專利名稱：含有吡啶丙烯酰胺衍生物的磷酸二酯酶iv抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有吡啶丙烯酰胺衍生物的磷酸二酯酶IV抑制劑。
背景技術：
胞內(nèi)第二信使cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(PDE)降解而失活，所述磷酸二酯酶分為至少I類-VII類。PDE在體內(nèi)各組織和器官中廣泛分布。在這些PDE中，PDE IV是選擇性降解cAMP的物質(zhì)，一般存在于中心組織以及各器官中，例如心、肺、腎和各種血細胞部分。已知它也參與誘導各種細胞因子，例如IL-1、IL-6和TNF-α。
正在應用和開發(fā)以具有針對PDE IV的選擇性抑制活性的以咯利普蘭為典型代表的兒茶酚衍生物、或者以硝喹宗為典型代表的喹唑啉衍生物、以茶堿和登布茶堿等為典型代表的黃嘌呤型衍生物，作為抗憂郁藥、平喘藥、抗炎藥等。
同時，在WO 99/05109中，公開了由下式(A)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽用作腎炎治療藥和TGF-β抑制劑，然而，沒有提及所述化合物針對PDE IV的活性 [其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代或未取代的苯基；R1代表氫原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氫原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氫原子或任選取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自獨立代表氫原子、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基團＝N-Y(其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羥基、芳烷氧基或C1-6烷氧基)，或由下式表示的基團-Z1-M-Z2-(其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自獨立代表氧原子、硫原子或任選被一個C1-6烷基取代的亞氨基，M代表具有2-4個鏈原子的亞烷基或1，2-亞苯基)，或者A可以為羥基，則B可以為1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整數(shù)。]此外，在WO 93/04035(日本專利公告(Kohyo)第6-510030 A號(1994))中，描述了由下式(B)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物作為一系列3，5-二-叔丁基-4-羥苯基衍生物的一個具體實例Ar3-CH＝CH-CO-NHCH2-Ar4(B)(其中Ar3代表3-吡啶基，Ar4代表3，5-二-叔丁基-4-羥苯基)。公開了上述化合物用作代謝病的治療藥，例如抗動脈粥樣硬化藥，而且也公開了所述化合物具有細胞保護活性和抗炎活性以及平喘活性，然而，沒有提及所述化合物針對PDE IV的活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供新型磷酸二酯酶IV抑制劑。
本發(fā)明人對開發(fā)磷酸二酯酶IV抑制劑的發(fā)明進行了大量的探索性研究，結果發(fā)現(xiàn)在WO 99/05109中公開的吡啶丙烯酰胺衍生物中，有些化合物具有針對磷酸二酯酶IV的良好抑制作用，因而完成了本發(fā)明。
更具體地講，本發(fā)明包括以下方面
(1)一種含有由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性組分的磷酸二酯酶IV抑制劑 其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3個選自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氫原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氫原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氫原子或任選取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自獨立代表氫原子、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基團＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羥基、芳烷氧基或C1-6烷氧基或由下式表示的基團-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自獨立代表氧原子、硫原子或任選被一個C1-6烷基取代的亞氨基，M代表具有2-4個鏈原子的亞烷基或1，2-亞苯基，或者A可以為羥基，B可以為1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整數(shù)。
(2)以上(1)描述的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中上式(I)中，Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3個選自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氫原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氫原子、甲基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氫原子或任選取代的C1-3烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B各自獨立代表氫原子，或者A和B一起代表氧代基；條件是當A和B各自獨立代表氫原子時，則n代表1或2，而當A和B一起代表氧代基時，則n代表2。
