專利名稱：治療和/或預防花粉癥用的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有竹葉作為有效成分的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
背景技術：
近年來，由柳杉、柏樹、豚草等的花粉或者螨蟲等的死尸等變應性過敏癥引起的、受伴隨結膜炎(眼睛癢、充血)、鼻炎(打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)、支氣管性氣喘等癥狀而來的變態(tài)反應癥狀(以下成為“花粉癥”)折磨的患者顯著增加。對于花粉癥，通過施用包括類固醇制劑在內的各種抗組胺制劑等，試圖減輕其癥狀，但是，即使施用抗組胺制劑，該癥狀沒有減輕的患者還是很多，強烈希望對花粉癥提供有效的手段。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供對于花粉癥具有高的治療和/或預防效果的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
本發(fā)明提供以固形物計，含有1～10質量％竹葉提取物的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
在本說明書中，所謂“花粉癥”是指由柳杉、柏樹、豚草等的花粉或者螨蟲等的死尸等變應性過敏癥引起的、伴隨結膜炎(眼睛癢、充血)、鼻炎(打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)、支氣管性氣喘等癥狀而來的變態(tài)反應癥狀(廣義的花粉癥)，優(yōu)選是指對花粉的變應性過敏癥引起的、伴隨結膜炎(眼睛癢、充血)、鼻炎(打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)、支氣管性氣喘等癥狀而來的變態(tài)反應癥狀(狹義的花粉癥)。
實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明是以固形物計，含有1～10質量％，優(yōu)選2～8質量％，更優(yōu)選3～6質量％竹葉提取物作為有效成分的治療和/或預防花粉癥用的組合物。竹葉提取物的固形物濃度低于1質量％的話，不能充分顯現(xiàn)所需的治療和/或預防花粉癥的效果，另一方面，如果超過10質量％，則對皮膚的刺激增強，是不優(yōu)選的。
以往，通常把竹葉提取物制備成含有0.5～10質量％固形物的提取物，用于各種用途中。由于通常使用含相對于最終制品約1～10質量％的固形物濃度的提取物，因此最終制品中的竹葉提取物的固形物濃度通常為約0.05～0.8質量％，即使是最高濃度的提取物，也低于約1質量％。其理由可以舉出竹葉提取物的價格比較高，即使是這樣低的濃度，也能顯現(xiàn)某種程度的消炎效果和抗菌效果，把有效成分的添加量定為10質量％以上不是常識性的等。但是，在這種低濃度下，幾乎不能確認對治療和/或預防花粉癥的改善效果。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以固形物計，含有1～10質量％、優(yōu)選2～8質量％、更優(yōu)選3～6質量％竹葉提取物，可以明顯顯示出在以往低濃度的場合幾乎不能確認的對治療和/或預防花粉癥的改善效果，從而完成了本發(fā)明。
盡管竹葉提取物本身自古以來即為人所知，到目前為止還沒有嘗試使用高濃度竹葉提取物的理由不清楚，通過使之成為比以往濃度高的濃度(10倍以上)，令人驚奇的是，明顯顯現(xiàn)出對治療和/或預防花粉癥的改善效果。
對作為本發(fā)明的有效成分的竹葉提取物的原料使用的竹葉沒有特別的限定，可以舉出所有屬于竹葉屬(Sasa)的竹葉。例如，可以舉出箬竹(クマイザサ)、維奇氏箬竹(クマザサ)、チシマザサ、深山箬竹(オクヤマザサ)、エゾミヤマザサ、華箬竹屬(チマキザサ)、ヤヒコザサ、オオバザサ、ミヤマザサ、センダイザサ、ユカワザサ、アボイザサ、オヌカザサ等。其中，作為市售品的具體例，可以舉出箬竹(クマイザサ)、維奇氏箬竹屬(中國維奇代箬竹(チュウゴクザサ)、ヒダザサ)等。例如，優(yōu)選在北海道天鹽山系中，在7～10月采集的箬竹(クマイザサ)、維奇氏箬竹屬的水提取物等。
本發(fā)明中使用的竹葉提取物優(yōu)選用100～180℃的水常壓或加壓提取鮮竹葉或干燥的竹葉，優(yōu)選干燥的竹葉而得到的竹葉提取物。
