專利名稱：制備用于通過吸入給藥的皮質(zhì)類固醇微粒的無菌混懸液的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通過吸入進(jìn)行給藥的藥物微粒的水性混懸液制劑的方法，其產(chǎn)生了特征為具有最佳尺度和尺度分布微粒的均勻分散體。
現(xiàn)有技術(shù)通過吸入進(jìn)行傳遞藥物的方法已經(jīng)被應(yīng)用了多年，并且是治療限制呼吸流的疾病如哮喘和慢性支氣管炎的主要方法。
吸入劑比全身途徑優(yōu)越之處包括藥物在作用部位直接釋放，從而防止了全身副作用，并且可以產(chǎn)生更快速的臨床響應(yīng)和更高的治療指數(shù)。
在可以通過吸入給藥來治療呼吸疾病的各種類型的藥物中，皮質(zhì)類固醇類藥物，如二丙酸倍氯米松(BDP)、糠酸莫米松、氟尼縮松、布地奈德、丙酸氟替卡松等等十分重要。其通常是以位于混懸液中、位于通常還包含表面活性劑和/或助溶劑的水相中、或者位于推進(jìn)劑中的微粉化形式被給藥的。藥物是以氣霧劑的形式，即以固體微粒在氣體介質(zhì)中的分散體的形式被吸入的。這種給藥形式的功效取決于在作用部位是否沉積了足夠數(shù)量的微粒。
為了確?？梢杂行B入到患者的下呼吸道中，即細(xì)支氣管和肺泡中，最重要的參數(shù)之一是粒度，其必需等于或小于5-6μm。通過測(cè)量被稱為空氣動(dòng)力直徑中值(MAD)的特性球體等效直徑來對(duì)這種尺度進(jìn)行定性，其表達(dá)了微粒在氣流中的混懸液中被轉(zhuǎn)運(yùn)的能力。
具有較大MAD的微粒是無效的，這是因?yàn)槠涑练e在口咽腔中，因此不能到達(dá)呼吸樹的末端分支；其還產(chǎn)生了局部副作用，或者可以通過頰粘膜被吸收并產(chǎn)生全身副作用。
確保正確給藥從而確保治療功效的另一個(gè)重要的特性是微粒在混懸液中可以均勻分散而不會(huì)形成會(huì)阻礙恰當(dāng)氣霧化的聚集體?；蚨嗷蛏俚匦纬芍旅艿木奂w還產(chǎn)生了分布問題，從而在對(duì)容器進(jìn)行填充的過程中產(chǎn)生了劑量均勻性的問題。從技術(shù)觀點(diǎn)來看，微粒落在最窄的范圍內(nèi)并且粒度分布在最均勻的范圍內(nèi)、并且盡可能與下限(5～6μm)相容地細(xì)也是很重要的；這是因?yàn)樵诃h(huán)境的濕度條件改變時(shí)，隨著時(shí)間的流逝，由于少量被溶解溶質(zhì)的完全或部分重結(jié)晶，水相混懸液在微粒分布的持久性方面可能面臨一些問題(Davis S等人Int J Pharm1，303-314，1978；Tiano S等人Pharm Dev Tech 1，261-268，1996；Taylor K等人Int J Pharm 153，93-104，1997)。因?yàn)檫@一參數(shù)與微粒的MAD反向相關(guān)，所以MAD的增加可損害霧化和治療的功效，這是因?yàn)镸AD超過5-6μm的微粒不能到達(dá)優(yōu)選的作用部位。
因此，微粒越細(xì)，部分重結(jié)晶后其到達(dá)有損害制劑技術(shù)和治療參數(shù)性質(zhì)傾向的臨界粒度的可能性就越低。
用于吸入的藥物制劑必需符合的另一個(gè)重要要求是無菌性。因?yàn)楣芾硭幤焚|(zhì)量和安全性的FDA由于許多原因而在2000年5月26日Federal Register中公開的最后的規(guī)則“Sterility Requirement forAqueous-Based Drug Productsfor Oral Inhalation”(65 FR 34082)的確認(rèn)，這一要求變得越來越具強(qiáng)迫性，所說的原因包括肺是人體特別易受傷害的器官，并且許多使用吸入藥物的患者具有全身性的健康問題。
