專利名稱：安宮止血藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與止血藥有關(guān)，特別與安宮止血藥物有關(guān)。
背景技術(shù)：
產(chǎn)后惡露不盡又稱“產(chǎn)后惡露不絕”、“惡露不止”以產(chǎn)后惡露超過3周仍淋漓不盡為主要臨床表現(xiàn)，并伴有腹痛等其它全身癥狀。該病類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱“子宮復(fù)舊不全”。臨床中，常因部分胎盤、胎膜殘留，或因子宮內(nèi)膜炎、子宮肌炎或盆腔感染等因素引發(fā)此病。治療上，多予以子宮收縮劑以促進(jìn)子宮收縮，是產(chǎn)褥期極常見的疾患。近年來，隨著我國(guó)計(jì)劃生育工作的廣泛而持久的開展，因人工流產(chǎn)而導(dǎo)致的陰道不規(guī)則流血發(fā)病率越來越高。現(xiàn)代有關(guān)該病的研究與治療，大多是在傳統(tǒng)方劑上，隨證加減。如宮偉星氏用安沖湯治療產(chǎn)后惡露不盡34例，結(jié)果24例服藥3劑血止，10例服藥6～9劑血止；田中立等用銀黃湯治療該病62例，鄭家本用桃紅四物湯加水蛭治療產(chǎn)后惡露不絕，均獲得了較為滿意的效果。有關(guān)中成藥對(duì)該病的治療，以益母草制劑最為常見，如益母草膏、口服液、沖劑、膠囊劑等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種無毒副作用，活血化瘀，調(diào)經(jīng)止血，主治產(chǎn)后惡露不盡，崩漏、月經(jīng)不調(diào)等效果佳，適用范圍廣的安宮止血藥物。
本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明安宮止血藥物，按重量份由如下組份組成益母草 750～2500三 七 167～833荊芥炭 333～1667琥 珀 333～1667。
上述的按重量份由如下組份組成益母草 1500三 七 250荊芥炭 500
琥 珀 500，治療效果更佳。
本發(fā)明藥物中益母草為方中君藥，主要含冰溶性生物堿水蘇堿、益母草堿等，益母草辛開苦降，具有祛瘀生新之功效，向?yàn)橹委煁D科血瘀癥之首選藥，常用于治療血脈阻滯所致的月經(jīng)不調(diào)，產(chǎn)后出血、產(chǎn)后腹痛等癥；三七含皂苷、揮發(fā)油、黃酮、多糖、氨基酸等具有止血、散瘀定痛之功，與益母草同用則散血而不損其正，止血而無稽瘀之弊，并具定痛之功，可主血瘀所致的腹痛，故為方中之臣藥；荊芥含有揮發(fā)油、黃酮等，本發(fā)明用其炒炭后炮制品，即荊芥炭，揮發(fā)油成分已揮發(fā)。荊芥其性輕物，爐炭則入血分，以佐三七理血止血；琥珀為古代松科植物的樹脂埋藏地下經(jīng)久凝結(jié)而成的碳?xì)浠衔?，含樹脂、揮發(fā)油。琥珀定神安驚，活血散瘀，治療產(chǎn)后血瘀疼痛，與三七同可佐其散血止痛之功效。本發(fā)明四味藥物，配伍精當(dāng)、共合祛瘀生新，引血?dú)w經(jīng)之用，故可收到治療血瘀型產(chǎn)后惡露不盡之功效。
本發(fā)明藥物可制成顆粒、膠囊或其它劑型。
制備本藥物時(shí)，將三七、琥珀分別粉碎成細(xì)粉，益母草、荊芥炭加水浸泡。煎煮、濾過，藥渣再加水煎煮至少二次，濾過，合并濾液，濃縮至清膏，加乙醇至含醇量為50％，攪勻，靜置過渡，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮成清膏。加入三七、琥珀細(xì)粉和輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，分裝即得安宮止血顆粒。將安宮止血顆粒用于臨床和實(shí)驗(yàn)研究，I期臨床試驗(yàn)表明，該制劑對(duì)產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全及人工流產(chǎn)后陰道出血均具有顯著的治療效果，且未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)和不良作用。藥理試驗(yàn)表明，該制劑能明顯縮短小鼠的凝血時(shí)間和出血時(shí)間；以及大鼠的血漿復(fù)鈣時(shí)間和凝血酶原時(shí)間；可提高子宮平滑肌收縮的張力；對(duì)腎上腺素+冰水刺激所致的大鼠“血瘀”證，高劑量組可降低模型組升高的全血比粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞壓積，說明其有一定的活血化瘀作用。急性及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明，該制劑無明顯的毒副作用(見表1～表15)。
