專利名稱：布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，具體地說是一種布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途，用于抗炎解熱鎮(zhèn)痛和抗病毒。
背景技術(shù)：
臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥主要有撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等，傳統(tǒng)的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林類等解熱鎮(zhèn)痛藥物，因其毒副作用正逐漸退出這一行列。非那西丁因為有毒性，在發(fā)達國家已經(jīng)很少使用，氨基比林類因其對造血粒細胞的損傷，如可引起再生障礙性貧血，使用越來越少。撲熱息痛有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但不具有抗炎作用，通常在使用撲熱息痛的同時，還要加進其它抗炎藥物。阿司匹林則有較強的消化系統(tǒng)和抗凝血副作用，也不是非常理想的解熱鎮(zhèn)痛藥物。布洛芬作為這一領域的新軍，正在超越阿司匹林，并且有望取代撲熱息痛成為首選藥物，因其較強的解熱鎮(zhèn)痛作用較少的副作用受到人們的日益重視。布洛芬(Ibuprofen)是一種芳基丙酸類藥物，最初作為一種非留體抗炎藥上市。近年來因國外已經(jīng)越來越多地將其應用于由炎癥及感染引起的發(fā)熱疼痛等方面的治療。在英國等西歐國家已取代撲熱息痛成為此適應癥的首選藥物，在美國也有取代撲熱息痛的趨勢，中國也有很多以布洛芬為主藥的單方或復方制劑用于解熱鎮(zhèn)痛方面。對于由病毒引起的發(fā)熱疼痛，光使用布洛芬是不夠的，還要使用其它抗病毒類藥物。
從布洛芬的結(jié)構(gòu)式看，其與羧基相鄰的α碳是個手性碳，可以有R、S兩種構(gòu)型，因此具有這一通用結(jié)構(gòu)式的化合物可以有三種光學異構(gòu)體存在，即R-布洛芬，S-布洛芬，外消旋體布洛芬。目前作為藥用活性成分的布洛芬為其中的兩種，即外消旋體布洛芬和手性碳為S構(gòu)型的光學活性體右旋布洛芬。其中，以外消旋體布洛芬為最常用的，右旋布洛芬較少用。
病毒是病原微生物中最小的一種，其核心是核酸，外殼是蛋白質(zhì)，不具有細胞結(jié)構(gòu)。按其核心組成可分為兩類，一類DNA型病毒，一類RNA病毒。RNA病毒即核糖核酸型病毒有很多種，相應地可引起多種疾病，如流感、普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱等等。臨床上用于抗RNA病毒的藥物不多，有病毒靈、金剛烷胺、三氮唑核苷等。病毒靈因其療效的不確定性，臨床上已經(jīng)很少使用。金剛烷胺因其抗病毒譜較窄，僅對亞洲A-III型流感病毒起作用，使其使用范圍很窄。三氮唑核苷為一種單磷酸次黃嘌呤脫氫酶抑制劑，能阻礙病毒核酸的合成，有廣譜抗病毒作用，對流感、腺病毒肺炎、麻疹、皰疹、甲肝、流行性出血熱均有臨床療效，被廣泛應用。
酯類化合物的制備有很多種方法，根據(jù)不同的酸和醇反應物，采用不同的制備過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種既具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用又具有抗病毒藥學作用，治療流感、普通感冒、麻疹、皰疹、腺病毒肺炎、出血熱、甲肝等疾病和高燒疼痛等癥狀的酯類化合物——布洛芬三氮唑核苷酯，及這種酯類化合物的制備方法和用途。
本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯是用2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應制得，并可進一步制成可供藥用的劑型。
本發(fā)明布洛芬三氮唑核苷酯的結(jié)構(gòu)式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
從本發(fā)明布洛芬三氮唑核苷酯的結(jié)構(gòu)式中，可以看出布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，其特征是布洛芬上的OH根被三氮唑核苷所取代，取代的同時三氮唑核苷失掉一個H。
為便于理解給出布洛芬和三氮唑核苷的結(jié)構(gòu)式。
其中(1)為布洛芬的結(jié)構(gòu)式，(2)為三氮唑核苷的結(jié)構(gòu)式，布洛芬取代三氮唑核苷中的H，三氮唑核苷取代布洛芬中的OH，就構(gòu)成本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯。
本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯的結(jié)構(gòu)式是由布洛芬的結(jié)構(gòu)和三氮唑核苷酯結(jié)構(gòu)通過羧基CO和氧基O連接而成的，其結(jié)構(gòu)上的光學特性同布洛芬和三氮唑核苷結(jié)構(gòu)光學特性相同，也就是說其結(jié)構(gòu)上的特性包含了布洛芬的結(jié)構(gòu)和三氮唑核苷結(jié)構(gòu)特性，具體說，本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯結(jié)構(gòu)中與羰基相鄰的α碳是一個手性碳，可以有R、S兩種構(gòu)型，具有三種光學異構(gòu)體存在，即R-布洛芬三氮唑核苷酯，S-布洛芬三氮唑核苷酯，R、S混旋型布洛芬三氮唑核苷酯(即該手性碳為R.S構(gòu)型等量混旋物)。
