一種泊沙康唑口服液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可提高生物利用度的泊沙康唑口服溶液，其中包含泊沙康唑，或其藥學上可接受的鹽，改性?β環(huán)糊精，防腐劑，螯合劑，甜味劑，芳香劑和pH調(diào)節(jié)劑。
【專利說明】
-種泊沙康畦口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及泊沙康哇的口服液體制劑。該口服液采用環(huán)糊精包合技術(shù)提高了泊沙 康哇的溶解度和生物利用度。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康哇是新一代抗真菌藥，是伊曲康哇的衍生物，可W用于治療口咽部念球菌 感染和曲霉菌感染，也可W用于預防性治療，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 泊沙康哇是一種弱堿性、差水溶性藥物，口服生物利用度低。通常情況下，均需要 微粉化處理后再制備成制劑。目前泊沙康哇有Η種劑型上市，分別為口服混懸液，緩釋片和 靜脈注射液。泊沙康哇口服混懸液（商品名：諾科飛⑩），由先靈/默沙東公司研發(fā)、生產(chǎn)， 2013年6月17日獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA)的進口注冊批準。泊沙康哇緩釋 片和注射液也分別于2013年12月和2014年3月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準 上市。
[0005] 泊沙康哇口服混懸液、緩釋片和靜脈注射液用于預防侵襲性曲霉菌真菌感染，適 用于因免疫系統(tǒng)嚴重受損的患者，免疫系統(tǒng)嚴重受損包括造血干細胞移植化SCT)接受者 患有的移植物抗宿主?。℅VHD)或惡性血液病患者因化療而導致長期的中性粒細胞減少。
[0006] 先靈公司專利CN100415234C保護了一種液體混懸劑，微粉化API的平均粒徑為 1000皿~1800皿。通過高壓均質(zhì)機制備成口服混懸液。
[0007] 先靈公司專利CN102065842A保護了一種溶解或分子分散在居丙基纖維素-衍生 物聚合物中的泊沙康哇的混合物。通過熱烙擠出技術(shù)制粒后制備成緩釋片。
[0008] 默沙東公司專利CN102958528A保護了一種靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物。通過礙了 基離-目-環(huán)糊精包合技術(shù)制備成靜脈注射液。
[0009] 與已上市的混懸液，緩釋片相比，泊沙康哇口服液具有顯著的優(yōu)點，其采用環(huán)糊精 包合技術(shù)，生產(chǎn)中不需要氣流粉碎機，激光粒度儀，高壓均質(zhì)機和熱烙擠出機等價格昂貴的 設備，極大地簡化了工藝過程，降低了成本，并且提高了生物利用度。
[0010] 與已上市的靜脈注射液相比，泊沙康哇口服液很好地改善了患者的服藥順應性， 提高了患者的用藥安全性。同時，因口服制劑對GMP車間生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求沒有靜脈 注射制劑郝么苛刻，可W節(jié)約生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0011] 本發(fā)明提供了一種抗真菌化合物泊沙康哇的口服溶液制劑。該制劑采用環(huán)糊精包 合技術(shù)實現(xiàn)了泊沙康哇的增溶。
[0012] 本發(fā)明提供的泊沙康哇口服液由改性目-環(huán)糊精，莖合劑，防腐劑，甜味劑，芳香 劑和抑調(diào)節(jié)劑組成。
[0013] 所述的改性目-環(huán)糊精包括居丙基-目-環(huán)糊精和/或礙了基離-目-環(huán)糊精。莖 合劑包括依地酸二鋼；防腐劑包括苯甲酸鋼和山梨酸鋼，優(yōu)選苯甲酸鋼；甜味劑包括藏糖、 糖精鋼和阿司帕坦，優(yōu)選糖精鋼；芳香劑包括人造香精，抑調(diào)節(jié)劑包括鹽酸和氨氧化鋼。
[0014] 所述泊沙康哇口服液，其中泊沙康哇游離堿的濃度為2~40mg/mU改性目-環(huán)糊 精的濃度為300~800mg/mL ;優(yōu)選的，泊沙康哇游離堿的濃度為5~30mg/mU改性目-環(huán) 糊精的濃度為100~600mg/mL ;更優(yōu)選的，泊沙康哇游離堿的濃度為10~20mg/mU改性 目-環(huán)糊精的濃度為200~400mg/mL。
[0015] 所述泊沙康哇口服液，其中莖合劑的濃度為0. 1~0. 5mg/mU防腐劑的濃度為 0. 5~2111邑/1^，甜味劑的濃度為0. 1~0. 5111邑/1^，芳香劑的濃度為1~5mg/mL。
[0016] 所述泊沙康哇口服液的pH值為2. 0~4. 0。
[0017] 本發(fā)明還提供了泊沙康哇口服液的制備方法。步驟如下：
[001引 （1)向容器中加入初始體積的純凈水、莖合劑，混合直至溶解。
[0019] (2)加入改性環(huán)糊精，混合直至溶解。
[0020] (3)加入0. 1N鹽酸至溶液抑值為1~2。
[00川 （4)加入泊沙康哇，混合直至溶解。
[0022] (5)加入防腐劑，甜味劑和芳香劑。
[0023] (6)加入1N氨氧化鋼調(diào)節(jié)溶液的抑值為2. 0~4. 0,純凈水加至足量，經(jīng)0. 22 μ m 微孔濾膜過濾，即得。
[0024] 本發(fā)明的口服液制備方法簡單，穩(wěn)定性良好，在光照45(K)Lx，高溫6(TC和高溫 4(TC條件下放置10天，其含量、有關(guān)物質(zhì)、抑和性狀無明顯變化（見表1)。
[00幼具體實施內(nèi)容：
[0026] W下通過實施例進一步闡述本發(fā)明，本發(fā)明包括但不限于送些實施例。
