專利名稱：用于治療鈣化的含阿司匹林的透皮吸收藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及適于透皮吸收的含阿司匹林的藥物組合物，其可被用于治療鈣化。
軟骨、關節(jié)和內(nèi)部器官的鈣化是一種隨著人的生命進程而加劇的迫向每個人的病癥，所說病癥在很多疾病或醫(yī)學情況的發(fā)展中起著成因的作用(例如關節(jié)炎、風濕痛、運動方面的疾病、畸形等)。很多治療鈣化的方法和其結(jié)果已被人們所了解。這些方法包括非藥物治療方法(例如食物療法、體育療法、按摩法、泥漿包裹法、浴療法等)和各種藥物療法(例如使用消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、肌肉松弛劑等藥物)，它們常常結(jié)合使用。一種重要的有代表性的鎮(zhèn)痛消炎藥是乙酰水楊酸(阿司匹林)，它主要是用來治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和類似關節(jié)炎的病癥，常常以口服或注射的形式給藥，但有時也作為透皮吸收的藥物來使用〔Byoin Yakugaku17(5)，335-340(1991)(參見美國化學文摘116，158740q)；今日藥物33(％)，299-306(1997)；美國專利4275059，5260066和5612382；英國專利1036314；法國專利2295753〕。以上列出了一些文獻，進一步地，Arch.int.Pharmacodyn.177(1)，211-223(1969)也說明了乙酰水楊酸具有抗鈣化的作用。
但是，眾所周知的是乙酰水楊酸一旦進入有機體的新陳代謝便在短時間內(nèi)分解成水楊酸和乙酸。本人所作的測試結(jié)果充分證實了這種快速代謝。盡管伴隨著水楊酸鈣和乙酸鈣的形成，這兩種代謝產(chǎn)物都能有效減少已經(jīng)形成的鈣化〔水楊酸的這種作用已在上述Arch.int.Pharmacodyn.177(1)，211-223(1969)中被討論〕，但生成的這兩種化合物的出現(xiàn)，尤其是乙酸鈣，由于它特殊的晶體結(jié)構(gòu)，從腎臟學的觀點來看在有機體內(nèi)是非常不受歡迎的。也許這就解釋了為什么乙酰水楊酸沒有被用于抑制已形成的鈣化或用于減小其鈣化程度，而不考慮它的有利作用。
現(xiàn)在本人發(fā)現(xiàn)在緩沖至pH5.5-7，并且存在堿金屬或銨的碳酸鹽或碳酸氫鹽的環(huán)境中，乙酰水楊酸的代謝可被減緩到這樣的程度，在鈣化區(qū)域乙酰水楊酸轉(zhuǎn)化成乙酰水楊酸鈣的進程比它代謝成水楊酸和乙酸的進程要快。乙酰水楊酸一旦變成乙酰水楊酸鈣的形式就不會發(fā)生進一步代謝，而是以原有形式排泄出有機體并且不會對腎臟造成危害。
這種認識使得人們可以制備一種對腎臟無害的適于治療鈣化的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及一種透皮吸收的藥物組合物，含有乙酰水楊酸、載體、稀釋劑和/或其它適于透皮應用的助劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物還含有相對于1g的乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.01-1g二氧化碳，并被緩沖至pH5.5-7。
考慮到人們熟知的有機體的離子平衡，優(yōu)選使用碳酸鈉或碳酸氫鈉作為堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
根據(jù)本發(fā)明的透皮吸收的組合物可以包含常規(guī)用于這種類型的組合物的量的乙酰水楊酸。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含以組合物總重量計0.1-30％，優(yōu)選0.5-20％，更優(yōu)選2-15％重量的乙酰水楊酸。然而，正如藥學領域技術(shù)人員所知道的那樣，活性成分的含量也可以根據(jù)實際組合物類型的不同而變化。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還可含有堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，以1g乙酰水楊酸計，數(shù)量上相當于0.01-0.5g，優(yōu)選0.02-0.3g，更優(yōu)選0.02-0.2g二氧化碳。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的進一步特征在于其pH值為5.5-7，優(yōu)選為約6.5。對于水性組合物，例如乳液、凝膠、膏霜等，含有至少5％重量的水，這些數(shù)字代表用組合物本身測得的pH值。對于非水性組合物，例如油質(zhì)膏霜或在干燥層帶有藥物的膏藥，這些數(shù)字代表組合物與水接觸時測得的pH值(例如涂抹在濕的皮膚表面或浸沒在水中)。