(3)以上(2)描述的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中上式(I)中，Ar2代表被1-3個C1-6烷氧基取代的取代苯基；R3代表C1-3烷基。
(4)以上(1)-(3)中任一項描述的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中在上式(I)中，由Ar2代表的取代苯基進一步被至少一個選自以下的基團取代鹵原子、羥基、任選取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任選取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺酰基和-O-CO-R4基團(其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任選取代的氨基)?；鶊F(5)以上(1)-(4)中任一項描述的磷酸二酯酶IV抑制劑，所述抑制劑是用于選自以下的磷酸二酯酶IV相關疾病的預防藥或治療藥支氣管哮喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎、類風濕性關節(jié)炎(慢性關節(jié)風濕病)、膝關節(jié)病、敗血癥、潰瘍性結腸炎、躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥和局限性回腸炎(Crohn’sdisease)。
上式(I)中，由Ar1代表的吡啶基的實例包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，且2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基可以被至少一個選自例如鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基的基團取代。
上式(I)中，由Ar2代表的取代苯基具有至少1-3個選自C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基，而且依照不同情況，可以具有一個或多個選自以下的基團鹵原子、羥基、任選取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任選取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺?；?O-CO-R4基團(其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任選取代的氨基)。
在本發(fā)明的說明書中，C1-6烷基和每個取代基的“C1-6烷基”可以是直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基(C3-6環(huán)烷基)，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、環(huán)戊基和環(huán)己基。作為C1-6烷氧基和每個取代基中的“C1-6烷氧基”的實例，可以提到所有可以衍生自上述C1-6烷基的烷氧基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。其中最優(yōu)選的C1-6烷基是甲基，最優(yōu)選的C1-6烷氧基是甲氧基。
作為C1-6烷硫基的實例，可以提到所有可以衍生自上述C1-6烷基的C1-6烷硫基，其實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基。
二-(C1-6烷基)氨基的實例包括二甲基氨基和二乙基氨基。
1-C1-6甲基-咪唑-2-基的實例包括1-甲基咪唑-2-基。
作為C1-6烷氧基-羰基的實例，可以提到所有可以衍生自上述C1- 6烷氧基的C1-6烷氧基羰基，其實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基。
芳基的實例包括任選取代的苯基，例如苯基或?qū)籽趸交?。芳氧基的實例包括任選取代的苯氧基，例如苯氧基或?qū)谆窖趸７纪檠趸膶嵗ㄈ芜x取代的芐氧基。
鹵原子的實例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
C2-6烯氧基包括烯丙氧基和異丁烯氧基，C1-6烷硫基的實例包括甲硫基和乙硫基。
-O-CO-R4基團的實例包括乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、乙氧基羰基氧基、乙基氨基甲酰氧基和二甲基氨基甲酰氧基。
由R3代表的C1-6烷基和在由Ar2代表的取代苯基上作為取代基的C1-6烷基可以被合適取代基(例如至少一個選自C1-6烷氧基-羰基和鹵原子的基團)取代。上述取代的C1-6烷基的實例包括甲氧基羰基甲基和三氟甲基。
作為取代的C1-6烷氧基作為在由Ar2代表的取代苯基上的取代基，可以提到被例如至少一個選自以下基團的合適取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、芳基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、芳烷氧基羰基、鹵原子和-CONR5R6基團(其中R5和R6彼此相同或不同，且代表氫原子、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基或羥基，而且R5和R6可彼此與連接它們的氮原子結合在一起形成環(huán))。上述取代的C1-6烷氧基的實例包括甲氧基甲氧基、(2-甲氧基乙氧基)甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、異丙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、1-(乙氧基羰基)異丙氧基、3-(乙氧基羰基)丙氧基、芐氧基羰基甲氧基、三氟甲氧基、(甲基氨基甲?；?甲氧基、(二甲基氨基甲?；?甲氧基、(3-吡啶基甲基氨基甲?；?甲氧基、(乙基氨基甲?；?甲氧基、(二乙基氨基甲?；?甲氧基、(己基氨基甲?；?甲氧基、(2-甲氧基乙基)-氨基甲?；籽趸?2-芐硫基乙基)氨基甲?；籽趸?、(丙基氨基甲?；?甲氧基、(異丙基氨基甲?；?甲氧基、(甲基甲氧基氨基甲?；?甲氧基、(乙氧基羰基甲基氨基甲?；?甲氧基、(環(huán)戊基氨基甲?；?甲氧基和嗎啉基羰基甲氧基。