本發(fā)明所述布洛芬三氮唑核苷酯化合物可以制成以其為主要成分的藥物組合物，口服固體制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。液體制劑如口服溶液、注射液等。
以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的口服固體制劑還應含有其他輔料如填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。
以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的液體制劑應含有一些助溶劑，如聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
由于布洛芬的酸性較弱，不能直接同酯發(fā)生酯化反應，因此本發(fā)明采取用布洛芬的酰氯同三氮唑核苷反應，即用2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯同三氮唑核苷反應。
其中，2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯可由布洛芬和氯化亞砜在苯中回流制得。
對S構(gòu)型的右旋布洛芬其羧基的化學反應特性與外消旋體布洛芬的羧基的化學反應特性是類似的，因此S型布洛芬三氮唑核苷酯可以由S型2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應制得，并可進一步制成可供藥用的劑型。S構(gòu)型布洛芬三氮唑核苷酯具有如下結(jié)構(gòu)
分子式C21H28N4O6，分子量為432.48。
從這一結(jié)構(gòu)中可以看出化合物(II)與(I)的差別在于C*的構(gòu)型，化合物I為S、R混旋型，II為S型，其中S構(gòu)型2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯可由S型右旋布洛芬和氯化亞砜在苯中回流制得。
本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯的制備，所用原料為2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷，2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯可以是S和R混旋的2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯，也可以是單一的S型2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯，或者布洛芬、氯化亞砜和三氮唑核苷，布洛芬可以是S和R型混旋的布洛芬，也可以是單一的S型布洛芬。由S和R混旋的2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷制得的或由S和R型混旋的布洛芬，氯化亞砜和三氮唑核苷制得的布洛芬三氮唑核苷酯具有混旋的光學特性；由S型2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷制得的或由S型布洛芬，氯化亞砜和三氮唑核苷制得的布洛芬三氮唑核苷酯具有S型光學特性。其中布洛芬和三氮唑核苷可以使用符合中國藥典2000年版的原料藥，右旋布洛芬含量在98％以上。
本發(fā)明制備過程化學反應如下
在2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷的反應中，由于三氮唑核苷的核糖環(huán)上有三個羥基，一個伯醇和兩個仲醇，本發(fā)明制備過程中2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷酯的酯化反應的目的是使反應發(fā)生在伯醇的羥基上，這樣可以確保既有較高的收率，又有較好的純度。因此，在上述酯化反應過程中，要控制反應條件。
本發(fā)明制備過程中，2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷反應的反應溫度為0℃～30℃，最佳反應溫度為0℃～10℃。兩者反應物的用量，摩爾比例為1∶1～2，以1∶1.1最合適。
布洛芬三氮唑核苷酯與布洛芬的其他酯相比是有很大不同的。首先在制備上，三氮唑核苷的核糖環(huán)上有三個羥基，這就要求制備過程中必需保證布洛芬與其中一個指定醇羥基即伯醇羥基發(fā)生反應，而不與另外的羥基反應。其次在生化性質(zhì)上，它在體內(nèi)除了可以被普通的脂酶水解以外，還可以被專門水解5′-核糖羥基酯鍵的特異酶水解。這一點尤其不同于布洛芬的其他酯化合物。
本發(fā)明所述的化合物(I)和(II)具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛及抗病毒作用，可以制成可供口服、靜脈給藥、皮下肌肉注射或外用涂抹等藥物劑型。
本發(fā)明所述的化合物I和II可以和其它活性成分如抗組胺藥物，鼻粘膜減充血劑及鎮(zhèn)咳藥組成組合物供藥用。
本發(fā)明所述化合物能治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，甲肝。
本發(fā)明所述的布洛芬三氮唑核苷酯與偽麻黃堿、撲爾敏、氫溴酸右美沙芬，在活性上有協(xié)同作用。并可進一步制成藥物制劑。
本發(fā)明所述的布洛芬三氮唑核苷酯結(jié)構(gòu)中，布洛芬的羧基以酯的形式存在，其對生物體的損傷會有降低，表現(xiàn)在其急性毒性降低，即半致死劑量(LD50)增加。
