專利名稱：口服和直腸施用的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于脂質(zhì)載體物質(zhì)的用于口服或直腸施用的藥學(xué)片劑和栓劑組合物，涉及其制備和施用方法。
背景技術(shù)：
從患者方便和生產(chǎn)技術(shù)的觀點，最有吸引力的用于藥劑口服施用的藥物形式是片劑，但在某些情況通過栓劑直腸施用也是有利的。但是遠不是所有的藥劑可以被容易地配制成片劑或栓劑。特別對于從胃腸道不容易吸收的許多活性成分這是確實的，特別對不能作為片劑或栓劑混合的包含脂質(zhì)的藥物載體中釋放最佳的吸收。硬或軟殼膠囊已經(jīng)替代使用。但是較佳的膠囊材料明膠常不能對這類藥物賦形劑有充足的惰性，限制了膠囊制備物的殼壽命或需要使用硬明膠膠囊。但是硬明膠膠囊的吞咽特別不方便。而且在近年來消費者對于從動物來源獲得的明膠有些擔心。
另一方面，口服施用包含在膠囊中基于脂質(zhì)載體的藥劑在藥物生物利用度方面的改善是不可否認的。例子包括化合物如環(huán)孢菌素和沙奎那韋，分別以Roche公司的Sandimmun Neoral，Novartis和Invirase的名稱在市場上銷售。該基于脂質(zhì)的載體或是油性液體，如微乳劑，或是分散劑，如乳劑或脂質(zhì)體制品，它們不能被容易地摻入片劑。
許多報道描述了使用脂質(zhì)作為片劑賦形劑與非脂質(zhì)成分組合。關(guān)于片劑制劑的現(xiàn)有技術(shù)背景登載在《現(xiàn)代藥劑學(xué)》(“Modern Pharmaceutics”)編者G.Banker和C.Rhodes，Marcel Dekker Inc.，New York 1996，等10章，333-394頁)。大多數(shù)片劑用粉劑壓制的方法制備。一種或多種藥劑與賦形劑混合以產(chǎn)生流動性粉劑。在通常使用的賦形劑中有一些可以被歸類為脂質(zhì)，例如甘油三醋酸酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油和蠟。其他親脂性成分包括石蠟和輕礦物油。還使用合成的親脂和兩親的成分，如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、單硬脂酸、十二烷硫酸鈉，和蔗糖單月桂酸。
上述大多數(shù)脂質(zhì)成分可作為可溶或不溶的潤滑劑。它們與其他類型的成分相組合，如填充劑(例如，乳糖和淀粉)、粘合劑(例如淀粉粘膠)，和分解質(zhì)(例如微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。除了它們的潤滑功能，脂質(zhì)成分已經(jīng)被用于控釋制劑。
WO 95/20945公開了一種親脂性載體的制備，其形式是具有連續(xù)脂質(zhì)相的油性液體或分散體，包括非極性脂質(zhì)與極性脂質(zhì)物質(zhì)組合，任選擇一種極性溶劑，半乳糖脂質(zhì)物質(zhì)的極性脂質(zhì)物質(zhì)，該半乳糖脂質(zhì)物質(zhì)由至少50％二半乳糖二酰甘油組成，其余為其他極性脂質(zhì)。
WO 92/05771公開了含有生物活性物質(zhì)的脂質(zhì)微粒形成基質(zhì)，該生物活性物質(zhì)包含至少兩種脂質(zhì)成分，一種是非極性的，其他為兩親性和極性的。當與水性溶劑相接觸時，該基質(zhì)自發(fā)地形成離散的脂質(zhì)微粒。該兩親性和極性脂質(zhì)基質(zhì)成分據(jù)說是雙層構(gòu)成，且選自磷脂如磷脂酰膽堿；該非極性脂質(zhì)是甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯。
發(fā)明的目的本發(fā)明的一個目的是提供一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物，該組合物發(fā)揮脂質(zhì)作為藥物載體在胃腸道攝取和/或持續(xù)釋放和/或方便和/或經(jīng)濟方面的優(yōu)點。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于摻入藥理活性劑或食物補充劑的相應(yīng)的載體組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備上述組合物和摻入藥理活性劑或食物補充劑到所述載體組合物的方法。
從下面本發(fā)明的簡短描述、較佳實施方案的描述和所附的權(quán)利要求中，本發(fā)明進一步的目的將會顯而易見。