[0027] 實施例1
[0028]

[0029] 制備方法如下：向容器中加入初始體積的純凈水，加入依地酸二鋼（邸ΤΑ),混合 直至溶解，加入居丙基-目-環(huán)糊精化Ρ-目-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0. 1Ν鹽酸W 酸化溶液至抑值約為1. 2,然后加入預潤濕的泊沙康哇，混合直至泊沙康哇全部溶解形成 透明溶液，繼續(xù)加入苯甲酸鋼，糖精鋼和人造樓桃香精，加入1N氨氧化鋼調(diào)節(jié)溶液的抑值 約為4. 0,純凈水加至足量，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，即得。制備得到的泊沙康哇口服液為 無色透明溶液。
[0030] 實施例2
[0031]
[0032] 按照實施例1的方法制備，抑值為2. 0。
[003引 實施例3
[0034]

[0035] 制備方法如下；向容器中加入初始體積的純凈水，加入邸ΤΑ,混合直至溶解，加入 礙了基離-目-環(huán)糊精（SBE-目-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0. 1Ν鹽酸W酸化溶液 至抑值約為1. 2,然后加入預潤濕的泊沙康哇，混合直至泊沙康哇全部溶解形成透明溶液， 繼續(xù)加入苯甲酸鋼，糖精鋼和人造樓桃香精，加入1N氨氧化鋼調(diào)節(jié)溶液的抑值約為2. 8,純 凈水加至足量，經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，即得。制備得到的泊沙康哇口服液為黃色透明溶 液。
[003引 實施例4
[0037]
[003引按照實施例3的方法制備，抑值為3. 8。
[0039] 實施例5
[0040] 將實施例4制備的泊沙康哇口服液置于高溫和光照條件下，放置10天，其變化如 下表。
[0041] 表1泊沙康哇口服液經(jīng)高溫和光照放置10天的變化
[0042]
[004引 實施例6
[0044] 本實施例比較泊沙康哇口服液和市售泊沙康哇口服混懸液（商品名Noxafil)在雄 性Beagle犬體內(nèi)的相對生物利用度。受試Beagle犬6只，體重7~8kg，隨機分為兩組，每 組3只。實驗采用交叉給藥方式，給藥劑量為5mg/kg。給藥前禁食過夜，給藥當天先給予飼 料lOOg，從開始進食30分鐘后灌胃給藥并給予50ml自來水。分別于給藥后0. 5、1、2、4、6、 8、12、24、36、48和72小時立即抽取血漿樣品，收集到肝素管中。血漿經(jīng)處理后進HPLC-MS 分析。藥動學參數(shù)如下表所示。
[0045] 表2泊沙康哇口服液和Noxafil在Beagle犬體內(nèi)藥動學參數(shù)
[0046]
[0047] 藥動學實驗結(jié)果表明，泊沙康哇口服液的相對生物利用度為118. 6%，與參比制劑 相比，具有更高的口服生物利用度。
【主權(quán)項】
1. 一種泊沙康唑口服液，其包含泊沙康唑，或其藥學上可接受的鹽，和改性β-環(huán)糊 精。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中泊沙康唑游離堿的濃度為2~40mg/mL，改性β -環(huán) 糊精的濃度為30~800mg/mL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中泊沙康唑游離堿的濃度為5~30mg/mL，改性β -環(huán) 糊精的濃度為100~600mg/mL。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中泊沙康唑游離堿的濃度為10~20mg/mL，改性β -環(huán) 糊精的濃度為200~400mg/mL。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求的組合物，其中所述改性β-環(huán)糊精包括磺丁基 醚-β -環(huán)糊精和/或羥丙基-β -環(huán)糊精。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求的組合物，其進一步包括螯合劑如依地酸二鈉，防 腐劑如苯甲酸鈉，甜味劑如糖精鈉，芳香劑如人造櫻桃香精，PH調(diào)節(jié)劑如鹽酸和氫氧化鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中螯合劑的濃度為0. 1~0. 5mg/mL，防腐劑的濃度為 0· 5~2mg/mL，甜味劑的濃度為0· 1~0· 5mg/mL,芳香劑的濃度為1~5mg/mL。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求的組合物，其pH值為2. 0~4. 0。9. 一種泊沙康唑口服液的制備方法。步驟如下： (1) 向容器中加入初始體積的純凈水、螯合劑，混合直至溶解。 (2) 加入改性環(huán)糊精，混合直至溶解。 (3) 加入0· IN鹽酸至溶液pH值為1~2。 (4) 加入泊沙康唑，混合直至溶解。 (5) 加入防腐劑，甜味劑和芳香劑。 (6) 加入IN氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值為2. 0~4. 0,純凈水加至足量，經(jīng)0. 22 μ m微 孔濾膜過濾。
【文檔編號】A61K47/48GK105879041SQ201410643213
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月14日
【發(fā)明人】殷靜, 王再全, 馬秋平, 張德富, 劉玲, 冀?jīng)_, 楊利民, 韓永信
【申請人】北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司