對提取方法沒有特別的限定，例如可以使用專利第3212278號(特開平11-196818號公報)中記載的方法。更具體地說，用加壓熱水提取機，在100～180℃，處理5～30分鐘，提取提取物，用水分離器將該提取物分離成含水固形物(含水率40～70％)，然后用飽和水蒸氣加熱處理機在100℃～200℃處理該含水固形物5分鐘～60分鐘后，再次用加壓熱水提取機在100℃～180℃處理5～30分鐘，提取提取物，將第1次和第2次的提取物合并使用。另外，也可以使用例如用60～100℃的水提取干燥竹葉約30分鐘～12小時得到的提取物。
以固形物計，含有50質量％竹葉提取物的市售產(chǎn)品有株式會社CHLOROLAND·MOSHIRI公司制的“AHSS”。
這樣得到的竹葉提取物含有含硫成分，其含量換算成硫，每1克竹葉提取物的固形物為約4～10mg，通常約6～9mg硫。一般認為含硫成分中主要的成分是含硫氨基酸。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物以硫計，每100克組合物中優(yōu)選含有4～500mg、更優(yōu)選8～250mg、最優(yōu)選16～150mg竹葉提取物由來的硫成分。
另外，竹葉提取物含有單寧，其含量相對于竹葉提取物的固形物，約5～15質量％。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物以固形物濃度計，優(yōu)選含有0.05～7.5質量％、更優(yōu)選0.1～6質量％的竹葉單寧。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物也可以是只把竹葉提取物作為有效成分的組合物，與其合并使用適量的有機酸，可以進一步提高其治療和/或預防效果。作為這種有機酸，可以舉出蘋果酸、檸檬酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、苯甲酸、苯基醋酸，水楊酸、苯酚類等。
有機酸的使用量在本發(fā)明的治療和/或預防用組合物中，優(yōu)選為0.01～5質量％，更優(yōu)選0.02～3質量％，最優(yōu)選0.05～1.5質量％。
為了制造本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物，除規(guī)定量的上述竹葉提取物之外，還可以使用通常在藥物組合物、化妝品、皮膚用組合物等中使用的油性成分等基材成分、保濕劑、防腐劑等。
組合物中使用的水是自來水、天然水、純化水等，對此沒有特別的限定，一般優(yōu)選離子交換水等高純度的水等。
作為油性成分，可以舉出角鯊烷、牛脂、豬脂、馬油、羊毛脂、蜂蠟等動物性油脂；橄欖油、葡萄籽油、棕櫚油、霍霍巴油(ホホバ油)、胚芽油(例如米胚芽油)等植物油脂；液體石蠟、高級脂肪酸酯(例如，棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯)、硅油等合成油、半合成油。
油性成分可以按照皮膚的保護、賦予柔潤性的效果(用薄膜覆蓋皮膚表面，防止干燥的同時，賦予柔軟性、彈性的效果)、清爽感等性能要求，適當組合使用。角鯊烷、橄欖油和肉豆蔻酸辛基十二醇酯的組合是優(yōu)選的例子之一。
為了調節(jié)組合物的硬度、流動性，使用硬脂酸、硬脂醇、山萮酸、鯨蠟醇、凡士林等固體油，優(yōu)選組合使用硬脂酸和鯨蠟醇。
為了把本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物制成乳膏組合物，為了使竹葉提取物、水、油性成分成為乳膏狀，使用膏化劑。對膏化劑沒有特別的限定，一般組合物使用單硬脂酸甘油酯和自乳化型單硬脂酸甘油酯(往單硬脂酸甘油酯中添加乳化劑得到的)。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物可以進一步根據(jù)需要，含有穩(wěn)定劑、保濕劑、創(chuàng)傷治愈劑、防腐劑、表面活性劑等。
作為穩(wěn)定劑，可以舉出羧乙烯基聚合物和氫氧化鉀的組合、二硬脂酸聚乙二醇酯等。特別是倍半硬脂酸聚乙二醇酯(二硬脂酸聚乙二醇酯和單硬脂酸聚乙二醇酯的1∶1的混合物)(聚乙二醇的分子量為1000～2萬)的穩(wěn)定性高，不會分離成水和油，還有作為乳膏組合物，可以有效調節(jié)涂在皮膚上時的硬度，因而是優(yōu)選的。