當由Ar2代表的取代苯基上的取代基是C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基或任選取代的C1-6烷基且存在兩個或更多取代基時，這兩個基團可以通過烷基部分結合在一起形成亞烷基或者亞烷基二氧基，所述亞烷基例如四亞甲基或三亞甲基，所述亞烷基二氧基例如亞甲二氧基。另外，這些亞烷基或亞烷基二氧基可以任選被一個合適取代基(例如C1-6烷氧基-羰基例如乙氧基羰基等)取代。
作為由Ar2代表的取代苯基上的取代基的氨基以及在上述基團-O-CO-R4中由R4代表的氨基可以被合適取代基(例如至少一個選自任選取代的C1-6烷基和任選取代的C1-6烷氧基的基團)取代，也可以為環(huán)狀。上述取代的氨基的實例包括甲基氨基、二甲基氨基、3-吡啶基甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、(2-甲氧基乙基)氨基、2-(芐硫基乙基)氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)戊基氨基、己基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、甲基甲氧基氨基、羥基氨基和嗎啉基。
由M代表的亞烷基是具有2-4個鏈原子的亞烷基，也就是說，組成所述亞烷基的碳原子數(shù)在2-4之間，而且所述亞烷基可以具有1-4個側(cè)鏈，所述側(cè)鏈具有1-3個碳原子，例如甲基、乙基和丙基。
上式(I)所示化合物是已知化合物，公開于WO 99/05109。
上式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的實例包括無機鹽和有機鹽，所述無機鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；所述有機鹽例如三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。根據(jù)化合物的不同，有些情況下可形成水合物，這些水合物的應用也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，由上式(I)表示的化合物包括順-反立體異構體，其化學結構式是顯而易見的。這些異構體的應用也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可以通過各種方法制備由上式(I)表示的化合物。作為制備所述化合物的典型方法，描述于以下(1)-(8)的方法可以作為示例性方法。
(1)在式(I)中，當R2為氫原子或C1-6烷基且X為氧原子時，可以通過使由以下通式(II)表示的羧酸或其活性衍生物與由以下通式(III)表示的胺進行酰胺化反應，制備化合物(I) (其中Ar1、R1和R2具有上述含義)，
(其中Ar2、R3和n具有上述含義)。
作為原料的所述吡啶丙烯酸衍生物(II)和所述胺化合物(III)是市售的化合物，或者可以通過普通方法得到。
這個反應，尤其是在化合物(II)用于形成羧酸的反應的條件下，最好在縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-羰基二咪唑、1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、氰基磷酸二乙酯、二苯氧基磷?；B氮化物或新戊酰氯)存在下進行，而且上述氰基磷酸二乙酯和三乙胺一起使用特別有利?；衔?II)的活性衍生物的實例包括酸酐、混合酸酐等。
使用不參與反應的合適溶劑進行所述反應，所述溶劑例如有機溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，并且特別優(yōu)選在無水條件下進行反應。反應溫度并無具體限制，一般來說，通過冰浴得到的溫度至室溫均可采用。反應時間一般為0.5-20小時，所需材料可以在所述反應完成后通過本領域標準方法分離出來。
(2)當在式(I)中，R2為氰基或C1-6烷氧基-羰基且X為氧原子時，可以在堿催化劑存在下，通過使由以下通式(IV)表示的煙堿醛衍生物和由以下通式(V)表示的活性亞甲基化合物進行Knoevenagel縮合反應，來制備化合物(I)Ar1-CHO(IV)(其中Ar1的含義同上)
(其中R2為氰基或C1-6烷氧基-羰基，Ar2、R3、A、B和n具有上述含義)。
作為原料的煙堿醛衍生物(IV)和活性亞甲基化合物(V)是市售的化合物，或者可以通過常規(guī)方法得到。
對于這一反應而言，可以使用不參與反應的合適溶劑，例如有機溶劑例如苯、甲苯或乙醇，反應中可以使用的堿催化劑的實例包括吡啶和哌啶。反應溫度為80-140℃，所需材料可以在反應完成后通過本領域標準方法分離出來。
(3)當在式(I)中，X為硫原子時，可以通過使得自上述方法(1)的化合物(更具體地講是由以下通式(VI)表示的酰胺)與硫化劑如Lawesson試劑進行硫化反應，得到化合物(I) 其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、A、B和n具有上述含義。
在此期間，可以使用不參與反應的溶劑例如甲苯或二甲苯，反應溫度一般為110-140℃。反應完成后，所需材料可以通過本領域標準方法分離出來。
(4)可以通過使羥基烷化或?；谋绢I域標準方法，在得自以上方法(1)和(2)的化合物(其中由Ar2代表的取代苯基被至少一個羥基取代)的羥基引入-OC(R7)2COR8基團或-O-CO-R4基團，來制備式(I)化合物，其中X為氧原子，由Ar2代表的取代苯基被至少一個-OC(R7)2COR8基團(其中R7代表氫原子或甲基，R8代表羥基、C1-6烷氧基或任選取代的氨基)和-O-CO-R4基團(其中R4具有與上述相同的含義)取代。
(5)也可以按照上述方法(1)、(3)或(4)首先得到醇化合物(其中式(I)化合物中的A為氫原子，B為羥基)，然后用氧化劑例如重鉻酸吡啶鎓(PDC)氧化該化合物，得到其中A和B一起代表一個氧代基的式(I)化合物。
(6)也可以按照上述方法(1)、(2)、(4)或(5)首先得到其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物，然后按照本領域標準方法，用由下式表示的胺與該化合物縮合H2N-Y(其中Y具有上述含義。)得到其中A和B一起代表由下式表示的基團的式(I)化合物＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羥基、芳烷氧基或C1-6烷氧基。