表1 安宮止血顆粒對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(X±S)組別 劑量動(dòng)物數(shù) 凝血時(shí)間(g·kg-1) (只) (min)正常對(duì)照組 等量NS 15 1.57±0.25云南白藥組 0.715 0.93±0.33**安宮止血顆粒 4 15 1.02±0.24**安宮止血顆粒 2 15 1.24±0.40*注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01
表2 安宮止血顆粒對(duì)小鼠出血時(shí)間的影響(X±S)組別 劑量動(dòng)物數(shù) 凝血時(shí)間(g·kg-1) (只)(min)正常對(duì)照組 等量NS 14 14.52±3.31云南白藥組 0.714 10.58±1.60**安宮止血顆粒 4 14 11.17±1.89**安宮止血顆粒 2 14 13.01±1.25*注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01表3 安宮止血顆粒對(duì)大鼠血漿復(fù)鈣時(shí)間的影響(X±S)劑量 動(dòng)物數(shù) 血漿復(fù)鈣時(shí)間(秒)組別(g·kg-1) (只) PRPPPP正常對(duì)照組等量NS 8115.7±9.2 120.8±11.0云南白藥組0.6 890.4±6.5** 110.5±8.4*止血顆粒 3.6 888.6±5.3** 102.1±9.6**1.8 897.2±8.9** 100.7±10.5**0.9 8108.1±4.6* 114.3±9.2注與正常組比較*P＜0.05，**P＜0.01由上可見，安宮止血顆粒與云南白藥均能使血漿復(fù)鈣時(shí)間縮短(包括PRP與PPP)，說明它們對(duì)內(nèi)源性凝血途徑有促進(jìn)作用。
表4 安宮止血顆粒對(duì)大鼠血漿凝血酶原時(shí)間的影響(X±S)組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 血漿凝血酶原時(shí)間 P值(g·kg-1) (只) (S)正常對(duì)照等量NS 8 12.53±1.14云南白藥0.6 8 10.27±1.35 ＜0.01止血顆粒3.6 8 9.01±1.03 ＜0.011.8 8 11.45±0.86 ＞0.050.9 8 12.40±0.90 ＞0.05表4所示，用安宮止血顆粒后血漿凝血酶原時(shí)間均有縮短，作用與云南白藥相似，且有量效關(guān)系。提示其對(duì)外源性凝血途徑有促進(jìn)作用。
表5 安宮止血顆粒對(duì)大鼠血清FDP的影響(X±S)組別 劑量動(dòng)物數(shù) FDP量P值(g·kg-1) (只) (μg/ml)正常對(duì)照等量NS 8 5.43±1.11＜0.05云南白藥0.68 4.60±1.34＜0.05止血顆粒3.68 4.8l±1.82＜0.051.88 4.75±0.40＞0.050.9 5.02±1.01上表顯示，安宮止血顆粒與云南白藥一樣，可使血清FDP含量降低，但與正常對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，提示它們對(duì)纖溶過程有抑制的趨勢(shì)。
表6 安宮止血顆粒對(duì)正常大鼠離體子宮收縮活動(dòng)的影響(X±s，n＝6)

注(1)給藥前子宮收縮基線記為0(即張力為0)。(2)與藥前比較*P＜0.05，**P＜0.1。
表6可見，安宮止血顆粒不同劑量可顯著增加大鼠離體子宮收縮的張力，僅低劑量使收縮幅度增大，而對(duì)收縮頻率則影響不明顯。