目前的傾向是制備不使用防腐劑和抑菌劑的吸入制劑，這是因?yàn)樵谖墨I(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了常用于此目的的物質(zhì)中的一些可能會(huì)誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)或者可能會(huì)刺激呼吸道粘膜(Menendez R等人J Allergy ClinImmunol 84，272-274，1989；Afferty P等人Thorax 43，446-450，1988)。已經(jīng)用各種方法來制造用于吸入的無菌藥物制劑。例如，可以通過干熱或輻射來對(duì)活性成分進(jìn)行滅菌，然后再在無菌條件下來制備制劑，或者可以先制備制劑，然后通過在高壓滅菌器中進(jìn)行處理或通過過濾進(jìn)行處理來進(jìn)行滅菌。
所報(bào)道的一些滅菌方法具有一些缺點(diǎn)或局限性。例如，在不耐熱的皮質(zhì)類固醇如二丙酸倍氯米松(BDP)水性混懸液的情況中不適用熱處理，并且對(duì)于混懸液而言不能進(jìn)行過濾滅菌。
WO 99/25359涉及一種通過將皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)在比一些藥典所報(bào)道的溫度低的溫度(110-130℃對(duì)140-180℃)下進(jìn)行加熱來對(duì)其進(jìn)行滅菌的方法，但是其并沒有包含任何有關(guān)如何制備混懸液形式的相關(guān)藥物制劑的教導(dǎo)。
在專利申請(qǐng)WO 00/25746中，申請(qǐng)人描述了一種以用γ射線進(jìn)行了滅菌的微粉化活性成分為基礎(chǔ)的制備用于噴霧法的水性混懸液的方法。
所說的方法主要包括首先在渦輪乳化器中制備一種組成載體并包含適宜賦形劑的水溶液，然后加入無菌的微粉化活性成分，然后在大氣壓下在相同的渦輪乳化器中對(duì)其進(jìn)行分散。可以對(duì)活性成分在水相中的分散體進(jìn)行可進(jìn)一步降低混懸液中微粒平均大小的另外的高壓勻化處理。
在該文中，報(bào)道了一種由γ輻射滅菌的微粉化BDP開始的小規(guī)模(100升)制備混懸液制劑的實(shí)例(實(shí)施例2)。在所說的實(shí)例中，將活性成分加入到無菌的水性基質(zhì)中并對(duì)其進(jìn)行分散，開始僅使用磁力攪拌進(jìn)行分散，然后用渦輪機(jī)系統(tǒng)分散15-20分鐘。
但是，當(dāng)將這種方法應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)勻化階段需要的處理時(shí)間很長。制備超過1000升制劑時(shí)需要2小時(shí)以上的混合時(shí)間。此外，所得的分散體不能令人滿意地滿足均一性的需要。
已經(jīng)注意到這些缺陷在很大程度上是由于無菌微粉化活性成分的技術(shù)特性造成的，所說的無菌微粉化活性成分的分散更緩慢并且其在水性載體中的分散比未滅菌的化合物更困難。實(shí)際上，無菌的微粉化皮質(zhì)類固醇微粒必需被存儲(chǔ)在真空條件下以維持其無菌性，因此，正如通過密度測(cè)量所證明的那樣，必需對(duì)其進(jìn)行比相同活性成分未滅菌微粒更強(qiáng)的包裝。加強(qiáng)的包裝又造成了分散困難。