任何傳統(tǒng)的無毒的可藥用緩沖劑都可以用來將該組合物的pH調(diào)節(jié)到指定值。在這些緩沖劑中，三胺(例如三乙醇胺)、三胺鹽和季銨鹽是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是任何適合局部施用的形式，例如溶液、乳液、懸浮液、軟膏、霜劑、洗液、震蕩混合液、凝膠、膏藥等。除了乙酰水楊酸活性物質(zhì)，代謝延緩劑(例如堿金屬或銨的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽)和緩沖劑以外，這些組合物還可包含載體、稀釋劑和/或其它傳統(tǒng)的適用于這種組合物的助劑。這種載體、稀釋劑和其它助劑的例子如下軟膏基質(zhì)，例如凡士林和羊毛脂；溶劑和液體稀釋劑，例如水、醇和甘油；增稠劑和膠凝劑，例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯和聚合纖維素衍生物；離子和非離子的tenzides；香精；調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)；著色劑。優(yōu)選的有代表性是那些含有增稠劑、任選的穩(wěn)定劑的組合物，因為它們使得人們可以將相對高局部含量的藥劑涂抹在患處。對助劑的唯一特殊要求是它們不能與乙酰水楊酸發(fā)生反應。
該組合物還可選擇性地含有其它生物活性物質(zhì)作為活性補充劑，例子如下消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗風濕劑、肌肉松弛劑、局部麻醉劑、毛孔擴張劑和/或皮膚刺激減緩劑?；钚匝a充劑還包括用于傳統(tǒng)的局部治療關節(jié)和風濕痛配方中的活性劑，例如樟腦、薄荷醇、利多卡因，雙氯酚酸鈉，蛇毒提取液和類似的物質(zhì)。優(yōu)選組合物還含有皮膚毛孔擴張劑和/或血管滲透增強劑作為活性補充物質(zhì)，例如辣椒素、組織胺和斑蝥提取物。
如果組合物中任何成分含有堿金屬或銨離子，所需量的堿金屬或銨的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽或其中的一部分可以通過向該成分加入適量的二氧化碳來生成。
為了治療鈣化，根據(jù)本發(fā)明的組合物是涂于身體患處的。該組合物是通過透皮吸收來發(fā)揮其作用的。如果組合物是非水性的，水應該是通過例如潤濕患處或使用前將膏藥浸入水中來提供的。
本發(fā)明的進一步細節(jié)通過以下的非限制性實施例來闡釋實施例例1以下凝膠組合物是通過傳統(tǒng)的藥物工藝方法制得的
(A)乙酰水楊酸5g雙氯酚酸鈉4g碳酸氫鈉 3g十六烷基三甲基銨溴化物2g乙基甲基纖維素5g乙醇 25g蒸餾水52g凝膠的pH值為6.1(B)乙酰水楊酸10g三乙醇胺 3g利多卡因 3g甲基纖維素4g碳酸銨5g乙醇 30g蒸餾水45g凝膠的pH值為6.7(C)乙酰水楊酸10g碳酸鈉2g利多卡因 4g辣椒素0.5g三乙醇胺 3g聚乙烯醇 5g乙醇 22g蒸餾水53.5g凝膠的pH值為6.5例2
生物活性測試及結(jié)果乙酰水楊酸的代謝測試測試是通過6周大的雄性新西蘭大白兔來完成的。在進行測試前使用放射線照像術(shù)來確保受試動物沒有患鈣沉積。將動物背部的毛剃除，0.6g的如下凝膠組合物被涂于皮膚上乙酰水楊酸 0.05g乙醇 0.05g甲基纖維素 0.02g蒸餾水 0.48g定期從動物頸靜脈抽取血樣，如表1所示，離心血樣分離出血漿，樣本的乙酰水楊酸(ASA)和水楊酸(SA)含量通過HPLC來測定。離心得到的血漿被儲存在-22℃的環(huán)境中直到對其進行分析，這是為了避免任何體外代謝物對血漿中的酯酶產(chǎn)生影響。
測試結(jié)果列于表1中表1血樣中水楊酸和乙酰水楊酸的含量，μg/ml血漿時間 兔1 兔2兔3 兔4小時 ASA SAASA SAASA SA ASA SA0 0BLD 0BLD0 BLD 0BLD0.25 0.08818.74BLD 17.07 0.086 25.780.31245.290.5 0.09429.020.10528.48 0.091 28.767 0.19267.740.75 0.11540.81BLD 44.02 0.108 39.969 0.19 57.491 0.09829.070.10851.85 0.134 60.132 0.132109.111.25 0.08441.7 0.09447.98 0.128 48.574 1.23898.041.5 0.08128.590.09650.87 BLD56.270.20194.311.75 0.07635.15BLD 77.06 BLD52.076 0.13698.42 BLD 37 BLD 60.84 BLD69.485 0.163119.52
BLD＝低于檢測下限表1中的數(shù)據(jù)清楚地顯示出血樣中水楊酸的含量總是至少為乙酰水楊酸含量的一百倍。每隔15分鐘的檢測結(jié)果證明乙酰水楊酸在有機體的代謝15分鐘內(nèi)便生成水楊酸和乙酸。