(7)也可以按照本領域標準方法，將其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物與下式表示的雙官能化合物進行縮合反應H-Z1-M-Z2-H(其中Z1、Z2和M具有上述含義。)得到式(I)化合物，其中A和B一起代表由下式表示的基團-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自獨立代表氧原子、硫原子或任選被一個C1-6烷基取代的亞氨基，M代表具有2-4個鏈原子的亞烷基或1，2-亞苯基。
例如，在對甲苯磺酸存在下，可以通過使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物與1，2-亞乙基二醇在苯中反應，得到其中A和B一起代表亞乙基二氧基的式(I)化合物的酮縮醇。
另外，在三氟化硼-乙醚絡合物存在下，可以通過使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物與1，2-乙二硫醇在氯仿中反應，得到其中A和B一起代表亞乙基二硫基的式(I)化合物的酮縮硫醇。
(8)可以按照本領域標準方法，通過使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物與1-C1-6-烷基-咪唑反應，來制備其中A為羥基且B為1-C1-6-烷基-咪唑-2-基的式(I)化合物。
可以按照普遍應用技術進行產(chǎn)物純化，所述技術例如使用硅膠等作為載體的柱色譜法，使用乙酸乙酯、丙酮、己烷、甲醇、乙醇、氯仿、二甲亞砜和水等的重結晶法。用于柱色譜的洗脫溶劑的實例包括氯仿、甲醇、丙酮、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合溶劑。
本發(fā)明的磷酸二酯酶IV抑制劑包括作為有效成分的由上式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽(下文稱為“吡啶丙烯酰胺衍生物(I)”)，所述磷酸二酯酶IV抑制劑用作以下疾病的預防或治療藥呼吸性疾病，例如支氣管哮喘和慢性支氣管炎；神經(jīng)功能障礙相關性疾病，例如與早老性癡呆和帕金森病相關的學習、記憶和認知障礙；精神功能障礙相關性疾病，例如躁狂抑郁性精神病和神經(jīng)分裂癥；炎性疾病，例如特應性皮炎和結膜炎；全身或局部關節(jié)病，例如膝關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎；磷酸二酯酶IV相關疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、敗血癥和局限性回腸炎。
下文描述了含有吡啶丙烯酰胺衍生物(I)的本發(fā)明磷酸二酯酶IV抑制劑的劑量和配制方法。
吡啶丙烯酰胺衍生物(I)可以單獨或與常用藥用制備載體一起給予動物或人。劑型沒有具體限制，可以按照需要適當選用，其實例包括口服劑型和胃腸外劑型，所述口服劑型例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、微細粒劑或散劑，所述胃腸外劑型例如注射劑或栓劑。
雖然，根據(jù)患者年齡、體重和病癥，發(fā)揮所需效果所需要的口服制劑的劑量是不同的，但是在通常條件下給予成人的吡啶丙烯酰胺衍生物(I)合適日劑量為0.1mg-2g，分次給藥。
可以按照本領域標準方法，使用例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機鹽等，來制備口服制劑。
除了上述賦形劑外，這類制劑也可以含有粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、流動性增強劑、矯味劑、著色劑、香料等。其各自的實例描述如下。
粘合劑的實例包括淀粉、糊精、粉狀阿拉伯樹膠、明膠、羥丙基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
崩解劑的實例包括淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素。
表面活性劑的實例包括十二烷基硫酸鈉、大豆卵磷脂、脂肪酸蔗糖酯和聚山梨酯80。
潤滑劑的實例包括滑石粉、蠟、氫化植物油、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和聚乙二醇。
流動性增強劑的實例包括輕質(zhì)無水硅酸、干燥的氫氧化鋁凝膠、合成硅酸鋁和硅酸鎂。
吡啶丙烯酰胺衍生物(I)也可以作為混懸劑、乳劑、糖漿劑或酏劑給藥，這些不同劑型可以包括矯味劑和著色劑。
雖然，根據(jù)患者年齡、體重和病癥，發(fā)揮所需效果所需要的胃腸外制劑的劑量是不同的，但是在通常條件下用于成人靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射或肌內(nèi)注射給藥的吡啶丙烯酰胺衍生物(I)的合適劑量為0.01mg-600mg/天。
可以按照本領域標準方法制備胃腸外制劑，一般來說，可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等作為稀釋劑。消毒劑、防腐劑或穩(wěn)定劑也可以按需要添加。為了保證穩(wěn)定性，胃腸外制劑也可以在分裝管形瓶等后冷藏，通過常用的凍干技術除去水分，臨用前將凍干產(chǎn)品進行溶液重配。等滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩和劑等也可以按需要加入其中。
其它胃腸外制劑的實例包括涂劑例如外用液體制劑或軟膏劑，以及直腸內(nèi)給藥用栓劑。這些制劑可以按照本領域標準方法制備。
本說明書包括日本專利申請第2002-99491號說明書所公開的部分或全部內(nèi)容，所述專利是本申請優(yōu)先權文件。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明將在下文通過制備實施例和實施例進一步詳細解釋。然而，以下制備實施例和實施例并不限制本發(fā)明的范圍。