本發(fā)明的概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種用于在工業(yè)規(guī)模下制備包含無菌的微粉化活性成分的用于霧化的水性混懸液的方法，所說的無菌的微粉化活性成分優(yōu)選地是通過用γ射線進(jìn)行輻射來進(jìn)行滅菌的，并且其是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的方法降低了加工時(shí)間并且產(chǎn)生了具有同質(zhì)的可再現(xiàn)的微粒分布和最佳的粒度分布的混懸液，從而產(chǎn)生了具有高度物理穩(wěn)定性和高治療功效的組合物。在被引入到適宜的容器如用于霧化的多劑量小瓶，并且優(yōu)選地是單劑量小瓶中后，用本發(fā)明的方法所獲得到混懸液可被用作用于氣霧劑吸入劑的藥物制劑。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該方法是用配有大功率渦輪機(jī)的渦輪乳化器來進(jìn)行的，并且其特征在于通過使用在渦輪乳化器中所使用的真空來將粉末形式的活性成分通過渦輪機(jī)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。相反，在現(xiàn)有技術(shù)中，活性成分是從頂部被直接加入到渦輪乳化器中的。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過按照本發(fā)明的教導(dǎo)進(jìn)行操作，即在應(yīng)用真空后通過渦輪機(jī)將無菌的活性成分裝填到渦輪乳化器中而不是在大氣壓下將其從頂部進(jìn)行裝填，可以使活性成分更有效的分散，從而使得在工業(yè)規(guī)模下，可以在更短的時(shí)間內(nèi)得到批與批之間具有可再現(xiàn)的分布的均勻的混懸液。通過在真空下進(jìn)行操作，其還可以防止泡沫形成，從而不需要除去泡沫的另外的操作。此外，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的方法可以在不需要進(jìn)行另外的處理如WO 00/25746所述的在高壓勻化器中進(jìn)行的處理的情況下獲得具有更窄、更均勻粒度分布范圍的更細(xì)的微粒。正如已經(jīng)提及的那樣，這些性質(zhì)在將大量混懸液填充到適宜的容器(多劑量或單劑量小瓶)的步驟中和存儲(chǔ)期間給出了十分顯著的益處。
在用本發(fā)明的方法所獲得的混懸液中，根據(jù)下式所示的Stokes’定律，因?yàn)槠涑叨雀?xì)，所以這些微粒的沉積更緩慢V=d2(ρ-ρ0)g18η]]>其中V是沉積速率，d是微粒的平均直徑，η是單位為泊的介質(zhì)的粘度，ρ是微粒的密度，ρ0是分散介質(zhì)的密度，和g是重力加速度。
在對(duì)容器進(jìn)行填充的步驟中，在其通過渦輪機(jī)的輻射狀噴嘴系統(tǒng)時(shí)，活性成分微粒進(jìn)行再循環(huán)的條件足以獲得微粒在容器中的均勻分布，并且不需要使用外部部件如用于將微粒維持在混懸液中的管道或刀片。使用該類部件將使得其必需定期打開該裝置來進(jìn)行清洗操作，因此損害了無菌條件下制造的連續(xù)性。在本發(fā)明的方法中，該微粒不僅沉積更緩慢，而且還更不易于形成結(jié)塊，其意味著一旦被引入到小瓶中，該混懸液在物理學(xué)上將更穩(wěn)定，并且可增加儲(chǔ)存期。結(jié)塊，尤其是“餅狀物”的形成，即混懸微粒十分致密的凝結(jié)可損害藥物的正確劑量，或者至少使得給藥的治療效力更差，這是因?yàn)槠淇赡苁沟脛┝坎荒芡耆珡男∑哭D(zhuǎn)移到噴霧器裝置的球中。
本發(fā)明的詳細(xì)描述現(xiàn)在將參考表示了可用于本發(fā)明方法的設(shè)備圖解的

圖1對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
