專利名稱：一種腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用血管栓塞劑，特別涉及用于腫瘤動(dòng)脈血管栓塞的血管栓塞劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由腫瘤引起死亡率在所有病因中居第二位，占17.9％，在有些地區(qū)占人口死亡原因的首位，發(fā)病率呈不斷上升趨勢。盡管手術(shù)治療為腫瘤的主要治療手段，但有些癌癥，如乳腺癌手術(shù)治療時(shí)切除面積大(切除乳腺和胸大肌，清掃周圍淋巴結(jié)等)，給病人帶來極大的痛苦；而肝癌等，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多已是中、晚期，無法進(jìn)行手術(shù)治療，傳統(tǒng)的化療方法，由于全身用藥，大多數(shù)抗癌藥物表現(xiàn)強(qiáng)烈的毒副作用。
由于大多數(shù)實(shí)體瘤的血管較豐富，血管滲漏性較大，根據(jù)腫瘤發(fā)生的病理特點(diǎn)，人們提出栓塞加化療的手段和方法治療腫瘤，介入導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈插入腫瘤末梢血管，加入較大劑量的抗癌藥物，再行栓塞，以達(dá)到局部給藥，減小全身毒副作用，同時(shí)阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，餓死腫瘤的目的。目前該方法對不可手術(shù)、有豐富血管的腫瘤治療有較好療效。
腫瘤動(dòng)脈血管栓塞材料分為不可生物降解和可生物降解材料。不可生物降解材料主要為硅酮、不繡鋼圈、聚乙烯醇等，由于它們在體內(nèi)不降解，且主要栓塞大的血管，因而容易形成腫瘤側(cè)支循環(huán)，且影響再次介入栓塞治療，所以治療效果差。目前臨床用于惡性腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑主要為可生物降解的末稍血管栓塞材料，如碘油、明膠等。
盡管目前臨床上廣泛應(yīng)用碘油、明膠等作為肝癌等惡性腫瘤的栓塞治療材料，但其在體內(nèi)維持栓塞的時(shí)間不長，一般為2周～2月左右。由于需要多次頻繁給患者進(jìn)行栓塞治療，增加了病人的負(fù)擔(dān)和痛苦，效果不理想。故延長腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑在體內(nèi)的再通時(shí)間和尋找更好的可生物降解的腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，一直是該領(lǐng)域的重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，使其具有栓塞作用強(qiáng)、徹底、牢靠，維持栓塞時(shí)間長，栓塞治療效果好，側(cè)支循環(huán)形成少，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生等特點(diǎn)，同時(shí)還具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、促凝血和對有關(guān)癌細(xì)胞有一定的抑制作用。
本發(fā)明腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑是按以下方法制備的固化交聯(lián)白芨膠微球1.從白芨塊莖中提取白芨膠，使其有效成分-葡配甘露聚糖的含量為10-99％，經(jīng)脫色、去熱源，制成濃度為5％～15％(g/ml)，優(yōu)選8～12％(g/ml)的白芨膠溶液，以此為水相，分散在液體由石臘、司盤組成的油相中，其中乳化劑司盤的濃度為5％-10％，油相與水相比例為1005(V/V)，經(jīng)1500r/min～3000r/min的速度攪拌，乳化白岌膠成囊；2.