發(fā)明的簡述本發(fā)明公開了一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物，該組合物的熔點從25℃到50℃或更高，從30℃到45℃較佳，從33℃到42℃更佳，包含連續(xù)脂質(zhì)相，該連續(xù)脂質(zhì)相包含極性脂質(zhì)成分、非極性脂質(zhì)成分和藥理活性劑，優(yōu)選由極性脂質(zhì)成分、非極性脂質(zhì)成分和藥理活性劑組成。極性脂質(zhì)成分由一種或多種極性脂質(zhì)組成。非極性脂質(zhì)成分由一種或多種非極性脂質(zhì)組成。一種或多種極性脂質(zhì)是膜脂質(zhì)，特別是糖脂和磷脂。一種或多種非極性脂質(zhì)優(yōu)選是甘油酯，即脂肪酸的的甘油酯(甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯)。本發(fā)明所有的極性和非極性脂質(zhì)可來源于食品或食物級原料。本發(fā)明的極性脂質(zhì)是具有頭部基團的兩親分子，如半乳糖或磷酸酯。本發(fā)明的極性脂質(zhì)成分在各個部分與非極性脂質(zhì)成分組合，可控制藥物包括食物補充劑的摻入。據(jù)信，摻入機理是基于極性頭部基團和非極性成分的親脂性鏈與摻入的化合物的相互反應(yīng)。對于特定的藥理活性劑或制劑的混合物在藥理學(xué)上(包括食物補充)有效的組合物可以通過改變極性對非極性成分的比率進行實驗確定。在某種程度上，藥理或食物補充的效力也分別受到極性組合物和非級性組合物的影響。
本發(fā)明的組合物的極性脂質(zhì)成分優(yōu)選包含一種或幾種植物來源的極性脂質(zhì)，如燕麥仁或大豆；更優(yōu)選由一種或幾種植物來源的極性脂質(zhì)組成，如燕麥仁或大豆。本發(fā)明的組合物的非極性脂質(zhì)成分優(yōu)選包含一種或幾種植物來源的甘油酯，如棕櫚仁油、椰子油、棕櫚油和棉籽油；更優(yōu)選由一種或幾種植物來源的甘油酯組成，如棕櫚仁油、椰子油、棕櫚油和棉籽油。
特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物只包含植物來源的脂質(zhì)物質(zhì)。
本發(fā)明還公開了由上述藥物或食物補充組合物產(chǎn)生的固體片劑，特別是通過模壓或鑄壓。
本發(fā)明還公開了由上述藥物產(chǎn)生的栓劑，特別是通過模壓或鑄壓。
在藥學(xué)文獻中，脂質(zhì)連續(xù)相被描述為油性液體，需要作為口服液體或被封入硬或軟殼膠囊施用。但是，該油性液體完全不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。也已知脂質(zhì)相為分散體形式，即分散的水性溶劑。脂質(zhì)乳劑和脂質(zhì)體制劑是該分散體的例子，該分散體不被定義為脂質(zhì)連續(xù)相，所以不形成本發(fā)明的部分。
本發(fā)明的極性成分可被描述為膜脂質(zhì)形式，即生物膜的脂質(zhì)成分。膜脂質(zhì)包含極性、親水的、頭部基團和一個或多個親脂的碳氫鏈。該組合使膜脂質(zhì)分子為兩親分子，使它們可以與水和油結(jié)合。該膜脂質(zhì)可以按照它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，該化學(xué)結(jié)構(gòu)隨極性頭部基團如何與親脂鏈的連接而變。鞘脂(通過鞘氨醇連接)和甘油脂(通過甘油連接)是兩個主要基團。依靠極性頭部基團，鞘脂和甘油脂的特征可被進一步分類為頭部基團為磷酸酯的磷脂，或頭部基團為碳水化合物的糖脂。依靠碳水化合物基團的特征，膜脂質(zhì)有時被稱為，例如，半乳糖脂，它是在極性頭部基團具有半乳糖的甘油酯。通常的膜脂質(zhì)的例子是磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，和二半乳糖二酰甘油(DGDG)。膜脂質(zhì)可以從，例如，蛋黃(蛋卵磷脂)、牛奶和乳制品、大豆(大豆卵磷脂)、其他油料作物、燕麥仁，和其他谷類和谷物中提取。這些提取物可以被進一步處理以成為，例如，大豆中的磷脂酰膽堿和燕麥中的半乳糖脂。優(yōu)選的極性脂質(zhì)是半乳糖脂，特別是來自燕麥仁的半乳糖脂(CPL-半乳糖脂)或來自大豆的半乳糖脂(大豆卵磷脂或大豆-PC)。特別優(yōu)選的是部分水解的半乳糖脂。
基于碳水化合物和磷酸酯部分的合成極性脂質(zhì)和膜脂質(zhì)類似物包括本發(fā)明的極性脂質(zhì)成分。