表8 安宮止血顆粒對(duì)雌性大鼠性器官和性激素(X±s，n＝8)組別 劑量 子宮重 卵巢重 雌二醇季酮(g/kg)(mg/g體重) (mg/g) Pmol/L (mmol/L)正常對(duì)照等量NS2.55±0.90 0.47±0.18 56.24±1.807 83.00±24.15云南白藥0.6 2.26±1.25 0.56±0.13 72.18±24.90 78.65±20.06止血顆粒3.6 2.60±0.81 0.5±0.20 78.35±23.16 75.91±21.82安宮止血1.8 2.73±1.06 0.49±0.15 60.40±21.41 81.23±21.82表8顯示，安宮止血顆粒對(duì)雌性大鼠的子宮和卵巢重量無明顯影響，高劑量組的雌二醇水平與云南白藥一樣，有升高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)孕酮水平則無明顯影響。
表9 安宮止血顆粒對(duì)“血瘀”證大鼠血流變性的影響(X±s，n＝6)終濃度全血比粘度血漿粘度紅細(xì)胞壓積紅細(xì)胞電泳組別(mg/ml) 高切 低切 (比)(％) 時(shí)間(S)正常對(duì)照 等量NS6.31±0.54 9.47±1.201.60±0.11 40.3±0.6819.13±0.80模 型 組 NS9.15±1.5ΔΔ13.26±2.18ΔΔ2.15±0.30ΔΔ44.0±2.45ΔΔ18.16±0.96云南白藥 0.6 7.85±0.84*11.31±1.74* 1.76±0.15* 41.6±1.24* 17.85±1.83止血顆粒 3.6 8.04±0.90*11.63±1.80* 1.62±0.20* 42.5±1.10* 19.50±0.871.8 8.36±0.78 12.45±1.62 1.90±0.24 44.7±2.7519.02±1.04注與正常組比較ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；與模型組比較*P＜0.05。
由上可見，用腎上腺素+冰水刺激可造成大鼠“血瘀”證，使全血比粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞壓積增加。安宮止血顆粒的高劑量組與云南白藥一樣，均能使“血瘀”證大鼠升高的全血比粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞壓積降低，其低劑量組作用不明顯，表明安宮止血顆粒有一定的活血化瘀作用。
從表1～表9可知，安宮止血顆粒能縮短小鼠的凝血時(shí)間和出血時(shí)間；明顯縮短大鼠血漿復(fù)鈣時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，前者反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)，后者反映外源性凝血系統(tǒng)，而對(duì)纖溶蛋白降解產(chǎn)物無明顯影響，說明其凝血作用的發(fā)生與促進(jìn)內(nèi)源性及外源性凝血過程有一定關(guān)系。
大鼠離體子宮及家兔在體子宮試驗(yàn)表明，所用劑量主要提高大鼠子宮平骨肌收縮的張力，其次是收縮幅度，對(duì)頻率則無明顯影響。這些作用與其主治產(chǎn)后崩中漏下，惡露不盡相一致。
雌性大鼠性器官和性激素試驗(yàn)表明，短期給藥對(duì)子宮和卵巢的重量無明顯影響，雌二醇水平雖有升高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括孕酮在內(nèi)安宮止血顆粒無明顯的作用。
對(duì)腎上腺素+冰水刺激所致的“血瘀”證大鼠，高劑量組可降低模型組升高的全血比粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞壓積，說明其有一定的活血化瘀作用。
表10 安宮止血顆粒對(duì)大鼠體重的影響(X±S，g/只)周 高劑量組 低劑量組 對(duì)照組0 190.7±9.6 193.5±6.3 191.4±8.11 207.3±10.2208.4±7.9 210.1±10.52 219.4±11.0222.7±13.8221.3±9.43 235.0±8.5 234.3±12.0236.5±13.74 248.5±14.3249.6±9.1 250.0±12.85 260.2±17.5264.5±13.2262.6±15.06 274.6±16.9278.8±18.4277.2±19.6注(1)1～4周為給藥期，5～6周為恢復(fù)期；(2)用藥組與對(duì)照組比較P＞0.05。