制備實施例12-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物1)的合成 將1.58g(8.7mmol)4-(甲氧基甲氧基)苯乙胺和0.82g(9.6mmol)氰基乙酸溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后在冰上攪拌的同時依次加入1.51ml(9.6mmol)氰基磷酸二乙酯和1.34ml(9.6mmol)三乙胺。在室溫下攪拌24小時后，向所述反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所述溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到0.97g(45％)2-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]乙酰胺。
性狀固體1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，s)，3.48(3H，s)，3.53(2H，td，J＝7，6Hz)，5.16(2H，s)，6.11(1H，br)，7.00(2H，br d，J＝9Hz)，7.12(2H，br d，J＝9Hz)然后，將10ml乙醇、0.62g(5.8mmol)3-pyridinecarbaldehyde和1滴哌啶加入到0.96g(3.87mmol)所得的2-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]乙酰胺中，所得混合物回流加熱19小時。所述反應溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)后，產(chǎn)物重結晶，得到0.83g(64％)標題化合物。
性狀mp 105-106℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.48(3H，s)，3.66(2H，td，J＝7，6Hz)，5.17(2H，s)，6.42(1H，br)，7.02(2H，br d，J＝9Hz)，7.16(2H，br d，J＝9Hz)，7.45(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.33(1H，s)，8.41(1H，ddd，J＝8，2，2Hz)，8.73(1H，dd，J＝5，2Hz)，8.94(1H，d，J＝2Hz)制備實施例2按照制備實施例1的方法得到化合物2。
化合物2 性狀mp 115-120℃(乙醇-乙醚)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.73(6H，s)，6.73-6.89(3H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，d，J＝5Hz)，8.92(1H，d，J＝2Hz)
制備實施例3(E)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-2-丙烯酰胺鹽酸鹽(化合物9)的合成 將9.80g(50mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、18ml硝基甲烷、4.11g乙酸銨和38ml乙酸的混合物回流加熱2小時。所述反應溶液經(jīng)真空濃縮后，向殘余物中加入10％氫氧化鈉水溶液，然后所得殘余物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷)和重結晶，得到4.96g(41％)反-3，4，5-三甲氧基-β-硝基苯乙烯。
性狀mp 116-118℃(乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ3.91(6H，s)，3.92(3H，s)，6.77(2H，s)，7.54(1H，d，J＝13.6Hz)，7.94(1H，d，J＝13.6Hz)將含有4.78g(20mmol)反-3，4，5-三甲氧基-β-硝基苯乙烯的20ml四氫呋喃溶液滴加到在冰上攪拌的含有1.52g氫化鋰鋁的20ml四氫呋喃懸浮液中。在室溫下攪拌3小時后，在冰上攪拌的同時，向所述反應混合物中依次滴加1.5ml水、1.5ml 15％氫氧化鈉水溶液和4.5ml水。然后加入少量碳酸鉀，將混合物攪拌幾分鐘后，濾出無機鹽，用四氫呋喃洗滌。然后濾液經(jīng)真空濃縮。將殘余物溶于2N鹽酸中，并用二氯甲烷洗滌。然后水層用氫氧化鈉堿化，產(chǎn)生的油狀物用二氯甲烷萃取。洗滌后，萃取的產(chǎn)物經(jīng)碳酸鉀干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)除去，得到為粗制油狀物的3，4，5-三甲氧基苯乙胺。
在室溫下，將該3，4，5-三甲氧基苯乙胺粗制油狀物的30ml四氫呋喃溶液加入到乙酸和甲酸的混合酸酐(通過向冰冷卻的12.5ml乙酸酐中加入6.2ml 98％的甲酸并讓所述混合物在60℃下反應3小時而合成)中，并攪拌17小時。所得反應溶液經(jīng)真空濃縮，然后在冰上攪拌的同時向殘余物中加入40ml四氫呋喃和12ml硼烷-二甲硫絡合物。所得混合物回流加熱17小時。反應溶液冷卻后，向其中加入甲醇以終止反應，所述溶液經(jīng)真空濃縮。向殘余物中加入氯化氫-甲醇溶液后，回流加熱3小時，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)除去。然后將殘余物溶于2N鹽酸中，用二氯甲烷洗滌。水層用氫氧化鈉堿化，得到的油狀物用二氯甲烷萃取。洗滌后，萃取的產(chǎn)物經(jīng)碳酸鉀干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)除去，得到1.61g為無色油狀物的N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.68-2.91(4H，m)，3.82(3H，s)，3.86(6H，s)，6.41(2H，s)將1.60g(7.11mmol)N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺和1.17g反-3-(3-吡啶基)丙烯酸溶于8ml二甲基甲酰胺中，然后在冰上攪拌的同時依次加入1.3ml氰基磷酸二乙酯和2.2ml三乙胺。然后將所得混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，溶液用二氯甲烷萃取，用水洗滌，然后經(jīng)碳酸鉀干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝10∶1)，得到2.37g(94％)為非晶形產(chǎn)物的(E)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-2-丙烯酰胺。然后，向1.80g該產(chǎn)物中加入鹽酸-甲醇，以形成鹽酸鹽，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合溶劑重結晶，得到1.59g(57％)標題化合物。