本發(fā)明較佳的非極性脂質(zhì)是甘油的脂肪酸酯。這些酯包括甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯。食用油是甘油三酯油，可從中得到甘油單酯、甘油二酯。本發(fā)明的其他非極性脂質(zhì)包括各種來源的植物和動物油、合成油、脂肪酸、天然和合成甘油酯、甾醇酯、脂肪族醇。合成的非極性脂質(zhì)和脂肪酸類似物也包含在本發(fā)明中。對極性和非極性脂質(zhì)領(lǐng)域的描述見《脂肪酸和脂質(zhì)化學(xué)》(FattyAcid and Lipid Chemistry)(Frank Gunstone，1996，Blackie Academic &Professional，Chapman & Hall)。
甘油三酯可選自棕櫚仁油或有類似的相對高固體脂肪含量或熔化范圍的天然油。較佳的非極性脂質(zhì)包括棕櫚仁油的組分，通過棕櫚仁油的商品化分餾到甘油三酯的特別混合物，例如棕櫚仁油硬脂，基于主要是甘油的月桂酯、肉豆蔻酯和棕櫚酯的組合物。較佳的甘油單酯選自源自甘油單酯的食用油，特別是中鏈甘油單酯(鏈長C8-C10)，源自椰子油和正常鏈甘油單酯(鏈長C16-C18)的食用油，源自大多數(shù)植物油的食用油。
按照本發(fā)明的較佳方面，連續(xù)脂質(zhì)相可包含重量達15％，重量達10％較佳，重量達5％最佳的水和/或酒精，包括鏈烷二醇或鏈烷三醇，如乙醇、1，2-丙二醇、低分子量聚乙二醇和甘油。按照定義，連續(xù)脂質(zhì)相不能包含超過與其連續(xù)特性相容的水或酒精。
本發(fā)明還公開了藥物或食物補充劑或栓劑載體組合物由連續(xù)脂質(zhì)相組成，其熔點從25℃到50℃或更高，從30℃到45℃較佳，從33℃到42℃更佳；包含極性脂質(zhì)成分組合非極性脂質(zhì)成分，優(yōu)選基本由極性脂質(zhì)成分組合非極性脂質(zhì)組成。
本發(fā)明進一步公開了藥物或食物補充片劑組合物或栓劑組合物的生產(chǎn)方法，該組合物的熔點從25℃到50℃或更高，從30℃到45℃較佳，從33℃到42℃更佳；該組合物包括連續(xù)脂質(zhì)相，該脂質(zhì)相包括極性脂質(zhì)成分、非極性脂質(zhì)成分和藥理活性劑或食物補充劑，優(yōu)選由極性脂質(zhì)成分、非極性脂質(zhì)成分和藥理活性劑組成；該方法包括在第一溫度混合極性脂質(zhì)成分和非極性脂質(zhì)成分，在該第一溫度至少一種所述成分是處于液體狀態(tài)，由此獲得液體連續(xù)脂質(zhì)相，在液體連續(xù)脂質(zhì)相中溶解一種或多種所述制劑，冷卻獲得的溶液或其部分到使其凝固的第二溫度，所述第二溫度的范圍從25℃到50℃或更高，從30℃到45℃較佳，從33℃到42℃更佳。如果有大量成分冷卻會產(chǎn)生塊狀物，或如果液體產(chǎn)品被加到噴嘴可產(chǎn)生粉劑，優(yōu)選在略高于其熔點的溫度，例如噴在冷卻的金屬表面上，特別是以滾筒上運轉(zhuǎn)的帶狀形式磨光鍍鉻的不銹鋼表面。通過將液體產(chǎn)品噴到溫度低于液體產(chǎn)品凝固溫度的空氣中還可以獲得粉狀產(chǎn)品。塊狀物可以通過，例如，在低溫研磨轉(zhuǎn)換成粉劑。
本發(fā)明的第二個較佳方面是公開了本發(fā)明片劑或栓劑分別包有一層或幾層片劑或栓劑、包衣賦形劑，例如以腸溶包衣和/或在其熔點或熔點以上的溫度物理穩(wěn)定片劑或栓劑的包衣，和相應(yīng)的包衣方法。特別優(yōu)選的是通過干包衣方法提供具有第一或唯一包衣的片劑或栓劑，該方法包括機械加工包衣粉劑到片劑或栓劑的表面中，溫度是在片劑或栓劑足夠柔軟使粉劑微粒粘附和使粉劑微粒加工到其表面中，但柔軟不足以使物質(zhì)變形，特別在低于片劑或栓劑熔點25℃到10℃的溫度。通過本領(lǐng)域人員已知的常規(guī)藥物包衣方法可對包衣的片劑或栓劑增加一層或多層包衣。本發(fā)明的片劑或栓劑也可圍繞著內(nèi)核制成。
本發(fā)明的片劑或栓劑可以通過壓制上述的粉狀產(chǎn)品或通過模制或其他任何合適的方法從本發(fā)明的藥物或食物補充片劑組合物制備。根據(jù)本發(fā)明的較佳方面，模制是在分別覆蓋抗粘附劑或以抗粘附著物質(zhì)成層的模子中進行的，該抗粘附物質(zhì)如無定形二氧化硅、玉米淀粉和十二烷基硫酸鈉，和聚(全氟乙烯)。
