專利名稱：鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及源于植物材料的醫(yī)用配制品，具體涉及活血化瘀類中藥的組合制劑。
背景技術(shù)：
鎂是人體細(xì)胞內(nèi)第二個重要陽離子，是許多酶的輔助因子，與肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)等有重要關(guān)系。鎂是生理性鈣拮抗劑，具有擴(kuò)張血管、抗心律不齊、抗動脈粥樣硬化、抗血小板凝集，緩解血管平滑肌痙攣，降低血壓功能，是一種短效廣譜抗心律失常藥。其作用特點“快而短暫”，藥代動力學(xué)研究顯示其半衰期T1/2僅30分鐘，靜脈注射容易發(fā)生血壓驟降，呼吸抑制等致命性不良反應(yīng)，臨床應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)呼吸、血壓、膝腱反射條件下使用，而且還要準(zhǔn)備葡萄糖酸鈣以防中毒急救。
丹參等活血化瘀中藥具有擴(kuò)張血管，增加冠脈流量功能，作用“緩和持久”副作用少，但療程較長。
如何充分發(fā)揮上述藥物的治療作用，從而提高藥物有效性與安全性則是需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在根據(jù)藥理作用特點，將作用“快而短”的鎂鹽與作用緩和持久的活血化瘀類中藥進(jìn)行優(yōu)化組合，研制出一種更有效、更安全，適合于急、重心腦血管疾病患者使用的藥劑。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的主要組份為一種或一種以上的活血化瘀類中藥的水提取液或有效成份和一種有機(jī)或無機(jī)鎂鹽，以及抗氧劑。丹參、降香、苦碟子等的水提取液含量為液體制劑的10％-80％，葛根素、燈盞細(xì)辛素等的含量為液體制劑的0.01％-0.5％。醋酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂、天門冬氨酸鎂、精氨酸鎂、枸櫞酸鎂等鎂鹽的加入量(以鎂計)為液體制劑的0.05％-2.0％。亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等抗氧劑的加入量為液體制劑的0.05％-0.2％。
下面進(jìn)一步詳述本發(fā)明。
本發(fā)明的液體制劑可以是口服液，也可以是注射劑，不論口服液還是注射液，其主要的組份是一致的，即活血化瘀類中藥，有機(jī)或無機(jī)鎂鹽以及抗氧化劑，只是在制成口服液時，加入改善口感的甜味劑如甜菊苷，及加入防腐劑如羥苯乙酯；而制成注射劑時，應(yīng)加入滲透壓調(diào)節(jié)劑如葡萄糖，或氯化鈉。鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的注射劑的組份及重量配比為活血化瘀類中藥水提取液10-80％(或有效成份 0.01-0.5％)鎂鹽0.05-2.0％抗氧劑 0.05-0.2％滲透壓調(diào)節(jié)劑葡萄糖 2-10％(或氯化鈉 0.1-0.9％)加注射用水至100％鎂鹽與活血化瘀類中藥的口服液，其組份及各組份的重量配比為活血化瘀類中藥水提取液10-80％(或有效成份 0.01-0.5％)鎂鹽0.05-2.0％抗氧劑 0.05-0.2％甜菊苷 0.01-0.03芳香油 適量羥苯乙酯溶液(5％) 0.8-1.0％加水至 100％本發(fā)明液體制劑中的活血化瘀類中藥組分，一般采取水浸提方法，即經(jīng)選凈的藥材經(jīng)水浸潤后，加水煎煮2-3次，各次用水量為藥重的8-5倍，煎煮時間在1.5-2.0小時之間，合并各次煎液后濾過并濃縮，再加入乙醇萃取1-2次，回收乙醇后，于溶液中加入1-2次活性炭后濾過、濃縮，并調(diào)整溶液PH值在6.8-7.0，加水至一定量；對有效成份易揮發(fā)的藥材如降香等，可采取蒸餾方法提取。不論是水浸提液還是蒸餾液，最后得到的提取液量為原藥材量的50％。
鎂鹽與活血化瘀類中藥的液體制劑，在貯存期間容易受光線影響發(fā)生變色現(xiàn)象，從而縮短產(chǎn)品的有效期。經(jīng)分析研究發(fā)現(xiàn)，變色現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于處方中活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有酚羥基，特別是雙鄰酚羥基，容易氧化所致。本發(fā)明采用亞硫酸氫鈉等抗氧劑，在0.05-0.5％用量范圍內(nèi)能有效阻止變色，經(jīng)穩(wěn)定性試驗觀察，加入抗氧劑的液體制劑，在室溫下保存，有效期在18個月以上。