在白芨膠乳化成囊后，在攪拌的條件下，加入雙功能交聯(lián)劑至其濃度為2％-5％，優(yōu)選濃度為3％，對乳化成囊后的白芨膠進(jìn)行固化交聯(lián)，使乳化成囊的白芨膠固化交聯(lián)成球，通過篩分獲得粒徑范圍為50μm～400μm的固化交聯(lián)白芨膠微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)是增強(qiáng)了白芨膠微球的成球性和堅(jiān)韌性，以最大限度地延長白芨膠微球體內(nèi)的再通時(shí)間，在白芨膠乳化成囊后，在攪拌的條件下，對上述制成的白芨膠微球進(jìn)行固化交聯(lián)，使乳化的白芨膠固化成球。根據(jù)白芨膠中葡配甘露聚糖分子末端基團(tuán)的性質(zhì)來選擇交聯(lián)劑，本發(fā)明使用的交聯(lián)劑為含二氨基的雙功能交聯(lián)劑，如乙二胺、己二胺、賴氨酸甲酯等。構(gòu)成本發(fā)明腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑之白芨膠微球的粒徑范圍為50μm～400μm，根據(jù)臨床栓塞不同血管的要求，通過篩分獲得。
本發(fā)明腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑與目前使用的可生物降解腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑相比，其在體內(nèi)的再通時(shí)間延長，減少了病人治療的次數(shù)，降低病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減輕頻繁治療的痛苦，具有栓塞作用強(qiáng)、徹底、牢靠，維持栓塞時(shí)間長、栓塞治療效果好、側(cè)支循環(huán)形成少、無嚴(yán)重并發(fā)癥等特點(diǎn)。同時(shí)還有抗菌、抗炎、抗腫瘤、促凝血等作用，并對有關(guān)癌細(xì)胞有一定的抑制作用。
實(shí)驗(yàn)資料一、白芨膠微球小豬肝動(dòng)脈血管栓塞效果使用白芨膠微球經(jīng)導(dǎo)管栓塞16頭正常小豬的肝動(dòng)脈，造影發(fā)現(xiàn)50um～200um粒徑的微球主要栓塞肝動(dòng)脈三級分支以下的末稍血管，200um～400um粒徑的微球主要栓塞肝動(dòng)脈1～3級分支。栓塞作用強(qiáng)、徹底、牢靠，維持栓塞時(shí)間達(dá)2月～6月。見圖3、圖4、圖5。
二、白芨膠微球栓塞大鼠移植性肝癌的治療作用使用白芨膠微球經(jīng)導(dǎo)管栓塞32只大鼠移植性肝癌模型，與對照組比較(碘化油為栓塞劑)，白芨膠微球栓塞作用更強(qiáng)，療效更好，腫瘤壞死程度更大，腫瘤體積增長率低，為1.5倍。而對照組的腫瘤體積增長率為11.7倍，二者有顯著性差異(P＜0.01)，說明白芨微球的治療效果明顯優(yōu)于目前臨床常用的栓塞劑。見圖6、圖7、圖8。
三、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療加白芨膠微球栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用。
原發(fā)性肝癌56例(男48例，女8例)，I期4例，II期46例，III期6例。穿刺股動(dòng)脈，在X線引導(dǎo)下，將導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，先灌注化療藥物(順鉑，5-氟尿嘧啶，絲裂霉素等)，再行白芨膠微球栓塞治療。同時(shí)設(shè)立50例肝癌作對照組(栓塞劑為碘油+明膠海綿顆粒)，追蹤統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示(1)白芨膠微球具有強(qiáng)大的血管栓塞作用，主要栓塞肝動(dòng)脈3級以下分支和腫瘤血管，維持栓塞時(shí)間長，達(dá)2月～8月，側(cè)支循環(huán)形成少。而對照組維持栓塞時(shí)間短(1月～3月)，側(cè)支循環(huán)形成多。
(2)腫塊縮小白芨膠微球栓塞治療后腫塊明顯縮小，見表1～2。