本發(fā)明的一種藥劑或多種藥劑可以是適合形成具本發(fā)明的藥物載體的片劑或栓劑組合物的任何類型，其條件是一種藥劑或多種藥劑可溶解于藥物載體，和在高于30℃，高于33℃，最優(yōu)選高于40℃溫度，在其足以摻入藥物載體的時間內(nèi)是穩(wěn)定的。本文中“穩(wěn)定”指不超過5％重量的藥劑，優(yōu)選不超過2％重量，最優(yōu)選不超過1％重量在摻入過程中降解或喪失。術(shù)語“藥劑”包括預(yù)防、治療或緩解異常健康狀況，如營養(yǎng)不足，特別是維生素缺乏或必需氨基酸缺乏的任何物質(zhì)，和用于診斷目的可經(jīng)口施用的任何物質(zhì)。本發(fā)明的藥劑可以是任何鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗蠕蟲藥、抗變應(yīng)性藥、心律失常藥、抗菌藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗瘧疾藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、β腎上腺素受體阻滯劑、心臟變力劑、皮質(zhì)類固醇、咳嗽抑制劑、診斷劑、利尿劑、多巴胺能藥、酶、胃腸藥、催眠藥、下丘腦激素、免疫劑、免疫抑制劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、神經(jīng)安定藥、營養(yǎng)劑、類阿片鎮(zhèn)痛劑、擬副交感神經(jīng)藥、垂體激素、甲狀旁腺藥、前列腺素、鎮(zhèn)靜藥、性激素、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、維生素和黃嘌呤。本發(fā)明的片劑中摻入的食物補充劑的要求與藥理活性劑的要求相得。
通過實施例驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物不僅可以摻入大量各種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥理活性劑或食物補充劑，而且可以增加它們在胃腸道中的攝入和/或延長它們的效力。因此本發(fā)明提供了改善和擴大藥用片劑組合物的用途包括食物補充用途的新方式。
本發(fā)明將于下文中以非限定性實施例作詳細解釋。
較佳實施方案的描述材料使用的脂質(zhì)材料列于表1。
除非另有說明，較佳實施方案描述中的所有百分比都是按重量廣計算的。
表1脂質(zhì)材料
實施例1通過壓制脂質(zhì)的粉狀混合物制備片劑的例子(方法A)制備下列成分的混合物(以克計)非極性脂質(zhì)(氫化甘油三酯；AkofineTM) 18,00極性脂質(zhì)材料(半乳糖脂；CPL-GalactolipidTM)2,00維素B120,040粉狀成分在干燥攪拌器中混合。同質(zhì)粉劑的等分部分(0.50克)在手工操作的壓制機(Manesty Machines Ltd，型號D3)中被壓制成片劑。也可以用此方法使用合適的壓制形式制備栓劑。
實施例2通過將熔化的脂質(zhì)混合物置澆注到模子中制備片劑的例子(方法B)成分(以克計)非極性脂質(zhì)(分餾的甘油三酯；棕櫚仁硬脂) 18,00極性脂質(zhì)材料(半乳糖脂；CPL-GalactolipidTM) 2,00維生素B120,040混合各成分，在60℃的溫度加熱熔化混合物并在該溫度攪拌5小時到所有的維生素B12都溶解。熔化相的等分部分(0.50克)被澆注于模子中，模子覆蓋氫化甘油三酸酯(AkofineTM)粉劑。模子在冷凍機中冷卻并取出片劑。也可以用相應(yīng)的方法使用合適的模子制備栓劑。
實施例3制備含有維生素B12、葉酸、視黃基棕櫚酸或去氨加壓素(如醋酸鹽)的片劑按照方法A(如實施例1所描述)或方法B(如實施例2所描述)與本發(fā)明的幾種載體組合物(表1)制備片劑。由此產(chǎn)生了17種制備物，它們的相對效力列于表2。
結(jié)果表明脂質(zhì)相成分的比例和結(jié)構(gòu)影響生物利用度。觀察到的范圍從高度改善(5.3倍)攝取到高度抑制攝取，即實際為零。
*如醋酸鹽 **見實施例5
實施例4片劑制備物在健康人志愿者中的試驗維生素B12、葉酸、視黃基棕櫚酸的片劑制備物分別在健康人志愿者中進行試驗。作為參考物，每人也給予相同劑量的活性成分，形式為商品化片劑制備物(維生素B12Behepan，Pharmacia；葉酸Folacin，Pharmacia；視黃基棕櫚酸Arovit，Roche)。在一段指定的時間內(nèi)觀察到的血液濃度的差異表示為參考物的百分比，參考物設(shè)定為100。因此，本發(fā)明組合物的結(jié)果超過100表明活性成分的血漿濃度增加和由此增加了藥理效果。這些試驗間隔一周進行。