用香丹鎂注射液進(jìn)行動物實驗，發(fā)現(xiàn)該注射液在增加麻醉犬的冠脈血流量，減少冠脈阻力與減少心肌耗氧量均優(yōu)于單一的鎂鹽組或香丹組。試驗方法與結(jié)果如下試驗用注射液的組份及用量降香(樹干和根的干燥心材) 1000g丹參 1000g硫酸鎂 200g葡萄糖 500g(氯化鈉80g)亞硫酸氫鈉 10g加注射用水至 10000ml取健康成年犬9只，經(jīng)戊巴比妥鈉靜脈麻醉，分離頸總動脈，連水銀血壓計描計血壓；氣管插管連電動呼吸器；開胸暴露心臟，經(jīng)右心房作冠狀靜脈竇插管連氣泡流量計測冠脈流量；切開股動脈分枝以備取血檢查動脈血氧含量；切開股靜脈分枝以備輸液給藥。心電圖監(jiān)視心臟活動與記錄心率。整個實驗過程肝素化，手術(shù)完成后待血壓穩(wěn)定8Kpa以上時，測定給藥前冠脈測量、股動脈血氧、血壓、心率等生理指標(biāo)。然后由股靜脈按設(shè)計量輸入硫酸鎂(0.04g/kg)、香丹注射液(1ml/kg)、香丹鎂(0.04g鎂、1ml香丹/kg)注射液，于給藥后15′、30′、45′、60′測定以上指標(biāo)，60’后再分別給第二、第三種藥物。實驗結(jié)束摘取心臟稱重計算冠脈流量(ml/100g/分)，結(jié)果見表1、2、3。
表1 冠脈流量給藥后峰值藥物劑量 動物數(shù) 給藥前 變化值X±S·EA.鎂鹽組0.04g/kg9 42.9044.82±627 +5B.香丹組1ml/kg 9 42.6044.69±510 +5C.香丹鎂組 A+B 9 40.3745.09±565 +12
表2 冠脈阻力(血壓/流量)給藥后峰值藥物劑量 動物數(shù)給藥前變化值X±S·EA.鎂鹽組0.04g/kg92.09 1.97±0.27-6B.香丹組1ml/kg 92.11 1.90±0.10-10C.香丹鎂組 A+B 92.12 1.74±0.20-18表3 心肌耗氧量〔流量×A0-V0〕給藥后峰值藥物 劑量 動物數(shù) 給藥前 變化值X±S·EA.鎂鹽組 0.04g/kg9 5083.2 4289.0±435.2-16B.香丹組 1ml/kg 9 4761.5 3980.3±406.0-16C.香丹鎂組A+B 9 5196.5 3908.5±570.1-25結(jié)果表明，香丹鎂組增加冠脈血流量12％，減少冠脈阻力18％，減少心肌耗氧量25％，與單味鎂鹽、香丹兩組比較有顯著差別(P＜0.05～0.01＝。香丹鎂對冠脈血流量增加，冠脈阻力減少顯示鎂鹽組合香丹有協(xié)同作用(1+1＞2)，而非相加作用(1+1＝2)。
本發(fā)明的組合制劑具有以下優(yōu)點1.本組合制劑經(jīng)實驗顯示有協(xié)同增加藥效效應(yīng)。
2.本組合制劑鎂鹽配比濃度較市售鎂制劑濃度降低5～10倍，克服了鎂鹽靜脈注射容易發(fā)生血壓驟降、呼吸抑制等危及生命的不良反應(yīng)，提高用藥安全性，減輕臨床注射鎂嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，準(zhǔn)備急救藥負(fù)擔(dān)。
3.本組合配方制備的液體制劑，適用范圍廣泛，可用于缺血性心、腦血管疾病，心律不齊、高血壓、肺心病、慢性腎功能不全、病毒性肝炎高膽紅素血癥等。
4.本組合配方制備的液體制劑，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，經(jīng)18個月貯存期考察，質(zhì)量指標(biāo)無明顯改變。適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的實用價值。
具體實施例方式實例一香丹鎂注射液組分與用量丹參(唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根莖)1000g降香(豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen樹干和根的干燥心材) 1000g硫酸鎂(MgSO4·7H2O) 200g葡萄糖(Glucose) 500g(或氯化鈉80g)亞硫酸氫鈉(NaHSO3) 10g注射用水共制成 10000ml工藝1.降香蒸餾液降香凈藥材稱重后浸潤1小時水蒸汽蒸餾，初餾液進(jìn)行重蒸餾，收集重蒸溜液500ml，在10℃以下靜置24小時，分出油層后即得降香蒸餾液。
2.丹參提取物丹參生藥凈藥材，用水浸潤30分鐘后，煎煮三次，各次用水量為8、6、5倍，煎煮時間為2、1.5、1.5小時，合并三次煎液、濾過，濃縮至約700ml，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置48小時，濾過，回收乙醇，濃縮至約300ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置48小時，濾過，于溶液中加入1％活性炭，攪拌1小時，濾過，濾液濃縮至約300ml，加注射用水至約500ml，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6.5～6.8，煮沸1小時，加1％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液再次調(diào)整pH值至6.8～7.0，加注射用水至500ml，即得丹參提取液(2∶1)。