表1 肝癌不同時(shí)間腫瘤平均大小變化(cm×cm)栓后(B)組別 栓前(A)3個(gè)月6個(gè)月 12個(gè)月白芨組7.1×10.86.2×7.9(36.2)4.7×7.2(55.8)3.6×6.1(71.4)對照組7.5×10.26.9×8.3(25.1)6.3×6.5(46.4)4.8×5.9(64.3)P值＜0.01＜0.05＜0.05注縮小率(％)＝(A-B)/A×100％，( )內(nèi)為百分率表2 至統(tǒng)計(jì)時(shí)肝癌患者腫瘤縮小情況(例)組別 例數(shù) CR PR MR NC白芨組 566 34 10 6對照組 500 26 17 7P值(CR+PR) ＜0.01注CR(顯效)、PR(有效)、MR(微效)、NC(無效)(3)血AFP變化白芨膠微球組的血AFP下降明顯，有效率為86.7％，對照組下降的有效率為71.1％，二者差異顯著(P＜0.01)。
(4)生存狀況白芨微球組的病人生存率和平均生存期明顯高于對照組，見表3。
表3 兩組肝癌患者生存率和生存期比較生存率(％) 平均生存期組別6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月(月)白芨組 92.9 81.9 44.9 33.6 19.8對照組 80.0 48.9 31.9 16.0 15.7P值＞0.05 ＜0.01＜0.05＜0.01(5)并發(fā)癥白芨微球栓塞治療后病人可以出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、肝功能一過性升高等反應(yīng)，與對照組的相同，經(jīng)對癥處理，5天～7天內(nèi)緩解或消失，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。
見圖9、圖10、圖11、圖12。


圖1是光鏡下本發(fā)明血管栓塞劑中的白芨膠微球(放大100倍)。
圖2是電鏡下本發(fā)明血管栓塞劑中的白芨膠微球(放大310倍)。
圖3是小豬正常的肝動(dòng)脈。
圖4是以本發(fā)明血管栓塞劑栓塞后肝動(dòng)脈末梢分支呈杵狀。
圖5以本發(fā)明血管栓塞劑栓塞后6周顯微鏡下觀察到的門管區(qū)小動(dòng)脈內(nèi)微球栓塞效果(×100造影圖像)。
圖6是兔左外葉移植性肝癌動(dòng)脈造影表現(xiàn)。
圖7是以本發(fā)明血管栓塞劑對圖6所示兔左外葉移植性肝癌進(jìn)行血管栓塞后的栓塞效果，見腫瘤血管完全阻斷。
圖8是以本發(fā)明血管栓塞劑對圖6所示兔左外葉移植性肝癌進(jìn)行血管栓塞后1月的大體標(biāo)本，見腫瘤壞死成蒼白色。
圖9為栓塞前肝動(dòng)脈造影顯示的富血管性肝癌。
圖10是以本發(fā)明血管栓塞劑對圖9顯示的富血管性肝癌進(jìn)行栓塞后的效果，見肝右動(dòng)脈分支閉塞。
圖11是栓塞前的肝右葉肝癌CT圖像。
圖12是以本發(fā)明血管栓塞劑對圖11所示的肝右葉肝癌進(jìn)行栓塞后的C圖像，顯示腫瘤內(nèi)大部分壞死縮小。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取100g白芨經(jīng)水提取，乙醇脫水、脫色二至三次，再溶于水中，經(jīng)活性碳吸附脫色、去熱原，經(jīng)噴霧干燥成白芨膠干燥粉末(收率約5.0％)；將白及膠干燥粉末溶于蒸餾水制成8％的白芨膠水溶液，并將其分散到由液體石蠟和司盤85組成的800C油相中(液體石蠟、司盤85分別為油相和乳化劑，二者組成共同油相，乳化劑的濃度為5％-10％)，油相與水相比例為100∶5(V/V)，經(jīng)攪拌乳化白岌膠成囊(攪拌速度為2000r/min)；再在0℃下冷凝，加入乙二胺或己二胺至其濃度為2％-5％，優(yōu)選濃度為3％，交聯(lián)固化成球，以乙醚、丙酮去祛除油相，得固化交聯(lián)白芨膠微球，經(jīng)不銹鋼篩篩分獲得粒徑范圍為50μm～400μm的固化交聯(lián)白芨膠微球。該固化交聯(lián)白芨膠微球在顯微鏡下呈白色園球形，見圖1、圖2。