可以有利地用一種由鋼容器(2)所組成并配有一種大功率渦輪機(jī)，并且還可配有一種攪拌系統(tǒng)的真空渦輪乳化器(1)來制備混懸液?！按蠊β蕼u輪機(jī)”指的是功率為15至55千瓦的渦輪機(jī)。優(yōu)選使用一種通過使用可以使活性成分從其中通過的渦輪機(jī)輻射狀噴嘴系統(tǒng)(3)來攪拌混懸液的配有30千瓦渦輪機(jī)的渦輪乳化器。
該系統(tǒng)還配有一種被裝配在隔離器(5)內(nèi)部并通過一種剛性管或膠管(6)與渦輪乳化器的渦輪機(jī)相連的用于裝填粉末的漏斗(4)。可以通過一種蝶形閥來調(diào)節(jié)粉末進(jìn)入到所說管中以將可能有助于泡沫形成的進(jìn)入的空氣數(shù)量最小化?！案綦x器”指的是一種透明容器，其一般由樹脂玻璃或聚氯乙稀(PVC)制成，并且配有一個(gè)或多個(gè)進(jìn)口門和用于轉(zhuǎn)移粉末的操作手套。
所說制備方法的第一階段包括在適宜的罐中，優(yōu)選在由不銹鋼制成的罐中制備組成載體的水溶液；該可以通過加熱或過濾來進(jìn)行滅菌的溶液可以包含適宜的添加劑或賦形劑，優(yōu)選地選自潤濕劑如多乙氧基醚20或脫水山梨醇單月桂酸酯、等滲劑如氯化鈉，和任選的穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸二鈉和/或緩沖劑。優(yōu)選地將該載體在21℃下滅菌20分鐘。如果必需的話，將由此而獲得的溶液進(jìn)行澄清性過濾并將其轉(zhuǎn)移到一個(gè)配有真空泵的渦輪乳化器中。在第二階段中，在該渦輪乳化器應(yīng)用真空后，通過由渦輪機(jī)將其從裝填漏斗中引入來將一種或多種無菌的微粉化活性成分加入到該水性介質(zhì)中。
或者，可以在一種配有既適于蒸汽加熱又適于水冷卻的夾套的渦輪乳化器中來制備該組成載體的水溶液并對(duì)其進(jìn)行滅菌。
該活性成分有利地是用常規(guī)方法進(jìn)行了微粉化并通過輻射或加熱進(jìn)行了滅菌的皮質(zhì)類固醇如二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德或布地奈德。該活性成分優(yōu)選地是通過在WO 00/25746所報(bào)道的條件下用γ射線進(jìn)行處理來進(jìn)行了滅菌的微粉化的二丙酸倍氯米松。在第三階段中，再次在真空下用該渦輪機(jī)系統(tǒng)將該活性成分勻化，將所說的渦輪系統(tǒng)在750至4000rpm，優(yōu)選1000至3600rpm，并且更優(yōu)選1600至3000rpm的速度下操作5-60分鐘，并且優(yōu)選地操作20-40分鐘。在優(yōu)選的情況中，使用在2900rpm下操作30分鐘的渦輪機(jī)系統(tǒng)。
將在該處理結(jié)束時(shí)所獲得的微粉化產(chǎn)品的混懸液放到適宜的容器中，該容器優(yōu)選地由任選地用β射線輻射對(duì)其預(yù)先進(jìn)行了滅菌的用于霧化的預(yù)先形成的單劑量小瓶所組成，或者由“吹、填充和密封”技術(shù)來制備。
因此，本發(fā)明還涉及用于霧化的藥物制劑，優(yōu)選地是包含用本發(fā)明的方法所獲得的水性混懸液的單位劑量制劑。
在所說的制劑中，在最后的容器中，至少90％混懸微粒的Feret直徑將有利地小于或等于8μm。優(yōu)選地，至少50％的微粒直徑小于3μm，并且至少90％的直徑小于7μm。更優(yōu)選地，至少50％的微粒的直徑小于2.5μm，并且至少90％的微粒直徑小于6μm?！癋eret直徑”指的是與隨機(jī)定向的微粒相切并且與目視刻度垂直的虛構(gòu)平行線之間的距離(USP 26，2003，第2185頁)。
