高頻超聲霧化微粒制備系統(tǒng)的制作方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及納米顆粒制備、收集裝置領域，具體而言涉及一種高頻超聲霧化微粒制備系統(tǒng)。該系統(tǒng)適用于微量樣品的納米顆粒制備，具有收率高的優(yōu)點。
【背景技術】
[0002]納米技術作為一種重要的新型輸送系統(tǒng)，在生物醫(yī)藥、生物技術和生物材料領域帶來了巨大的變革和發(fā)展，已成為近年來研究的熱門方向。
[0003]然而，現(xiàn)有的納米載體制備技術和設備在實際應用過程中尚存在許多問題:
[0004](I)無法滿足微量化樣品的制備需要:在研發(fā)初期，候選化合物、生物材料或生物技術產(chǎn)品的獲得量很少(毫克級)并且非常珍貴，科研工作者希望能夠用盡量少的樣品完成其成藥性、體內(nèi)外活性的評價。然而，現(xiàn)有的納米載體制備設備如氣流粉碎、球磨機、膠體磨、高壓均質(zhì)機等最低制備量往往需要幾克甚至幾十克的原料，并且制備工藝需要多步驟操作，包括粉碎、乳化、干燥等，制備過程繁瑣復雜，且收率極低(克級樣品，收率往往低于50%) ο這在很大程度限制了創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)。
[0005](2)無法滿足納米樣品快速制備、穩(wěn)定保存的需要:常見的納米載體如脂質(zhì)體、納米晶、納米粒等多是通過均質(zhì)、粉碎、聚合等原理在溶液環(huán)境中分散和制備的。由于納米顆粒表面能巨大，在溶液中分散狀態(tài)下均屬于熱力學不穩(wěn)定體系，放置過程中易發(fā)生顆粒間相互碰撞聚集，粒徑增長，包載藥物泄漏；同時，有些藥物或化合物本身不穩(wěn)定，在放置過程中易水解或氧化；從而嚴重影響有效性和安全性。因此，需要進一步對制備的納米載體進行干燥處理。目前常用的干燥技術(冷凍干燥)存在諸多問題:效率低、周期長、配料(如保護劑，溶劑，緩沖劑等)或工藝選擇不適當易導致納米載體聚集，藥物水解等，無法快速制備和穩(wěn)定保存納米樣品。
[0006](3)無法滿足納米樣品綠色環(huán)保制備的需求:大量候選藥物或新化合物由于水溶性差，需要采用特殊的有機溶劑溶解后才能進行后續(xù)處理，現(xiàn)有設備缺乏有機溶劑回收系統(tǒng)，有機溶劑難以完全循環(huán)回收，而被排放在空氣中，造成污染。此外，對于干燥后粒子的收集效率有限，譬如，噴霧干燥技術中，傳統(tǒng)的旋風分離式收集系統(tǒng)對于粒徑在10微米以下的粒子收集效率很低(往往低于30% )，微小粒子很容易漂浮在空氣中，而這些顆?？赡芫哂泻軓姷亩拘?如抗癌藥物顆粒)，可能給操作者和周邊環(huán)境帶來潛在的傷害，這都難以滿足實驗室綠色環(huán)保制備的需求。
[0007]因此，為滿足創(chuàng)新納米載體制備的需要，亟待開發(fā)一種能夠微量、快速、高效地制備具有良好穩(wěn)定性納米載體的設備。
[0008]目前，國內(nèi)外研究中納米載體的制備大多采用納米化-干燥二步工藝完成，即首先采用高壓均質(zhì)、膠體磨、高分子聚合等方法在溶液體系下制備納米載體，再通過冷凍干燥等方法將納米載體制備成長期貯存穩(wěn)定的固態(tài)粉末。
[0009]然而，這些常用的納米載體制備技術一方面需要多步驟操作，制備過程繁瑣復雜，參數(shù)難以控制；常用的干燥技術(冷凍干燥)存在諸多問題:周期長，配料(如保護劑，溶劑，緩沖劑等)或工藝選擇不適當極易導致納米載體不穩(wěn)定聚集，藥物水解等，需要有針對性的反復試驗。應用現(xiàn)有的技術制備納米載體至少需要幾克至幾十克原料，這對于微量合成的新藥候選化合物幾乎是無法實現(xiàn)的，這在很大程度限制了創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)和高通量評價。
[0010]噴霧干燥技術可用于納米載體、多肽蛋白和納米乳劑干燥粉末的制備。噴霧干燥過程中物料被霧化成微米級的霧滴，蒸發(fā)干燥表面積非常巨大，所處理的物料能瞬時加熱干燥，其干燥效率遠遠大于冷凍干燥。噴霧干燥后的粉末，質(zhì)量優(yōu)良可通過加入水溶液重新分散。相對冷凍干燥來說，噴霧干燥是一種可以實現(xiàn)一步式制備微米載體的干燥技術，有利于批量化生產(chǎn)。但當前的噴霧干燥設備尚存在一些不足:
