專利名稱：一種抗腫瘤藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一種抗腫瘤的藥物及其用途。使用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)方法高效的合成。這類化合物顯示出具抗癌活性，是一種抗腫瘤的藥物。
眾所周知，自然界中存在大量含有苯并呋喃結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，這些天然產(chǎn)物具有廣泛的生理活性(參見(jiàn)Comprehensive Hetercycles Chemistry II)。環(huán)庚三烯是苯的高碳同系物，具有環(huán)庚三烯并呋喃結(jié)構(gòu)的spiniferin-1可能具有與苯并呋喃類化合物相似的生理作用。 田偉生等人曾報(bào)道了用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)方法(參見(jiàn)CN97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)高效的合成了海洋天然產(chǎn)物spiniferin-1及其衍生物。在完成了此類化合物的新合成方法后，合成了一系列此類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述抗腫瘤藥物的用途。
本發(fā)明的抗腫瘤活性的藥物具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示為單鍵或雙鍵。如結(jié)構(gòu)式為 的藥物。
本發(fā)明的這類化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟誘導(dǎo)的碳正離子重排反應(yīng)高效地合成了這類化合物(參見(jiàn)CN 97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)。反應(yīng)式如下 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示為單鍵或雙鍵。
本發(fā)明的藥物不僅合成方法簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且生物活性測(cè)試顯示此類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病。
實(shí)施例1化合物5的合成 0.26ml(2mmol)二異丙胺溶于1ml四氫呋喃(THF)，冷卻至-78℃，滴加1.0ml2M(2mmol)的正丁基鋰(n-BuLi)。加畢攪拌15分鐘。
-78℃下緩慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1a的2ml四氫呋喃溶液。-78℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，加入2mmol(2eq)ZnCl2，攪拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH2CHO加畢，反應(yīng)1小時(shí)。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，水洗，飽和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶劑，過(guò)柱得342mg化合物2(產(chǎn)率90％)?；衔?C21H32O6(380.48)IR(KBr)y3455，1724，1670，1620cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ6.29(s，2H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，4.63(m，1H)，4.19(m，2H)，1.24(m，3H)EIMSm/e 307(M-COOMe-Me，12)，295(M-THP，8)，278(M-THPOH，24)，265(M-CH2OTHP，66)，236(M-THPOCH2CHO，13)，177(M-THPOCH2CHO-COOMe)元素分析計(jì)算值C66.29％，H8.48％實(shí)測(cè)值C65.99％，H8.60％
200mg(0.8mmol)化合物2溶于4mlTHF，加入20mg對(duì)甲苯磺酸，60℃下攪拌3hr。抽去溶劑，殘留物過(guò)柱得170mg(81％)無(wú)色油狀物3。化合物3C16H20O3(260.32)IR(KBr)ν1723cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，6.23，6.23(2s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(d，J＝16.2Hz，1H)，2.85(d，J＝16.5Hz，1H)，1.01，1.00(2s，6H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ174.6，149.1，140.1，136.9，115.0，114.2，110.3，56.2，51.6，37.5，37.2，32.4，26.4，26.3，26.1，21.0EIMSm/e 260(M，54)，201(M-COOMe，46)HRMS260.1416(M+)160mg(0.51mmol)化合物3溶于2mlTHF，滴入40mg(1mmol)LiAlH4的5mlTHF懸浮液中，攪拌20min，潤(rùn)濕的Na2SO4淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾渣反復(fù)洗滌，抽干溶劑，過(guò)柱得138mg化合物5(97％)?；衔?C15H20O2(232.31)m.p.105-108℃IR(KBr)ν3288，1638cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)7.15(d，J＝1.5Hz，1H)，6.37，(s，1H)，6.17(s，1H)，4.19(d，J＝10.5Hz，1H)，2.93(AB，J1＝28.8Hz，J2＝17.8Hz，2H)，0.96，0.86(2s，6H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ148.4，140.0，137.9，116.5，114.8，110.2，68.5，50.4，38.9，37.4，32.2，26.7，24.9，23.8，23.7EIMSm/e 232(M，21)，201(M-CH2OH，42)HRMS232.1463(M+)23mg(0.1mmol)化合物4溶入2mlTHF，加入45ul(0.3mmol)DBU和45ul(0.3mmol)RfSO2F(HCF2CF2OCF2CF2SO2F或C8F17SO2F，攪拌5min，完全反應(yīng)，抽干，過(guò)柱得19mg化合物5(90％)?；衔?C15H18O(214.30)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，6.56(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(d，J＝3.9Hz，2H)，3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，2.2-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，1.3-1.5(m，1H)，1.31(s，3H)，1.14(d，J＝11.2Hz，1H)，1.05(s，3H)，0.6-0.8(m，1H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ153.2，140.3，132.5，129.4，125.3，112.2，110.0，109.1，42.0，37.8，36.7，35.0，29.2，27.1，25.8實(shí)施例2化合物7的合成 200mg6溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過(guò)柱，得174mg無(wú)色粘液11(94％)?；衔?C13H14O(186.25)IR(KBr)ν3014，1724，1676cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.1Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，2.55(m，2H)，2.35(m，2H)，1.86(m，2H)，1.24(d，1H，J＝11.2Hz)，1.18(m，2H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ154.1，140.3，127.0，124.9，124.5，114.4，110.1，109.7，36.3，35.0，34.9，26.3，26.1EIMSm/e 186(M，100)，171(M-CH2OH，31)EA計(jì)算值C83.83％，H7.58％實(shí)測(cè)值C83.53％，H7.64％實(shí)施例3化合物9的合成 230mg8溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過(guò)柱，得180mg無(wú)色粘液9(87％)?；衔?C15H16O(219.29)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.40(d，1H，J＝2.1Hz)，6.64(d，1H，J＝2.1Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.67(d，1H，J＝10.5Hz)，0.78(d，1H，J＝10.5Hz)，0.82，1.46(2s，6H)
實(shí)施例4化合物11的合成

200mg10溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過(guò)柱，得160mg無(wú)色粘液11(87％)?；衔?1C13H12O(184.23)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，1.03(d，1H，J＝9.9Hz)實(shí)施例5dihydrospiniferin-1的生理活性生理活性的測(cè)試結(jié)果如表1所示表1

測(cè)試方法如表2所示表2

權(quán)利要求
1，一類抗腫瘤藥物，具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示為單鍵或雙鍵。
2，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物的用途，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式 或
3，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物的用途，其特征是用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物。該藥物具有右的結(jié)構(gòu)式其中R
文檔編號(hào)A61K31/343GK1434041SQ0311552
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者田偉生, 丁凱 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所