還用Malvern裝置對(duì)微粒的尺寸特性進(jìn)行評(píng)估。這種類型的試驗(yàn)使用經(jīng)過微粒的激光束衍射來測(cè)定混懸液中微粒的粒度分布。所考慮的參數(shù)是以μm為單位的10％、50％和90％的微粒的體積直徑的中值，其分別被表示為d(v，0.1)、d(v，0.5)和d(v，0.9)，其是通過假定微粒具有相當(dāng)于球形的幾何形狀來確定的。在本發(fā)明的混懸液制劑中，在超聲后，d(v，0.9)有利地小于8μm并且d(v，0.5)在2至3.5μm之間。更優(yōu)選地，d(v，0.9)小于7μm，d(v，0.5)在2.5至3μm之間并且粒度分布(即d(v，0.9)和d(v，0.1)之間的差異不會(huì)跨越7μm以上，優(yōu)選地不會(huì)跨越6μm以上。
本發(fā)明藥物制劑中活性成分的濃度在BDP的情況中為0.01至0.1％w/v，優(yōu)選地為0.04％w/v并且在布地奈德的情況中為0.025-0.05％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是該藥物制劑在用于通過每日單一給藥來治療肺疾病如哮喘和慢性支氣管炎的包含通過本發(fā)明的方法所獲得的水性混懸液的單位劑量制劑中的應(yīng)用。
正如在有關(guān)布地奈德的文獻(xiàn)中所報(bào)道的那樣(Tunek等人，DrugMetab Dispos 1997，25，1311-1317)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在具有長鏈脂肪酸如油酸的人肺細(xì)胞的微粒體中形成了BDP活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)定的酯，即倍氯米松-17-單丙酸酯(17-BMP)。
這些酯在這些細(xì)胞中的停留時(shí)間比母體甾族化合物更長并且以受控的方式釋放未發(fā)生變化的活性成分，從而增加了組織與藥物的接觸時(shí)間。
還已經(jīng)觀察到，由于在肺細(xì)胞中形成了單酯，所以通過霧化給予BDP的水性混懸液后，17-BMP的消除半衰期和平均滯留時(shí)間比以加壓的氣霧劑形式進(jìn)行給藥的混懸液中的制劑的消除半衰期和平均滯留時(shí)間更長。
這一最后的發(fā)現(xiàn)是由于在微粉化的活性成分(再)混懸于該水性載體后所獲得的微粒分布。正如可以從實(shí)施例3的表2和圖2所意識(shí)到的那樣，本發(fā)明水性混懸液無菌的微粉化活性成分的微粒的確比根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所獲得的這些微粒更細(xì)并且還具有更窄和更均勻的粒度分布。所說的微粒更易于溶解于肺液中并且可以以更好的方式滲入到細(xì)胞中，從而由于在進(jìn)入到細(xì)胞中形成了酯而確保了活性成分可以在作用部位持續(xù)更長的時(shí)間，從而延長了活性作用時(shí)間。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明方法所獲得的混懸液制劑粒度的極佳特性以及所觀察到的其活性代謝產(chǎn)物行為的極佳特性，可以獲得可以用每日單一給藥來治療肺疾病的用于BDP和布地奈德的噴霧治療的藥物制劑。
就患者的順從性而言，這一點(diǎn)具有相當(dāng)大的益處。
在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更詳細(xì)的說明。
實(shí)施例實(shí)施例1與等量的未進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品相比而言用γ射線輻射滅菌的微粉化二丙酸倍氯米松(BDP)的技術(shù)特性.