作為保濕劑，可以舉出透明質酸鈉、膠原、蘆薈提取物(特別優(yōu)選木立蘆薈由來的蘆薈提取物(2))、尿素、1，3-丁二醇、甘油、海藻糖、山梨糖醇、氨基酸、吡咯烷酮羧酸鈉等。
作為創(chuàng)傷治愈劑，可以舉出尿囊素、甘草酸二鉀、甘草提取物、艾蒿提取物等。
因竹葉本身具有抗菌作用防腐劑是輔助性使用的物質。可以舉出苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸低級烷基酯(例如，稱為甲基、乙基、丙基或丁基酯等的對羥基苯甲酸酯的物質)、丙酸鈉、混合脂肪酸酯(癸酸甘油酯、月桂酸聚甘油酯-2、月桂酸聚甘油酯-10的混合物)、フェノキシタ-ル、感光素201號(黃色色素)等，優(yōu)選對羥基苯甲酸酯、混合脂肪酸酯。
作為表面活性劑，可以舉出N-?；?L-谷氨酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯等。
根據(jù)需要，還可以進一步含有香味成分，例如桔子油、檸檬油、苦橙皮油、香料等。
在以上各成分中，加入水和根據(jù)需要的有機酸使總量為100質量％。
把本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物制造成乳膏組合物時的各成分的優(yōu)選的混合量(質量％)示于下面的表1中。水分以外的各成分的混合量是除去水分后的質量。
表1

把以上各成分投入裝備有攪拌翼，優(yōu)選乳化器的加熱混合釜中，在70～90℃下攪拌混合1～2小時，得到本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物除乳膏組合物之外，還可以以軟膏、液狀、膠狀、點眼藥、其它形式使用，但乳膏組合物的形式簡便且效果也大。
另外，在紗布等載體上，在高溫下，優(yōu)選在80℃以上，浸漬以固形物計1～10質量％竹葉提取物后干燥，成為面膜形式的本發(fā)明的組合物對治療和/或預防花粉癥也有效。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物在清潔患部(鼻孔)后，適量涂抹，例如在以乳膏組合物應用的場合，每100cm2皮膚，涂抹約0.1～1g，1天1～5次，通常約1～3次即可。
另外，對于眼睛癢等，可以在眼瞼、特別是眼的周圍和下側眼瞼處涂抹乳膏組合物。另外，也可以用點眼藥。作為點眼藥，優(yōu)選以固形物計含有竹葉提取物2～8質量％，優(yōu)選2～3質量％的點眼藥。涂抹量、涂抹次數(shù)、點眼次數(shù)可以對照花粉癥的程度適當增減。在患部涂抹本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物時，通常約5～10分鐘，花粉癥的典型癥狀(眼睛癢、充血、打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)會迅速減輕乃至消失。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物以固形物計含有1～10質量％竹葉提取物，顯示出顯著改善花粉癥的諸多癥狀的效果。
本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物的優(yōu)選實施方式如下。
1.治療和/或預防花粉癥用的組合物，含有竹葉提取物(以固形物計，1～10質量％)、水、油性成分和乳膏化劑。
2.上述1記載的組合物，油性成分是選自動物性油、植物性油、合成油和半合成油中的至少1種。
3.上述1記載的組合物，油性成分是選自角鯊烷、牛脂、豬脂、馬油、羊毛脂、蜂蠟等動物性油脂；橄欖油、葡萄籽油、棕櫚油、霍霍巴油(ホホバ油)、胚芽油、液體石蠟、棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、硅油、硬脂酸、硬脂醇、山萮酸、鯨蠟醇和凡士林中的至少1種。
4.上述1～3任一項記載的組合物，乳膏化劑是單硬脂酸甘油酯和自乳化型單硬脂酸甘油酯的組合。
5.上述1～4任一項記載的組合物，進一步含有選自穩(wěn)定劑、保濕劑、創(chuàng)傷治愈劑、防腐劑和表面活性劑中的至少1種的成分。
6.上述5記載的組合物，穩(wěn)定劑是選自羧乙烯基聚合物和氫氧化鉀的組合物以及二硬脂酸聚乙二醇酯中的至少1種。
7.上述5記載的組合物，保濕劑是選自透明質酸鈉、膠原、蘆薈提取物、尿素、1，3-丁二醇、甘油、海藻糖、山梨糖醇、氨基酸、吡咯烷酮羧酸鈉中的至少1種。