性狀mp 164-171℃(乙酸乙酯-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ3.04(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(3H，s)，3.87(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.99(6H，s)，6.75(2H，s)，7.24(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，d，J＝15.6Hz)，7.67-7.71(1H，m)，8.24-8.28(1H，m)，8.76-8.78(1H，m)，8.99(1H，br s)制備實施例4-40按照制備實施例3的方法得到下列化合物。
制備實施例4化合物10 性狀mp 150-155℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.74(3H，s)，3.79(3H，s)，6.77-6.82(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.92(1H，d，J＝15.9Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.58(1H，d，J＝15.9Hz)，7.97-8.05(1H，m)，8.49(1H，t，J＝5.7Hz)，8.62-8.67(1H，m)，8.82-8.86(1H，m)，9.09(1H，brs)制備實施例5化合物11 性狀mp 135.5-136.5℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(2H，t，J＝7.7Hz)，3.29-3.38(2H，m)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，6.45(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，6.54(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41-7.49(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.19(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53-8.56(1H，m)，8.74(1H，br s)
制備實施例6化合物12 性狀油狀1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，q，J＝7.3Hz)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.38(1H，d，J＝15.6Hz)，7.89-7.92(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)，8.71(1H，br s)制備實施例7化合物13 性狀mp 160-163℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.75(3H，s)，3.77(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，7.1Hz)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.39(1H，d，J＝15.6Hz)，7.54-7.61(1H，m)，8.19(1H，d，J＝7.4Hz)，8.59(1H，d，J＝4.8Hz)，8.83(1H，s)
制備實施例8化合物14 性狀mp 84-88℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(3H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(3H，s)，3.76(3H，s)，6.39-6.47(2H，m)，6.93-7.05(2H，m)，7.28-7.41(2H，m)，7.88-7.98(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.72(1H，br s)制備實施例9化合物15 性狀mp 153-156℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ2.82(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.66(3H，s)，3.75(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，6.75(1H，d，J＝2.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝15.6Hz)，7.37(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.9，5.1Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz)，8.83(1H，s)