如WO 00/25746所述的那樣獲得無菌的微粉化的BDP。
根據(jù)歐洲藥典，第4版，2.9.15段來對(duì)表觀容積和密度進(jìn)行測(cè)量。
將100g試驗(yàn)物質(zhì)引入到干燥的250ml量筒中，不將其壓緊。讀取未沉積的表觀容積(V0)，然后敲擊10、500和1250下，并對(duì)體積(V10、V500和V1250)進(jìn)行讀數(shù)。如果V500和V1250之間的差異大于2ml，再敲擊1250下(V2500)。
表1表明i)在沉積前的表觀密度(dv)，其是重量(g)和沉積前體積(ml)的比；ii)壓縮后的表觀密度(ds)，其是重量(g)和壓縮后體積(ml)的比；iii)壓縮容量(Cs)，其是V10和V500(ml)之間的差異。
用Malvern裝置對(duì)微粒的尺寸特性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果如表1所示。
表1-在輻射滅菌前和輻射滅菌后微粉化BDP的技術(shù)特性
結(jié)果表明在輻射后，雖然BDP在粒度上沒有任何改變，但是正如由“壓縮容量”值(Cs)所表明的那樣，與未進(jìn)行輻射的產(chǎn)品相比，其可以壓縮的程度更大。
實(shí)施例2用γ射線滅菌的微粉化BDP無菌混懸液制劑.
組成組分制劑總量 每個(gè)藥物單位的數(shù)量無菌的微粉化BDP 0.6kg(0.8mg)多乙氧基醚(吐溫)20 1.5kg(2.0mg)脫水山梨醇單月桂酸酯0.3kg(0.4mg)氯化鈉 13.5kg (18.0mg)注射用水適量至 1500l(2.0ml)制備該無菌混懸液的第一階段包括在一種備有30千瓦渦輪機(jī)的Unimix渦輪乳化器中制備水性基質(zhì)。
在60-70℃下，在將注射用水加入到該裝置后，向其中加入氯化鈉和表面活性劑，并用該渦輪機(jī)對(duì)制劑進(jìn)行混合從而得到一種表面活性劑的均勻分散體。
然后將該制劑在配有適于蒸汽加熱和水冷卻的夾套的渦輪乳化器中進(jìn)行滅菌；該滅菌處理在121℃下進(jìn)行約20分鐘。
在對(duì)該制劑進(jìn)行過濾并將其冷卻至30-35℃后，在該渦輪乳化器中應(yīng)用一種真空并通過渦輪機(jī)用所應(yīng)用的真空將無菌的BDP轉(zhuǎn)移到該無菌的水性載體中。在整個(gè)勻化階段中，在真空下用該渦輪機(jī)系統(tǒng)在2900rpm下將活性成分分散30分鐘。
隨后通過無菌的管將該渦輪乳化器連接到容器填充機(jī)的儲(chǔ)罐上并在一種控制污染物的環(huán)境中將其定位在層流防護(hù)罩下，用“吹、填和密封”技術(shù)將該混懸液分配到容積為2.15ml的單劑量小瓶中。
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2所獲得的制劑的粒度分析.
用Malvern裝置并通過顯微鏡檢查對(duì)微粒的尺寸特性進(jìn)行評(píng)估。
如實(shí)施例1所報(bào)道的那樣來進(jìn)行Malvern試驗(yàn)。在超聲前和超聲后對(duì)微粒的容積直徑中值進(jìn)行測(cè)量。
為了在顯微鏡下進(jìn)行檢查，將一滴混懸液放到一個(gè)載玻片上并用一片蓋玻片將其蓋上。用測(cè)微計(jì)對(duì)被表示為Feret直徑的微粒直徑進(jìn)行測(cè)量。
為了與如WO 00/25746所述那樣所獲得的混懸液有關(guān)的這些數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，在表2中列出了以μm表示的被表示為d(v，0.1)、d(v，0.5)和d(v，0.9)，即10％、50％和90％的微粒的直徑的結(jié)果。
圖2分別表示了用顯微鏡測(cè)得的用本發(fā)明的方法所獲得的混懸液(a)和用WO 00/25746所述的方法所獲得的混懸液(b)的與微粒直徑的相對(duì)分布頻率有關(guān)的數(shù)據(jù)。
表2分別根據(jù)實(shí)施例2(制劑1)和WO 00/25746所述的方法(制劑2)所制備的兩種無菌BDP混懸液的粒度特性.