受試者在試驗前一天從晚上10點起禁食(允許攝入水)。在試驗當天，受試者在早上7點到達診所。在手臂靜脈中安置靜脈內(nèi)導(dǎo)管用于血液取樣。在約早上7點30分使用片劑。抽取一系列的血液樣本如表3所列。另外取前劑量樣本。在施用后4小時取樣，以后提供標準化的午餐。
表3維生素B12、葉酸、視黃基棕櫚酸的血漿取樣模式
按照GCP和瑞典隆德大學(xué)醫(yī)院臨床化學(xué)實驗室和瑞典胡丁厄醫(yī)院臨床化學(xué)實驗室提供的驗證分析方法處理和分析血液樣本。繪出血漿對時間的曲線從參考片劑獲得的曲線下面積被定義為100，從本發(fā)明相應(yīng)片劑獲得的曲線下面積(AUC)表示為參考物的百分比。
按照線性梯形法則計算AUC至最后的血液濃度。除了制備物編號碼13，14，15在施用前取樣的濃度被認為是基線并從施用后取樣的濃度中減去，因為在后面的制備物中施用前沒有取樣；最初，活性成分的血漿濃度被設(shè)定為零。結(jié)果見表2和4-6。
#顯示制備物編號(見表2)。
表4維生素B12的血清濃度(pmol/L)
表5葉酸的血清濃度(nmol/L)
表6視黃基棕櫚酸的血清濃度(micromol/L)
實施例5具有去氨加壓素(抗利尿藥)的片劑制備物在健康人志愿者中的試驗按照文獻(Hans Vilhardt和Stefan Lundin，Gen.Pharmac.17(1986)148-483)所描述的步驟通過測定一段指定時間中產(chǎn)生的尿量對該片劑制備物進行試驗。從試驗前一天晚上10點起健康男性志愿者禁食。在次日早上，受試者飲用相當于體重1.5％的量的水。然后每15分鐘收集尿液。測量收集的尿液體積，此后立即讓受試者攝入同等體積的水。當收集的尿液體積在每15分鐘超過150毫升時，攝入片劑。在施用去氨加壓素后一小時，進食清淡的早餐，三小時后進食清淡的午餐。在進餐中消耗的液體被包含在替代收集的尿液的攝取體積中。
試驗的結(jié)果表示為與含100μg去氨加壓素的一半商品化參考片劑(Minirin，F(xiàn)erring)在施用后30分鐘開始的11小時期間相比，本發(fā)明片劑中累積的尿產(chǎn)生的百分比。
本發(fā)明的去氨加壓素組合物(制備物17)在施用后11.5小時期間產(chǎn)生的尿液體積方面增加了3.5倍的去氨加壓素的抗利尿作用(見表2和7)。
實施例6碳水化合物包衣的連續(xù)脂質(zhì)相片劑的制備維生素B12片劑(實施例2；60克)被加到包衣滾筒。68％阿拉伯膠、20％乳糖和12％葡萄糖(片劑重量3％)的粉狀混合物被同時加到滾筒中?；旌衔镌?8℃以30rpm旋轉(zhuǎn)3小時。獲得的有平滑表面的片劑可以進一步用傳統(tǒng)藥物包衣方法包衣，如用流體床包衣(例如，見S C Porter和C H Bruno，“藥物固體劑型的包衣”(Coating of Pharmaceutical Solid-Dosage Forms)，《藥物劑型》(Pharmaceutical Dosage Forms)，H A Lieberman等，編輯，第2版.第3卷77-160頁，Marcel Deker，New York and Basel 1990，及其中引用的文獻)。
表7施用去氨加壓素后收集的尿液
實施例7包含1.8毫克豬胰島素的連續(xù)脂質(zhì)相片劑的制備(方法B)材料，按重量計-非極性脂質(zhì)(中鏈甘油單酯；MCMG)180份；-非極性脂質(zhì)(分餾的甘油三酯；棕櫚仁硬脂)，450份；-極性脂質(zhì)材料(半乳糖脂；CPL-GalactolipidTM)，240份；-胰島素，1.8份；-4％水性碳酸氫鈉，28.2份。
豬胰島素(Sigma，編號I 5523)在60℃溶解于碳酸氫鈉溶液。加入甘油單酯，攪拌混合物直至形成清澈的液體。半乳糖脂和棕櫚仁硬脂在相同溫度隨后逐步加入。持續(xù)攪拌直至形成清澈的液體。冷卻時與片劑組合物相應(yīng)的液體凝固；m.p.33℃。熔化的組合物的等分部分(500毫克)被澆注于覆蓋有氫化甘油三酯(Akofine NFTM)粉劑的模子中。在冷凍機中該模子被冷卻。在凝固時用手取出固體片劑。
實施例8有用的市場上可買到的合成脂質(zhì)材料(例子)醋酸甘油單酯和醋酸甘油二酯；檸檬酸甘油單酯和檸檬酸甘油二酯；乳酸甘油單酯和乳酸甘油二酯；脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸的丙二醇酯；脂肪酸的山梨醇酯；硬脂酰乳酸鈉和硬脂酰乳酸鈣；甘油單酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯；脂肪酸的雙甘油酯。
