新的膿皰出現(xiàn)的時期。至治療的第二個周末病癥顯著改善，丘疹和膿皰幾乎完全消失?；颊呗暦Q他從未感覺感染區(qū)的背部皮膚如此光滑。無不適副作用經歷或報導。
實施例7-治療竇感染已經遭受長期竇感染達約14-15年的女性受試者，其已經證明對使用廣泛范圍的抗生素(包括Trimox，青霉素V鉀制劑，鹽酸環(huán)丙沙星制劑，強力霉素(Doxycycline)和克林霉素(Clindramycin))的治療有抗性，使用棉棒在鼻孔內每日2次施用實施例2的糊劑組合物治療10天。在7天后癥狀基本上已經消失并且在治療完成后未再出現(xiàn)。
實施例8-治療趾皮炎代替常規(guī)使用的氧四環(huán)素(oxytetracycline)，每日或每2日施用實施例2的糊劑組合物治療5頭新近產仔的小母牛(calved heifers)，其患有輕微中度趾皮炎。所有病例在約1周結束時治愈。
實施例9-體外測試針對以下所列微生物測試實施例1的濃縮物和實施例3的液體組合物。微生物是從臨床樣品中獲得的。將適當?shù)沫傊?養(yǎng)分，溶解的DST，isosensitest瓊脂)打孔并充滿15μl濃縮物或液體組合物。將微生物接種到瓊脂和菌苔平鋪以提供半匯合生長。在適當?shù)耐L條件下在37℃下將平板溫育24小時，其后標記生長抑制區(qū)的大小。
測試的微生物枯草芽孢桿菌，蠟狀芽孢桿菌，棒桿菌屬物種，金黃色葡萄球菌(Oxford菌株-甲氧西林敏感菌株；E15，E16，E16/79-MRSA菌株)，凝固酶陰性的葡萄球菌屬(甲氧西林敏感的和抗甲氧西林的菌株)，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，似馬鏈球菌，糞腸球菌(萬古霉素敏感的和抗萬古霉素的菌株)，尿腸球菌(萬古霉素敏感和抗萬古霉素的菌株)，綠色鏈球菌，肺炎鏈球菌(包括中度青霉素抗性菌株)，大腸桿菌，索氏志賀氏菌，沙門氏菌屬物種，肺炎克雷伯氏菌，奇異變形菌，普通變形菌，陰溝腸桿菌，副溶血弧菌，流感嗜血菌，銅綠假單胞菌，淋病奈瑟氏球菌，粘膜炎莫拉氏菌，白色念珠菌，Candida glabaeata(球擬酵母屬)，克魯斯假絲酵母，熱帶假絲酵母。
結果對于除了銅綠假單胞菌(當使用濃縮物時僅獲得小區(qū)域的抑制)以外的所有上述微生物觀察到中等到極大區(qū)域的生長抑制。
權利要求
1.一種局部藥物組合物，其適用于治療或預防表面微生物物種感染，所述組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對所述微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
2.一種適用于生物和非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物，該組合物包含清潔組合物，其中提供了一種金屬離子螯合劑和該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
3.按照權利要求1或權利要求2的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是包含至少一種不飽和六元雜環(huán)的異極化合物，其中至少一個雜原子部分用作氫受體和其中所述化合物還包含至少一個氫供體部分，所述異極化合物不含取代基，所述取代基單獨或與另一取代基或多個取代基一起產生這種位阻和/或使得分子如此堿性或酸性或如此改變分子的空間幾何結構，以致防止異極化合物的一個分子的氫供體和受體部分和所述異極化合物的另一分子的氫供體和受體部分的相互作用。
4.按照權利要求1至3中任何一項的組合物，其中所述金屬離子螯合劑為雜芳基化合物，其在環(huán)結構中含有至少一個氮和排列在環(huán)結構上的至少一個羥基取代基，以便一起提供螯合功能。
5.按照權利要求4的組合物，其中所述金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，和8-羥基喹啉。
6.按照權利要求5的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉。
7.按照權利要求1至6中任何一項的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以與至少兩種不同金屬離子中的任何一種形成螯合物的金屬離子螯合劑。
8.按照權利要求1至7中任何一項的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以與至少一種痕量金屬離子形成螯合物的金屬離子螯合劑。
9.按照權利要求1至8中任何一項的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以在生理條件下可形成穩(wěn)定金屬螯合物的金屬離子螯合劑。