表2和圖2所示的結(jié)果證明本發(fā)明的方法產(chǎn)生了具有更窄和更均勻的粒度分布的更細(xì)的顆粒。
權(quán)利要求
1.一種制備被用于霧化吸入的藥物制劑中的水性混懸液的方法，其包括下面的步驟a)將一種或多種無菌微粉化粉末形式的活性成分加入到位于配有大功率渦輪機(jī)并與一種填料漏斗相連的渦輪乳化器中的組成載體的水溶液中，所說的活性成分是在已經(jīng)應(yīng)用真空后通過所述的渦輪機(jī)被引入的；b)還是在真空下，用所說的渦輪機(jī)系統(tǒng)將混懸液中的活性成分進(jìn)行勻化；c)將由此而獲得的混懸液分配到適宜的容器如單劑量小瓶中。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的組成載體的水溶液包含選自潤濕劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和/或緩沖劑的添加劑或賦形劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說的活性成分是皮質(zhì)類固醇。
4.如權(quán)利要求1至3所述的方法，其中已經(jīng)通過加熱或過濾對(duì)所述的組成載體的水溶液進(jìn)行了滅菌。
5.如權(quán)利要求1-4所述的方法，其中所說的制備是在無菌的條件下通過加入用輻射或加熱進(jìn)行了滅菌的微粉化的皮質(zhì)類固醇來進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所說的皮質(zhì)類固醇是用γ輻射進(jìn)行了滅菌的微粉化的二丙酸倍氯米松。
7.如權(quán)利要求1至6所述的方法，其中所說的勻化階段是在750至4000rpm的速度下進(jìn)行5至60分鐘。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所說的勻化階段是在1600至3000rpm的速度下進(jìn)行20至40分鐘。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所說的勻化階段是在2900rpm的速度下進(jìn)行30分鐘。
10.如權(quán)利要求1至9所述的方法，其中至少90％的微粒的Feret直徑小于或等于8μm。
11.包含用權(quán)利要求1至10所述的方法所獲得的水性混懸液的通過霧化來進(jìn)行給藥的藥物制劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所說的活性成分是選自BDP、糠酸莫米松、氟尼縮松、布地奈德、丙酸氟替卡松或環(huán)索奈德的皮質(zhì)類固醇。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所說活性成分的濃度為0.01至0.1％w/v。
14.如權(quán)利要求9-13中任意一項(xiàng)所述的單位劑量制劑形式的藥物制劑，其是用“吹、填和密封”技術(shù)預(yù)成形或制造的。
15.包含作為活性成分的微粉化的無菌皮質(zhì)類固醇的通過霧化被給藥的水性混懸液形式的藥物制劑，其中在用Malvern裝置進(jìn)行測(cè)量時(shí)，90％微粒的體積直徑中值小于8μm并且50％微粒的體積直徑中值在2至3.5μm之間。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中90％微粒的體積直徑中值小于7μm并且50％微粒的體積直徑中值在2.5至3μm之間。
17.如權(quán)利要求15和16所述的藥物制劑，其中所說的微粉化的無菌皮質(zhì)類固醇是二丙酸倍氯米松(beclometasone)。
18.通過一天給藥一次來用于治療肺疾病如哮喘和慢性支氣管炎的如權(quán)利要求15至17所述的藥物制劑。
全文摘要
公開了一種制備通過吸入被給藥的無菌的微粉化藥物微粒的水性混懸液的方法，其可以制備出具有極佳的粒度和粒度分布的均勻的微粒分散體，其中所述的藥物特別是皮質(zhì)類固醇。該方法是通過使用一種配有大功率渦輪機(jī)并與一種裝料漏斗相連的渦輪乳化器來進(jìn)行的。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1652748SQ03811160
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月17日
發(fā)明者B·薩姆布克, D·皮羅塔 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司