本發(fā)明所述化合物(I)用改良的Rundall Selitto方法對大鼠的鎮(zhèn)痛試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其鎮(zhèn)痛作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物(I)用大鼠酵母發(fā)熱試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其解熱作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物(I)用大鼠足角叉菜膠致腫法試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其抗炎作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述布洛芬三氮唑核苷酯同偽麻黃堿、撲爾敏、氫溴酸右美沙芬組成藥物組合物用改良的Rundall Stlitto方法對大鼠進行鎮(zhèn)痛試驗研究。四組大鼠，每組八只，陽性對照藥為布洛芬三氮唑核苷酯，試驗用藥品藥物組合物I(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃堿＝500∶30)；藥物組合物II(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃堿∶撲爾敏＝500∶30∶2)；藥物組合物III(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃堿∶撲爾敏∶氫溴酸右美沙芬＝500∶30∶2∶15)。結(jié)果表明試驗組效果優(yōu)于對照組。
本發(fā)明所述化合物II用改良的Rundall Selitto方法對大鼠的鎮(zhèn)痛試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其鎮(zhèn)痛作用與右旋布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物II用大鼠酵母發(fā)熱試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其解熱作用與右旋布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物II用大鼠足角叉菜膠致腫法試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其抗炎作用與右旋布洛芬相近。
本發(fā)明所述布洛芬三氮唑核苷酯對生物體的損傷減小，可通過小鼠急性毒性試驗來表明。把體重為18-22克健康小鼠100只，隨機分成10組，受試藥物為布洛芬三氮唑核苷酯；等摩爾均勻混合的布洛芬和三氮唑核苷，重量比為206∶244。每種受試藥物五個劑量組，灌胃給藥，試驗結(jié)果，布洛芬三氮唑核苷酯的半數(shù)死量LD50為3592mg/kg體重。等摩爾均勻混合布洛芬與三氮唑核苷LD50為2683mg/kg體重。
本發(fā)明所述的化合物對流感病毒鼠肺適應株的小鼠體內(nèi)抗病毒試驗研究表明，其抗病毒活性優(yōu)于三氮唑核苷。
以三氮唑核苷為陽性對照藥，給藥量為0.050g/kg/day。布洛芬三氮唑核苷酯為實驗藥物，給藥量為0.035g/kg/day。生理鹽水為空白對照組，三組動物給予相同體積的藥物或生理鹽水。Swiss小鼠為試驗動物，每組十只。流感鼠肺適應株為毒株，滴鼻感染。腹腔注射給藥，于感染前一天給藥，連續(xù)給藥五天。感染96小時后殺死鼠，稱肺重，計算肺指數(shù)。結(jié)果表明，布洛芬三氮唑核苷酯組病毒抑制率為25％，三氮唑核苷組病毒抑制率為20％。
本發(fā)明所述化合物(I)、(II)的體外細胞病變抑制法抗病毒試驗研究表明，其抗病毒作用與三氮唑核苷相近。
具體實施例方式實施例一在裝有帶干燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內(nèi)，加入100毫升無水吡啶，26.8克(約110毫摩爾)三氮唑核苷。在冷卻下加入溶于50毫升無水吡啶的22.4克(約100毫摩爾)2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯。反應溫度控制在10℃以下0℃以上。完畢后，室溫反應一小時。反應液用冷的鹽酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)。產(chǎn)生的不溶物溶于乙酸乙酯中，該乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得本發(fā)明所述化合物。毛細管法測定為溶點169-172℃。
元素分析儀測定C、H、N含量分別為C58.30％，H6.52％，N12.93％。
KBr壓片測定紅外光譜，在1733處有強吸收峰。
DMSO為溶劑，500MHz核磁共振測定氫譜，化學位移結(jié)果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
實施例二實施例一中“反應液用冷的鹽酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)”以后按如下操作進行產(chǎn)生的不溶物用乙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明所述化合物I，毛細管法則溶點為179-181℃。
實施例三在裝有帶干燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內(nèi)，加入300毫升苯，20.6克右旋布洛芬，完全溶解后加入50ml氯化亞砜，加熱至回流，維持反應溫度80-82℃4小時，減壓蒸去苯及未反應的氧化亞砜，所得的(S)-2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯冷卻后與50毫升無水吡啶混合，并冷至室溫。