表11 安宮止血顆粒對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(X±S)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05。
表12 安宮止血顆粒對(duì)大鼠肝功能的影響(X±S)指標(biāo) ALT ASTALP TPALB T-BIL組別 (μ) (μ) (μ) (μ) (g/L) (μmol/L)給藥4周后(n＝12)對(duì) 照 組 13.25±3.74 11.32±2.95 10.81±1.32 78.55±2.6748.00±2.83 4.75±0.36高劑量組 12.60±4.02 12.18±2.42 9.66±1.23 76.90±3.0147.03±3.54 4.39±0.50低劑量組 15.16±2.61 10.66±2.90 9.58±1.08 75.67±6.04* 45.10±5.51 4.50±0.64停藥后2周(n＝8)對(duì) 照 組 11.37±2.13 9.00±3.64 8.25±1.28 76.75±3.9041.31±4.34 6.53±0.79高劑量組 10.87±2.23 8.00±1.30 7.25±1.26 76.25±4.7344.50±6.39 5.96±0.91低劑量組 11.50±2.92 9.75±1.90 8.75±1.60 78.50±26.70 44.37±4.56 5.71±0.28注與對(duì)照組比較*P＜0.05。
表13 安宮止血顆粒對(duì)大鼠功能及血糖、血指的影響指標(biāo) BUN CreaGLU TG TCHO組別 (mmol/L)(μmol/L)(mmol/L) (g/L) (mmol/L)給藥4周后(n＝2)對(duì) 照 組 4.48±0.44 86.06±6.44 5.80±0.87 0.99±0.16 5.13±0.69高劑量組 5.15±0.56 85.45±7.20 5.21±0.56 1.06±0.14 5.00±0.56低劑量組 5.09±0.66 83.50±7.46 4.97±0.55 1.07±0.17 4.97±0.55停藥后2周(n＝2)對(duì) 照 組 5.36±0.51 80.87±5.27 5.28±0.26 1.04±0.12 4.91±0.58高劑量組 5.47±0.59 68.87±25.31 5.17±0.50 1.11±0.07 4.16±0.37低劑量組 5.16±0.52 74.12±5.05 5.26±0.28 1.13±0.11 5.41±0.46注與對(duì)照組比較*P＜0.05。
表14 安宮止血顆粒對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響(mg/g，X±S)

注(1)給藥為用藥4周，n＝12；恢復(fù)為停藥后2周，n＝8。
(2)給藥組與對(duì)照組比較＞0.05。
表15 安宮止血顆粒長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)病理組織學(xué)改變實(shí)驗(yàn)分組病理組織學(xué)改變心、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)臟器未見病變，脾均有不同程度淤血、高劑量組 肺有3例呈輕度間質(zhì)性肺炎，內(nèi)分泌腺、胃腸未見病變，卵巢1-12 及宮內(nèi)膜發(fā)育、生長(zhǎng)良好，未見病變心、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)臟器未見病變，脾均有不同程度淤血、中劑量組 肺有4例呈輕度間質(zhì)性肺炎、內(nèi)分泌腺、胃腸未見病變，卵巢13-24及宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、發(fā)育良好，未見病變對(duì)照組 心、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)臟器未見病變，脾均有不同程度淤血、肺有4例呈輕度間質(zhì)性肺炎，內(nèi)分泌腺、胃腸未見病變，卵巢及宮內(nèi)膜未見病變恢復(fù)期病理形態(tài)學(xué)觀察報(bào)告，基本上與給藥期相似。