10.按照權利要求1至9中任何一項的組合物，其包括濕潤劑。
11.按照權利要求10的組合物，其中所述濕潤劑選自辛基酚乙氧基化物和聚乙二醇叔辛基苯基醚。
12.按照權利要求1至11中任何一項的組合物，其中所述組合物包含非水性水溶性溶劑形式的中間溶劑。
13.按照權利要求12的組合物，其中所述中間溶劑是二元醇。
14.按照權利要求13的組合物，其中所述中間溶劑選自單乙二醇和丙二醇。
15.按照權利要求1至14中任何一項的組合物，其中包括增稠劑。
16.按照權利要求15的組合物，其中所述增稠劑是聚纖維素增稠劑。
17.按照權利要求16的組合物，其中所述增稠劑是羥乙基纖維素。
18.按照權利要求1至17中任何一項的組合物，其包含1重量份8-羥基喹啉，4±5％重量份濕潤劑，至少20重量份的二元醇，和水。
19.按照權利要求1至17中任何一項的組合物，其中所述組合物是液體，噴霧劑，霜劑，軟膏劑或糊劑的形式。
20.按照權利要求1或當從屬于權利要求1時權利要求3至19中任何一項的藥物組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以1％-0.01％ w/v的濃度存在。
21.按照權利要求20的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以0.5％-0.05％ w/v的濃度存在。
22.按照權利要求1或當從屬于權利要求1時權利要求3至21中任何一項的藥物組合物，該組合物具有7.5-10的pH。
23.按照權利要求22的藥物組合物，該組合物具有9.3-9.7的pH。
24.按照權利要求1至23中任何一項的組合物，其包括控制所述組合物pH的緩沖液。
25.按照權利要求1，3至9或19至24中任何一項的組合物，其中以基于油的載體提供所述金屬離子螯合劑。
26.按照權利要求25的組合物，其中所述基于油的載體選自鱒魚油，鮭魚油和菜籽油。
27.按照權利要求2或當從屬于權利要求2時權利要求3至19中任何一項的清潔組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以0.1-0.001％ w/v的濃度存在。
28.一種制備按照權利要求1或權利要求2的組合物的方法，其包含使所述金屬離子螯合劑與為此的藥用載體均勻混合的步驟。
29.按照權利要求28的方法，該方法包含以下步驟將所述金屬離子螯合劑與濕潤劑和非水性水溶性溶劑混合以產生濃縮物；和然后用水性溶劑稀釋所述濃縮物。
30.按照權利要求29的制備糊劑組合物的方法，其中所述水性稀釋劑是水性增稠劑。
31.按照權利要求30的方法，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉和所述8-羥基喹啉被與所述濕潤劑和二元醇一起加熱到至少55℃；和將所述混合物與包含水的羥乙基纖維素的羥基纖維素糊劑混合。
32.按照權利要求2，權利要求27，或當從屬于權利要求2時權利要求3至19中任何一項的清潔組合物，其中所述清潔組合物是自干手凝膠的形式。
33.金屬離子螯合劑用于制備治療或預防微生物物種感染的藥物的應用。
34.一種用于醫(yī)療應用的由天然或合成聚合物制造的制品，其中微生物物種的存在是不利的，所述制品具有包含金屬離子螯合劑的涂層，當所述制品被使用時所述金屬離子螯合劑涂層具有針對微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
35.一種治療或預防微生物物種感染的方法，其包含向需要該治療的人或動物施用有效劑量的金屬離子螯合劑，所述金屬離子螯合劑具有針對所述微生物物種生存依賴的金屬離子的金屬離子螯合能力。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于用作局部藥物組合物的組合物，所述藥物組合物用于治療或預防表面微生物物種感染，和/或作為用于生物或非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物。所述藥物組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對所述微生物物種賴于生存的金屬離子的金屬離子螯合能力。所述清潔組合物包含一種清潔組合物，其中提供金屬離子螯合劑，并且該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對微生物物種賴于生存的金屬離子的金屬離子螯合能力。
文檔編號A61K31/505GK1568177SQ02820106
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月14日 優(yōu)先權日2001年10月12日
發(fā)明者艾倫·埃德溫·杰姆梅特, 杰克·斯科菲爾德, 羅素·泰勒 申請人:愛克加股票上市公司