實施例9用于摻入本發(fā)明片劑的有用的市場上可買到的食物補充物質(zhì)和其他補充物質(zhì)(例子)氨基酸、維生素和其他食物補充劑，特別是卵磷脂、亞麻仁油、褪黑素、半合成甘油衍生物、肽，特別是二肽到十肽，生物素、肉堿、胱氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、鳥氨酸、醋酸賴氨酸、葉酸、維生素D、膽鈣化醇、維生素E。
實施例10硫酸慶大霉素組合物下列是本發(fā)明的硫酸慶大霉素組合物(“慶大霉素2”，“慶大霉素3”，“慶大霉素4”)的制備。(表8)
表8硫酸慶大霉素組合物
表8中的縮寫Lyso-PC溶血卵磷脂；HGL部分水解半乳糖脂(實施例12)；MCMG中鏈單酰甘油；CPL-GLCPL半乳糖脂；PK硬脂棕櫚仁油硬脂；P硬脂棕櫚油硬脂。
實施例11鹽酸萬古霉素組合物下列本發(fā)明的鹽酸萬古霉素組合物(表9)是通過在50℃將把液體組合物的等分部分灌注到硬明膠膠囊和在原位使它們冷卻和凝固來制備的。
表9鹽酸萬古霉素組合物
縮寫見表8實施例12部分水解半乳糖脂(HGL)的制備半乳糖脂(40克)在超聲波輔助下溶解于MeCE(2.0升)中。加入含水NH3(25％；10ml)。混合物在室溫下?lián)u動23小時；形成黃綠顏色和少量淡色沉淀物。該溶液在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。加入400毫升丙酮以提取游離脂肪酸。在60℃重復(fù)蒸發(fā)和放置過夜后，上清被輕輕倒出，剩余物在加入水(300毫升)后蒸發(fā)和凍干。形成含約12％DGMG(二半乳糖-單酰甘油)、少于1％脂肪酸甲酯和約2％二半乳糖甘油的31.7克的凝膠。DGDG(二半乳糖-二酰甘油)的含量降低到約40％。
實施例13施用慶大霉素NZW兔子用于所有的試驗，所有的片劑/膠囊口服施用。動物被給予4、5或6個片劑/膠囊，接著給水直至動物吞咽該片劑/膠囊。在給藥前18小時對動物禁食。在給藥前和給藥后0.5，1，2，6和在某些情況，3小時從耳靜脈取血樣在檸檬酸鈉小瓶中。該血樣在大約2000xg離心10分鐘以獲得血漿，在Hitachi 704分機儀上通過EMIT 2000 TDM分析確定慶大霉素(表10)。按照線性梯形法則計算曲線下面積(AUC)直至最后的血液濃度。在試驗中使用兩個不同的劑量(5或10毫克/公斤體重)。為了比較不同制劑的結(jié)果，曲線下面積(AUC)按照慶大霉素的各個劑量來劃分。獲得的純慶大霉素的血漿濃度被設(shè)定為1。獲得的在三個不同脂質(zhì)制劑中的慶大霉素的血漿濃度被表示為增加的生物吸收的多種因子。因此，由于慶大霉素摻入于脂質(zhì)基質(zhì)，慶大霉素2的吸收比慶大霉素1的吸收高12倍。
表10兔子口服施用后的慶大霉素血漿濃度(微克/毫升)
權(quán)利要求
1.一種固體藥物學(xué)或食物補充片劑組合物，其熔點在25℃或更高并包含連續(xù)脂質(zhì)成分，該成分含有一種或多種極性脂質(zhì)、一種或多種非極性脂質(zhì)，可任選地在重量達15％的組合物中含有水和一價到三價醇中的一種或幾種，和選自藥理活性劑和食物補充劑的一種或多種制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，基本上由一種或多種極性脂質(zhì)、一種或多種非極性脂質(zhì)，和一種或多種藥理活性劑和/或食物補充劑組成。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，基本上由一種或多種極性脂質(zhì)、一種或多種非極性脂質(zhì)、達重量15％的水，和一種或多種藥理活性劑或食物補充劑組成。
4.如權(quán)利要求1到3中任一項權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述一種或多種極性脂質(zhì)是膜脂質(zhì)。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的一種或多種極性脂質(zhì)選自糖脂和磷脂。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的一種或多種極性脂質(zhì)選自糖脂。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述的一種或多種糖脂是半乳糖脂。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于至少一種所述的半乳糖脂是部分水解半乳糖脂。