8.上述5記載的組合物，創(chuàng)傷治愈劑是選自尿囊素、甘草酸二鉀、甘草提取物、艾蒿提取物中的至少1種。
9.上述5記載的組合物，防腐劑是選自苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸低級烷基酯、丙酸鈉、混合脂肪酸酯、フェノキシタ-ル、黃色色素中的至少1種。
10.上述5記載的組合物，進一步含有選自桔子油、檸檬油、苦橙皮油、香料中的至少1種的成分。
11.上述1記載的組合物，在含有竹葉提取物、水、油性成分、膏化劑、穩(wěn)定劑、保濕劑、創(chuàng)傷治愈劑、防腐劑和表面活性劑的上述10記載的組合物中，油性成分是選自角鯊烷、牛脂、豬脂、馬油、羊毛脂、蜂蠟等動物性油脂；橄欖油、葡萄籽油、棕櫚油、霍霍巴油(ホホバ油)、胚芽油、液體石蠟、棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、硅油、硬脂酸、硬脂醇、山酸、鯨蠟醇和凡士林中的至少1種，乳膏化劑是單硬脂酸甘油酯和自乳化型單硬脂酸甘油酯的組合，穩(wěn)定劑是選自羧乙烯基聚合物和氫氧化鉀的組合物以及二硬脂酸聚乙二醇酯中的至少1種，保濕劑是選自透明質酸鈉、膠原、蘆薈提取物、尿素、1，3-丁二醇、甘油、海藻糖、山梨糖醇、氨基酸、吡咯烷酮羧酸鈉中的至少1種，創(chuàng)傷治愈劑是選自尿囊素、甘草酸二鉀、甘草提取物、艾蒿提取物中的至少1種，防腐劑是選自苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸低級烷基酯、丙酸鈉、混合脂肪酸酯、フェノキシタ-ル、黃色色素中的至少1種，表面活性劑是N-?；?L-谷氨酸鈉。
12.上述11記載的組合物，進一步含有選自桔子油、檸檬油、苦橙皮油、香料中的至少1種的成分。
13.上述1記載的組合物，含有竹葉提取物、水、角鯊烷、橄欖油、單硬脂酸甘油酯、自乳化型單硬脂酸甘油酯、羧乙烯基聚合物、氫氧化鉀、尿素、1，3-丁二醇、尿囊素、對羥基苯甲酸低級烷基酯、硬脂酸、N-?；?L-谷氨酸鈉、檸檬油。
14.上述1記載的組合物，含有竹葉提取物、水、角鯊烷、橄欖油、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、自乳化型單硬脂酸甘油酯、羧乙烯基聚合物、氫氧化鉀、尿素、1，3-丁二醇、尿囊素、混合脂肪酸酯、硬脂酸、N-?；?L-谷氨酸鈉、桔子油。
15.上述1～14任一項記載的組合物，含有倍半硬脂酸聚乙二醇酯。
16.治療和/和預防花粉癥用的組合物，含有竹葉提取物(以固形物計，1～10質量％)的水溶液。
17.上述16記載的組合物，包括點眼劑或漱口水的形式。
下面，顯示參考例、實施例和試驗例，進一步詳細地說明本發(fā)明。
參考例1 竹葉提取物的制備把在北海道天鹽山系9月份采集的維奇氏箬竹屬的干燥葉放入加壓熱水提取罐中，在125℃處理10分鐘，用冷卻水冷卻熱水直至約80℃，用螺旋壓榨機分離提取物和含水固形物，使含水率為約50質量％。然后，把約50質量％含水固形物放入高壓滅菌器中，在180℃進行10分鐘的飽和水蒸氣的加壓熱處理。把經(jīng)處理的含水固形物再次放入加壓熱水提取罐中，在110℃處理5分鐘并提取提取物。合并第1次和第2次的提取物，硅藻土過濾，進行減壓濃縮直至固形物為50質量％，進行110～130℃的流動殺菌處理，得到竹葉提取物。
該竹葉提取物中的硫含量為3850μg/ml(7.7mg/固形物1g)。
參考例2對竹葉提取物(Bambuseae Sasa)(從株式會社鳳凰堂獲得)的成分進行分析，得到下述結果。
水 59.5質量％蛋白質 8.6脂質 0.6礦物質 9.0碳水化合物 19.8單寧 2.5實施例1～4以表2所示的質量比混合下述表2所示的成分，并投入到裝備有攪拌翼和乳化器的加熱混合釜中，在80℃攪拌混合2小時，得到本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的乳膏組合物。固形物濃度8質量％的竹葉提取物(用水稀釋在參考例中制造的固形物50質量％的竹葉提取物得到的)的添加量在實施例1～4中分別為12.5、25、37.5和75質量％(因而，竹葉固形物的含量在100g組合物中為1、2、3和6質量％，硫含量在100g組合物中為7.7mg、15.4mg、23.1mg和46.2mg)。
表2