在裝有帶干燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內(nèi)，加入100毫升無水吡啶，26.8克三氮唑核苷。此反應瓶在冰水冷卻下滴加前述的(S)-2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與吡啶的混合物，反應溫度控制在10℃以下，0℃以上滴加完畢，室溫反應1小時。反應液用冷的鹽酸溶液酸調(diào)至微酸性(PH3.5-4.5)產(chǎn)生的不溶物用乙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明所述的化合物II。毛細管法則定溶點為177-181℃，比旋度為〔α〕D20-2.4 80mg/ml 二甲基甲酰胺溶液。元素分析儀測定C、H、N含量分別為C58.38％H6.53％N12.97％。KBr壓片測定紅外光譜在1732處有強吸收峰。DMSO為溶劑，500Mhz核磁共振測定氫譜，化學位移結(jié)果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
實施例四制備以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分，含有填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑的口服制劑，各成分所用的量如下布洛芬三氮唑核苷酯 450.0克填充劑淀粉 14.0克黏合劑15％淀粉漿27.0克崩解劑低取代羥丙基纖維素14.0克潤滑劑滑石粉2.7克硬脂酸鎂2.7克上述布洛芬三氮唑核苷酯、淀粉、低取代羥丙基纖維素混合過篩，用15％淀粉漿制成軟材，過18目篩制粒，溫度在70-80度干燥后加滑石粉和硬脂酸鎂壓片，共制成1000片。
權(quán)利要求
1.布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是三氮唑核苷的核糖環(huán)上伯醇的羥基氫的位置，同布洛芬上羧基的-OH處相結(jié)合，其結(jié)構(gòu)式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是在與苯環(huán)相鄰的手性碳原子為R、S兩種構(gòu)型的等量混旋物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是在與苯環(huán)相鄰的手性碳原子為S構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是由2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應制得，反應式為 反應液用冷的鹽酸溶液酸化到微酸性PH3.5-4.5，產(chǎn)生的不溶物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌；再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度為0℃～30℃，兩者用量摩爾比為1∶1～2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度最佳范圍是0℃～10℃，兩者用量最佳摩爾比為1∶1.1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛和抗病毒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，甲肝。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是用于制造治療流感、普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，甲肝等疾病的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是加入一種至三種活性成分，這些活性成分可以是鼻粘膜減充血劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，是布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途，用于抗炎解熱鎮(zhèn)痛和抗病毒，布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，布洛芬中的羥基，三氮唑核苷中的氫分別被取代，并在此處相結(jié)合。以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的口服固體制劑含有其他輔料如填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。用2－(4′－異丁苯基)－丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應，經(jīng)酸化，乙酸乙酯重結(jié)晶，制得布洛芬三氮唑核苷酯，進一步可制成可供口服、靜脈注射、皮下肌肉注射或外用涂抹劑型。本發(fā)明對大鼠動物實驗，鎮(zhèn)痛抗炎和解熱用同布洛芬相近，體外抗病毒作用同三氮唑核苷相近，體內(nèi)抗病毒作用優(yōu)于三氮唑核苷。
文檔編號A61P29/00GK1493580SQ03122758
公開日2004年5月5日 申請日期2003年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月22日
發(fā)明者王化錄 申請人:王化錄