9.如權(quán)利要求1到8中任一項權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述一種或多種非極性脂質(zhì)是脂肪酸的甘油酯。
10.如權(quán)利要求1到9中任一項權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述一種或多種非極性脂質(zhì)是植物來源的脂質(zhì)。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于所述一種或多種非極性脂質(zhì)包括甘油三酯，該甘油三酯選自通過棕櫚仁油的商業(yè)性分餾獲得的棕櫚仁油餾分。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于所述一種或多種非極性脂質(zhì)包括C8-C10甘油單酯和/或C16-C18甘油單酯。
13.如權(quán)利要求1和3到12中任一項權(quán)利要求所述的組合物，包含水和/或一種或多種一價到三價醇。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于一價醇是乙醇。
15.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于二價到三價醇選自1，2-丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油。
16.如權(quán)利要求1到15中任一項權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述藥理活性劑選自鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗蠕蟲藥、抗變應(yīng)性藥、心律失常制藥、抗菌藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗瘧疾藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、β腎上腺素受體阻滯劑、心臟變力劑、皮質(zhì)類固醇、咳嗽抑制劑、診斷劑、利尿劑、多巴胺能藥、酶、胃腸藥、催眠藥、下丘腦激素、免疫劑、免疫抑制劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、神經(jīng)安定藥、營養(yǎng)劑、類阿片鎮(zhèn)痛藥、擬副交感神經(jīng)藥、垂體激素、甲狀旁腺藥、前列腺素、鎮(zhèn)靜藥、性激素、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、維生素和黃嘌呤。
17.如權(quán)利要求1和3到16中任何一項權(quán)利要求所述的組合物，包含重量達10％的水。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，包含重量達5％的水。
19.一種藥物或食物補充片劑組合物的生產(chǎn)方法，該組合物的熔點從25℃到更高，該方法包括-在第一溫度混合一種或多種極性脂質(zhì)成分和一種或多種非極性脂質(zhì)成分，在該第一溫度至少一種所述成分處于液體狀態(tài)，-在獲得的液體連續(xù)脂質(zhì)相中溶解一種或多種藥理活性劑，-冷卻在脂質(zhì)相中的所述一種或多種藥理活性劑或食物補充劑的溶液或部分到使其凝固的第二溫度，-通過用溶液的等分部分進行冷卻步驟或從冷卻步驟中獲得的大量產(chǎn)品形成片劑或-通過對已經(jīng)灌注到所述膠囊中的溶液的等分部分進行冷卻步驟，形成充填的膠囊，優(yōu)點硬明膠膠囊。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于所述第一溫度是25℃和更高。
21.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其特征在于所述溶液是大量冷卻，包括從所述大量產(chǎn)品中形成一種粉狀產(chǎn)品。
22.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其特征在于所述溶液加到噴嘴并噴到溫度低于液體熔點的表面或噴到溫度低于液體熔點的空腔，從而形成一種粉狀產(chǎn)品。