實施例5以表3所示的質量比混合下述表3所示的成分，和實施例1～4一樣，得到本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
表3


該組合物100g中的硫含量為46.2g。
實施例6以表4所示的質量比混合下述表4所示的成分，并投入到裝備有攪拌翼和乳化器的加熱混合釜中，在80℃攪拌混合2小時，得到本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的組合物。
表4


該乳膏的pH為6.00。
實施例7以表5所示的質量比混合下述表5所示的成分，并投入到裝備有攪拌翼和乳化器的加熱混合釜中，在80℃攪拌混合2小時，得到本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的乳膏。
表5

該乳膏的pH為4.68。
實施例8～10在實施例7中，不添加dl-蘋果酸，把竹葉提取物(固形物含量50質量％)的量定為16質量％、20質量％和30質量％，除調節(jié)純化水的量之外，同樣得到竹葉提取物固形物含量為8質量％、10質量％和15質量％的本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的乳膏。
實施例11～13
在實施例7中，把竹葉提取物(固形物含量50質量％)的量定為16質量％、20質量％和30質量％，除調節(jié)精制水的量之外，同樣得到竹葉提取物固形物含量為8質量％、10質量％和15質量％的本發(fā)明的治療和/或預防花粉癥用的乳膏。
試驗例1(對于花粉癥患者的癥狀減輕效果)向具有花粉癥癥狀的患者應用實施例2的治療和/或預防花粉癥用的乳膏組合物(竹葉提取物固形物含量2質量％)后，得到示于表6的結果?；颊叩陌Y狀(部位、癥狀的程度)、組合物的涂抹部位、效果的程度也一并顯示?；颊叩陌Y狀的程度為A重癥、B中癥、C輕癥。
表6


*用以固形物計含有2質量％竹葉提取物的水漱口。
如表6所示，本發(fā)明的組合物具有可以明顯減輕大多數(shù)花粉癥患者的癥狀的效果。本發(fā)明的組合物也可以和抗組胺制劑合并使用，此時，可以減少抗組胺制劑的使用量。
產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的以固形物計含有1～10質量％竹葉提取物的預防和/或治療花粉癥用的組合物，在目前沒有有效治療和/或預防花粉癥用的組合物的條件下，對花粉癥在臨床上起到極其顯著的治療和/或預防效果，且在沒有副作用方面是優(yōu)異的。也就是說，本發(fā)明的組合物對由柳杉、柏樹、豚草等的花粉或者螨蟲等的死尸等變應性過敏癥引起的、伴隨結膜炎(眼睛癢、充血)、鼻炎(打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)、支氣管性氣喘等癥狀而來的變態(tài)反應癥狀(廣義的花粉癥)，特別是對花粉的變應性過敏癥引起的、伴隨結膜炎(眼睛癢、充血)、鼻炎(打噴嚏、流鼻涕、鼻子不通氣)、支氣管性氣喘等癥狀而來的變態(tài)反應癥狀(狹義的花粉癥)，起到極其顯著的治療和/或預防效果，而沒有副作用。
權利要求
1.治療和/或預防花粉癥用的組合物，其中以固形物計，含有1～10質量％竹葉提取物。
2.權利要求1所述的治療和/或預防花粉癥用的組合物，其含有竹葉由來的含硫成分，換算成硫，每100g組合物中含有4～100mg。
3.權利要求1所述的治療和/或預防花粉癥用的組合物，以固形物計，含有2～8質量％竹葉提取物。
4.權利要求1～3任一項所述的治療和/或預防花粉癥用的組合物，為乳膏組合物的形式。
5.權利要求1～4任一項所述的治療和/或預防花粉癥用的組合物，進一步含有有機酸。
6.權利要求1～5任一項所述的治療和/或預防花粉癥用的組合物，進一步含有竹葉單寧。
全文摘要
本發(fā)明提供以固形物計，含有1～10質量％竹葉提取物的治療和/或預防花粉癥用的組合物。與現(xiàn)有技術相比本發(fā)明的組合物含有非常高濃度的竹葉提取物，相對于以往用抗組胺制劑或者類固醇制劑不易治療、預防的重癥花粉癥的諸多癥狀，起到高的治療和/或預防效果，而沒有副作用。
文檔編號A61K36/88GK1655808SQ03812428
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權日2002年3月27日
發(fā)明者土田裕三, 土田小太郎, 土田憲次郎 申請人:株式會社鳳凰堂