使用相同的動物對以上測試進行了重復實驗，不同的是凝膠中還加入了0.01g碳酸鈉，并被緩沖至pH值6.5。結(jié)果列于表2中。
表2血樣中水楊酸和乙酰水楊酸的含量，μg/ml血漿時間兔1 兔2兔3 兔4小時ASA SA ASA SA ASA SA ASA SA0 0 0 0 0 0 0 0 00.250.570.9 0.670.950.6 0.860.810.80.5 5.240.985.910.996.140.966.450.970.757.9 2.1 8.841.979.442.819.682.541 7.7 3.028.842.259.212.948.892.891.5 7.122.698.842.598.942.868.983.082 6.983.118.142.878.563.128.582.983 5.657.986.476.577.037.887.147.434 4.5512.24 5.1415.45.7113.57 5.4712.21表2中的數(shù)據(jù)表明在經(jīng)過短暫的誘導期之后，動物血樣中乙酰水楊酸的數(shù)量趨于穩(wěn)定?？梢杂^察到乙酰水楊酸代謝的一個極慢值。代謝實質(zhì)上始于大約3/4小時，然而有25％的乙酰水楊酸甚至在4小時后仍然沒有發(fā)生代謝。這里必須強調(diào)的是測試是基于健康動物體進行的，沒有鈣化的溶解也沒有由于這個溶解過程而生成乙酰水楊酸鈣?？紤]到乙酰水楊酸一旦與鈣化區(qū)域發(fā)生反應，并且轉(zhuǎn)化成乙酰水楊酸鈣將不能再發(fā)生代謝，而只能以原有形式從有機體排泄出去(這是通過對喂食富鈣食品的兔子進行尿樣分析檢測得到的)，當使用根據(jù)本發(fā)明的組合物對鈣化器官進行治療時安全地避免了不希望產(chǎn)生的乙酸鈣的形成。
測試體外環(huán)境下鈣化溶解的效果測試是通過完整的豬關節(jié)完成的。直徑約5mm，重約1-1.5g的大理石削片，被置于每個關節(jié)上，將實施例1(A)中的凝膠組合物涂抹在削片上。8小時后重復這種處理，隨后使這些關節(jié)靜置過夜。第二天評估視覺效果。任何關節(jié)上都沒有看到大理石殘余物。通過對關節(jié)的外科和X光射線檢查，發(fā)現(xiàn)骨骼、滑膜或髓狀物質(zhì)沒有受到任何傷害。
權(quán)利要求
1.一種透皮吸收的藥物組合物，含有乙酰水楊酸、載體、稀釋劑和/或其它適于透皮應用的助劑，其特征在于該組合物還含有相對于1g乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.01-1g二氧化碳，并被緩沖至pH5.5-7。
2.如權(quán)利要求1的組合物，含有以組合物總重計0.1-30％重量的乙酰水楊酸。
3.如權(quán)利要求1或2的組合物，含有相對于1g乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.01-0.5g二氧化碳。
4.如權(quán)利要求3的組合物，含有相對于1g乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.02-0.3g二氧化碳。
5.如權(quán)利要求4的組合物，含有相對于1g乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.02-0.2g二氧化碳。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項的組合物，含有碳酸鈉作為堿金屬碳酸鹽，和含有碳酸氫鈉作為堿金屬碳酸氫鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項的組合物，含有作為緩沖劑調(diào)節(jié)pH值為5.5-7的三胺、三胺鹽或季銨鹽。
8.如權(quán)利要求7的組合物，含有三乙醇胺作為緩沖劑。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項的組合物，還含有一種或多種消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗風濕劑、肌肉松弛劑、局部麻醉劑、毛孔擴張劑和/或皮膚刺激減緩劑作為活性補充劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于透皮吸收的含阿司匹林的藥物組合物，其可被用于治療鈣化。根據(jù)本發(fā)明的組合物還含有相對于1g的乙酰水楊酸的堿金屬碳酸鹽、碳酸銨、堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸氫銨，數(shù)量相當于0.01－1g二氧化碳，并被緩沖至pH5.5－7。
文檔編號A61K47/18GK1610558SQ02822708
公開日2005年4月27日 申請日期2002年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者佐爾坦·達戴 申請人:佐爾坦·達戴