從表10～表15可知，安宮止血顆粒大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，連續(xù)灌胃給藥4周，兩個(gè)劑量組分別為10g·kg-1·d-1和5g·kg-1·d-1，正常對(duì)照組用等量蒸餾水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠的體重增長(zhǎng)、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂及臟器系統(tǒng)均無明顯影響，個(gè)別數(shù)據(jù)在生理范圍內(nèi)波動(dòng)，無特殊意義，病理學(xué)檢查，給藥對(duì)實(shí)質(zhì)臟器無藥物性損害，亦未引起其他器官病變。恢復(fù)期的情況基本相似，未見蓄積性毒性表現(xiàn)。
給藥時(shí)能夠縮短血液凝固時(shí)間，這與藥效學(xué)試驗(yàn)一致，亦與其主治相吻合。
綜上所述，本發(fā)明活血化瘀，調(diào)經(jīng)止血。主治產(chǎn)后惡露不盡、崩漏、月經(jīng)不調(diào)適用范圍廣，適用于大小產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全，人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、宮內(nèi)節(jié)育器所致的陰道不規(guī)則流血，以及功能失調(diào)性子宮出血。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例安宮止血藥物配比如下益母草 1500g三 七 250g荊芥炭 500g琥 珀 500g其制備工藝是將三七、琥珀二味粉碎成細(xì)粉，其余益母草等二味加10倍量水浸泡1小時(shí)，煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.08～1.10(80℃)，加乙醇至含醇量為50％，攪勻，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.22～1.25(80℃)的清膏。取清膏，加入上述藥材細(xì)粉、粘合劑30％糖漿及甜菊甙適量，混勻，制成顆粒，干燥，分裝，即得。
實(shí)施例2本實(shí)施例安宮止血藥物配比如下益母草 750g三 七 167g荊芥炭 333g琥 珀 333g實(shí)施例3本實(shí)施例安宮止血藥物配比如下益母草 1100g三 七 205g荊芥炭 410g琥 珀 410g實(shí)施例4
本實(shí)施例安宮止血藥物配比如下益母草 2000g三 七 540g荊芥炭 1080g琥 珀 1080g實(shí)施例5本實(shí)施例安宮止血藥物配比如下益母草 2500g三 七 833g荊芥炭 1667g琥 珀 1667g上述實(shí)施例2～5安宮止血藥物的制備方法與實(shí)施例1同。
表7 安宮止血顆粒對(duì)家兔在體子宮收縮活動(dòng)的影響(X±s，n＝5)

注(1)給藥前子宮收縮基線記為0(即張力為0)，藥后指給受試驗(yàn)藥，(2)與藥前比較*P＜0.0權(quán)利要求
1.安宮止血藥物，其特征在于按重量份由如下組份組成益母草 750～2500三 七 167～833荊芥炭 333～1667琥 珀 333～1667
2.如權(quán)利要求1所述的安宮止血藥物，其特征在于按重量份由如下組份組成益母草 1500三 七 250荊芥炭 500琥 珀 500
全文摘要
本發(fā)明提供了一種安宮止血藥物。按重量份由益母草750～2500、三七167～833、荊芥炭333～1667、琥珀333～1667組成。活血化瘀、調(diào)經(jīng)止血，主治產(chǎn)后惡露不盡、崩漏、月經(jīng)不調(diào)。適用范圍廣，適用于大、小產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全，人工流產(chǎn)，藥物流產(chǎn)，宮內(nèi)節(jié)育器所致的陰道不規(guī)則流血，以及功能失調(diào)性子宮出血。
文檔編號(hào)A61K35/02GK1456198SQ0311796
公開日2003年11月19日 申請(qǐng)日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者張強(qiáng) 申請(qǐng)人:成都市湔江制藥廠