3.鎂鹽溶液配制取鎂鹽、葡萄糖或氯化鈉、亞硫酸氫鈉，溶于適量注射用水，加1％活性炭煮沸15分鐘，過濾、濾液加注射用水至8000ml。
4.香丹鎂注射液配制將1、2所得降香蒸餾液、丹參提取液，先后加入鎂鹽溶液中，加注射用水至10000ml，精濾、灌封、滅菌、即得。
實例二丹參鎂注射液丹參1000g硫酸鎂(MgSO4·7H2O) 200g葡萄糖(Glucose) 500g(或氯化鈉70g)亞硫酸氫鈉(NaHSO3)10g注射用水加至10,000ml實例三燈盞細(xì)辛素鎂注射液盞細(xì)辛素(breviscapine) 200mg硫酸鎂(MgSO47H2O) 20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化鈉7g)亞硫酸氫鈉(NaHSO3)1g
注射用水加至1000ml實例四葛根素鎂注射液葛根素(Puerain) 2000mg硫酸鎂(MgSO4·7H2O)20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化鈉7g)亞硫酸氫鈉(NaHSO3)1g注射用水加至1000ml實例五苦蝶子鎂注射液苦蝶子(菊科植物包莖苦賣菜Ixeri Sonchifolia Hance)的全草 1000g硫酸鎂(MgSO4·7H2O) 20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化鈉7g)亞硫酸氫鈉(NaHSO3) 1g注射用水加至 1000ml實施例六丹參鎂口服液丹參提取液(2∶1) 250ml葡萄糖酸鎂(以鎂計) 20g亞硫酸氫鈉 0.5g甜菊苷 0.2g芳香油 適量羥苯乙酯溶液(5％)10ml加水至 1000ml實施例7香丹鎂口服液丹參提取液(2∶1) 250ml降香蒸餾液(2∶1) 250ml葡萄糖酸鎂(以鎂計) 20g亞硫酸氫鈉 0.5g甜菊苷 0.2g芳香油 適量羥苯乙酯溶液(5％)10ml加水至 1000ml注(2∶1)是指2份重量藥材制成一份重量提取液。
權(quán)利要求
1.一種鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑，其特征在于主要組分為一種或一種以上的活血化瘀類中藥的水提取液或有效成份和一種有機(jī)或無機(jī)鎂鹽，以及抗氧劑。
2.按權(quán)利要求1所述的鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑，其特征在于活血化瘀類中藥有丹參、降香、苦碟子、葛根素、燈盞細(xì)辛素等，丹參、降香、苦碟子的水提取液含量為液體制劑的10％-80％，葛根素、燈盞細(xì)辛素等的含量為液體制劑的0.01％-0.5％。
3.按權(quán)利要求1所述的鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑，其特征在于鎂鹽有醋酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂、天門冬氨酸鎂、精氨酸鎂、枸櫞酸鎂等，鎂鹽的加入量(以鎂計)為液體制劑的0.05％-2.0％。
4.按權(quán)利要求1所述的鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑，其特征在于抗氧劑有硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等，抗氧劑的加入量為液體制劑的0.05％-0.2％。
全文摘要
鎂鹽與活血化瘀類中藥組合的液體制劑涉及源于植物材料的醫(yī)用配制品。本發(fā)明的主要組分為一種或一種以上的活血化瘀類中藥的水提取液或有效成分和一種有機(jī)或無機(jī)鎂鹽，以及抗氧劑。組合制劑中活血化瘀類中藥的水提取液含量為液體制劑的10％－80％，有效成分的含量為0.01％－0.5％，鎂鹽的加入量0.05％－2.0％，抗氧劑的加入量為0.05％－0.2％；經(jīng)動物試驗表明，使用本發(fā)明的組合制劑與使用單一的活血化瘀類藥物以及單一的鎂鹽比較，在增加試驗動物的冠脈血流量、減少冠脈阻力與減少心肌耗氧量方面，組合制劑顯著優(yōu)于單一組份；因此，本發(fā)明為心血管疾病的治療提供了一種有效安全的組合藥物。
文檔編號A61P9/00GK1548076SQ03118378
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者張航, 柯纓, 張 航 申請人:張航, 張 航