實(shí)施例2取純化的白芨膠(其中葡配甘露聚糖含量為90％(g/g))溶于水制成白芨膠水溶液[濃度為8％(g/ml)]作為水相，以液體石蠟、司盤85組成油相(液體石蠟、司盤85分別為油相和乳化劑，二者組成共同油相，乳化劑的濃度為5％-10％)，油相與水相比例為100∶5(V/V)，在75℃下，經(jīng)調(diào)節(jié)攪拌速度至2000r/ml，乳化白岌膠成囊，再在0℃下冷凝，加乙二胺或己二胺至其濃度為2％-5％，優(yōu)選濃度為3％，交聯(lián)固化成球，以乙醚、丙酮去祛除油相，制得不同粒徑的白芨膠微球，經(jīng)不銹鋼篩篩分獲得粒徑范圍為50μm～400μm的固化交聯(lián)白芨膠微球。
本發(fā)明固化交聯(lián)白芨膠微球的物理化學(xué)特性和生物學(xué)特性1.懸浮性在60％泛影葡胺顯影劑中，可懸浮25分鐘。
2.粒徑大小50μm～400μm3.吸水膨脹性在生理鹽水中吸水膨脹率為83％4.血液相容性將白芨膠微球置于懸浮的紅細(xì)胞中，未見溶血現(xiàn)象。
5.組織相容性將白芨膠微球植于動(dòng)脈血管中，病理切片檢查，有輕微炎癥反應(yīng)。
6.該微球在體外水溶液中不溶解，在體內(nèi)動(dòng)脈末梢血管中栓塞再通時(shí)間為2月～8月。
權(quán)利要求
1.一種腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，其特征在于它是按以下方法制成的固化交聯(lián)白芨膠微球a.從白芨塊莖中提取白芨膠，使其有效成分-葡配甘露聚糖的含量為10-99％，經(jīng)脫色、去熱源，制成濃度為5％～15％(g/ml)，優(yōu)選8～12％(g/ml)的白芨膠溶液，以此為水相，分散在由液體石臘、司盤組成的油相中，其中乳化劑司盤的濃度為5％-10％，油相與水相比例為100∶5(V/V)，經(jīng)1500r/min～3000r/min的速度攪拌，乳化白岌膠成囊；b.在白芨膠乳化成囊后，在攪拌的條件下，加入雙功能交聯(lián)劑至其濃度為2％-5％，優(yōu)選濃度為3％，對乳化成囊后的白芨膠進(jìn)行固化交聯(lián)，使乳化成囊的白芨膠固化交聯(lián)成球，通過篩分獲得粒徑范圍為50μm～400μm的固化交聯(lián)白芨膠微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，其特征在于所說的雙功能交聯(lián)劑為含二氨基的雙功能交聯(lián)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，其特征在于所說含二氨基的雙功能交聯(lián)劑為乙二胺、己二胺或賴氨酸甲酯。
4.權(quán)利要求1所述的腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑在制備用于腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑中的應(yīng)用。
全文摘要
一種腫瘤動(dòng)脈血管栓塞劑，它是由白芨塊莖提取白芨膠，經(jīng)脫色、去熱源，制成白芨膠溶液分散在由液體石蠟、司盤組成的油相中乳化白岌膠成囊后，加入雙功能交聯(lián)劑進(jìn)行固化交聯(lián)形成的固化交聯(lián)白芨膠微球，用其對瘤動(dòng)脈血管進(jìn)行栓塞，能延長在體內(nèi)的再通時(shí)間，減少病人治療的次數(shù)，降低病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減輕頻繁治療的痛苦，具有栓塞作用強(qiáng)、徹底、牢靠，維持栓塞時(shí)間長、栓塞治療效果好、側(cè)支循環(huán)形成少、無嚴(yán)重并發(fā)癥等特點(diǎn)。
文檔編號A61L31/14GK1552468SQ0312806
公開日2004年12月8日 申請日期2003年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者馮敢生, 黎維勇, 鄭傳勝, 梁惠明, 杜端明 申請人:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院