23.一種制備藥物或食物補充片劑的方法包括將權(quán)利要求21或22的粉狀產(chǎn)品壓制成片劑或栓劑。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，包括在壓制前對壓制片劑或栓劑的沖壓機和/或模子覆蓋抗粘附劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于抗粘附劑選自硬脂酸或它的鹽。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于通過灌注所述溶液的等分部分到模子中進行冷卻，從而形成片劑或栓劑。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于在灌注前對模子覆蓋抗粘附劑。
28.如權(quán)利要求23到27中任何一項權(quán)利要求所述的方法，包括用一種或多種粉狀藥物或食物補充賦形劑對所述的片劑或栓劑包衣。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于所述一種或多種賦形劑是用機械方法加到片劑的表面以形成包衣。
30.一種藥物或食物補充片劑或栓劑，基本由連續(xù)脂質(zhì)相組成，可任選地包括內(nèi)核，其特征在于脂質(zhì)相可任選地包含一種或幾種水和一價到三價醇，在重量達15％的指質(zhì)相中，該組合物的熔點在25℃或更高并包含一種或多種極性脂質(zhì)成分結(jié)合一種或多種非極性脂質(zhì)成分，和至少一種藥理活性劑。
31.一種藥物或食物補充片劑或栓劑，包含熔點在25℃或更高的片心，該片心由連續(xù)脂質(zhì)相組成和可任選地包括內(nèi)核，該連續(xù)脂質(zhì)相包含一種或多種極性脂質(zhì)成分、一種或多種非極性脂質(zhì)成分，其特征在于在重量達15％的脂質(zhì)相中，該脂質(zhì)相可任選地包括一種和幾種水和一價到三價醇，和一種或多種藥理活性劑，還包含由藥物或食物補充賦形劑組成的包衣。
32.如權(quán)利要求30或31所述的片劑或栓劑，其特征在于該包衣包括一個或多個由藥物或食物補充賦形劑組成的包底衣(subcoat)。
33.如權(quán)利要求30到32任一項所述的片劑或栓劑，其特征在于一種或多種藥理活性劑選自鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗蠕蟲藥、抗變應(yīng)性藥、心律失常藥、抗菌藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗瘧疾藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、β腎上腺素受體阻滯劑、心臟變力劑、皮質(zhì)類固醇、咳嗽抑制劑、診斷劑、利尿劑、多巴胺能藥、酶、胃腸道藥、催眠藥、下丘腦激素、免疫劑、免疫抑制劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、神經(jīng)安定藥、營養(yǎng)劑、類阿片鎮(zhèn)痛藥、擬副交感神經(jīng)藥、垂體激素、甲狀旁腺藥、前列腺素、鎮(zhèn)靜藥、性激素、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、維生素和黃嘌呤。
34.如權(quán)利要求30到32任一項所述的片劑，其特征在于一種或多種食物補充劑選自氨基酸和維生素。
35.一種治療或預(yù)防適合于通過施用藥理有效劑量的權(quán)利要求33的制劑進行治療或預(yù)防的疾病的方法，其特征在于所述制劑以權(quán)利要求30到32任一項所述的片劑或栓劑形式施用。
全文摘要
一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物的熔點在25℃或更高并包含連續(xù)脂質(zhì)成分，該成分含有一種或多種極性脂質(zhì)、一種或多種非極性脂質(zhì)，在重量達15％的組合物中可任地含有一種或幾種水和一價到三價醇，和選自藥理活性劑和食物補充劑的一種或多種制劑。本文還公開了相應(yīng)的片劑和相應(yīng)的栓劑，及組合物和片劑和栓劑的生產(chǎn)方法，和通過施用片劑或栓劑適合于預(yù)防和治療相疾病的方法。
文檔編號A61K9/20GK101060862SQ03804013
公開日2007年10月24日 申請日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月15日
發(fā)明者B·赫索爾夫 申請人:Ltp脂質(zhì)技術(shù)供應(yīng)股份公司