[0011]當前噴霧干燥制得的產(chǎn)品粒徑多為微米級別，粒徑分布寬，且不可控，微米級別粒子已不能滿足臨床的需要。目前，瑞士的BUCHI公司推出的新型霧化裝置是根據(jù)壓電驅(qū)動往復式薄膜振動原理制造?？讖綖?-7um的薄膜以60kHz的固定頻率振動，將液滴霧化。但由于其孔徑狹窄，一方面容易被物料堵塞，噴頭一旦堵塞，就必須更換噴頭。溶液必須經(jīng)過微孔濾膜過濾才能進行噴霧，因此不能用于納米混懸液的后處理。此外，所采用的60kHz的固有頻率，不能滿足粘稠物料的霧化需要。
[0012]傳統(tǒng)噴霧干燥技術是通過旋風分離的原理收集干燥的粉末顆粒，粒徑較小的粉末會隨氣流飛散，不易在收集口處沉積，導致收率很低，最高僅為50% ;對于納米粒的收集，產(chǎn)率甚至更低，或根本無法收集。因此采用傳統(tǒng)噴霧干燥技術每次實驗至少需要消耗幾十克的藥物，這對于新藥研發(fā)初期來說是難以實現(xiàn)的要求。
[0013]傳統(tǒng)噴霧干燥設備多采用開放式干燥系統(tǒng)，這對于制備的產(chǎn)品和溶劑系統(tǒng)具有一定的局限性。含有機溶劑(易燃易爆氣體)和易氧化物質(zhì)的噴霧干燥在通入高溫熱空氣過程中，會導致產(chǎn)品與熱空氣中的氧氣反應，甚至引起爆炸。另外，有些產(chǎn)品有劇毒性，如果采用開放式干燥系統(tǒng)，要求排放的尾氣必須清潔，但通過旋風除塵、袋式除塵等方式不能夠完全將尾氣中的劇毒物質(zhì)除掉的。
[0014]因此，本發(fā)明針對當前創(chuàng)新藥物研制過程中納米化、微量化的特殊要求，研制了高頻超聲噴霧干燥裝置，拓展噴霧干燥技術在納米顆粒制備領域的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明的目的是采用高頻超聲噴霧和靜電收集的技術，設計研制一種高頻超聲納米霧化微粒制備設備，實現(xiàn)微粒制備的納米化和微量化的需求。
[0016]根據(jù)本發(fā)明提供了一種高頻超聲納米霧化微粒制備系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)包括:高頻超聲納米霧化裝置；高效層流靜電收集系統(tǒng)；和惰性氣體循環(huán)和有機溶劑回收系統(tǒng)，其中，液體(溶液、混懸液或膠體溶液)經(jīng)高頻超聲納米霧化裝置霧化為納米級霧滴；在高效層流靜電收集系統(tǒng)內(nèi)通過層流干燥氣體的吹送干燥為固體顆粒，并將固體顆粒收集在高效層流靜電收集系統(tǒng)的靜電收集器中；干燥氣體經(jīng)惰性氣體循環(huán)和有機溶劑回收系統(tǒng)后去除有機溶劑，實現(xiàn)惰性氣體的循環(huán)使用。
[0017]作為優(yōu)選，所述高頻超聲納米霧化裝置包括高精密度正位移的注射栗、流速調(diào)節(jié)器、超聲振動噴嘴和控制單元；所述控制單元與所述超聲振動噴嘴電連接為其提供電信號，所述注射栗通過管路與所述超聲振動噴嘴連接為其提供液體，所述注射栗上連接有所述流速調(diào)節(jié)器。
[0018]作為優(yōu)選，所述超聲振動噴嘴包括外殼、換能器、金屬管、噴口、固定器、活性電極和接地電極；其中，所述噴口為圓錐形，其可使液體形成最大的霧化面積；所述高頻超聲納米霧化裝置中的控制單元具有可改變頻率的電源，其可用于將變化的頻率施加在所述超聲振動噴嘴的換能器上達到振動，振動傳遞到與之緊密安裝在一起的超聲振動噴嘴的金屬管上，金屬管以換能器輸送的頻率一起振動并放大振動；待處理液體(溶液、混懸液或膠體溶液)是通過高精密度正位移的注射栗輸送到超聲振動噴嘴的噴口處，振動頻率克服液體的表面張力，從而形成微小的液滴，對液體樣品進行納米霧化，霧滴中的溶劑在干燥的被加熱器加熱到一定溫度的氣體(所述氣體選自氮氣、氦氣、二氧化碳及其混合氣體)中瞬間蒸發(fā)，從而形成干燥的固體顆粒。此設計可滿足不同尺度粒子穩(wěn)定制備的需求。同時，由于霧化器頻率可改變，可適應不同粘稠樣品的霧化。
[0019]所述換能器可以選用任何種類的壓電晶體，例如，壓電陶瓷、石英等。液體通過穩(wěn)定的高精密正位移的注射栗送入超聲振動噴嘴，液體在超聲振動噴嘴的金屬管的霧化面表面進行