制備實施例10化合物16 性狀油狀1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.20(6H，d，J＝6.7Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，3.75(3H，s)，4.45(1H，septet，J＝6.7Hz)，6.74-6.87(3H，m)，7.07(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33-7.40(1H，m)，7.42(1H，d，J＝15.6Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)，8.76(1H，m)制備實施例11化合物17 性狀油狀1H-NMR(CDCl3)δ2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.61-3.71(2H，m)，3.78(6H，s)，6.13(1H，br s)，6.34-6.39(3H，m)，6.44(1H，d，J＝15.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.68(1H，br s)
制備實施例12化合物18 性狀油狀1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.97(3H，s)，3.65-3.73(2H，m)，3.69(6H，s)，6.29(1H，d，J＝2.4Hz)，6.40(2H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，br)，7.29-7.40(2H，m)，7.92-8.01(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.74(1H，br s)制備實施例13化合物19 性狀油狀1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.75-1.97(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，3.02(3H，s)，3.46(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71(3H，s)，3.73(3H，s)，6.70-6.85(3H，m)，7.09(1H，d，J＝15.7Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.44(1H，d，J＝15.7Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)制備實施例14化合物20 性狀非晶形
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ3.01(3H，s)，3.74(6H，s)，4.61(2H，s)，6.65-6.94(3H，m)，7.38(1H，d，J＝15.6Hz)，7.57(1H，d，J＝15.6Hz)，7.61-7.66(1H，m)，8.33-8.37(1H，m)，8.60-8.63(1H，m)，8.95(1H，br s)制備實施例15化合物21 性狀mp 182-186℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝6.9Hz)，2.99(3H，s)，3.67-3.73(5H，m)，3.94-4.03(2H，m)，6.71-6.84(3H，m)，7.04-7.14(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)，8.92(1H，br s)制備實施例16化合物22 性狀mp 152-154℃(二氯甲烷-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.78(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54-3.64(2H，m)，3.87(3H，s)，5.14(2H，s)，5.64(1H，m)，6.32(1H，d，J＝15.7Hz)，6.75-6.88(3H，m)，7.22-7.45(6H，m)，7.59(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.70-8.71(1H，m)
制備實施例17化合物29 性狀mp 138-140℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.79(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，3.69(3H，s)，3.73(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，7.02(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，J＝15.6Hz)，8.02(1H，br s)，8.48(1H，br s)，8.62(1H，br s)制備實施例18化合物30 性狀mp 124.5-125.5℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ；2.47(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，6.71-6.93(4H，m)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝15.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.55(1H，br s)制備實施例19化合物31 性狀mp 81-84℃(二氯甲烷-己烷)
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98(3H，s)，3.64(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，7.88-7.93(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制備實施例20化合物32 性狀mp 81-84℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(3H，s)，3.66-3.73(2H，m)，3.71(3H，s)，6.70-6.82(3H，m)，6.98-7.20(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.94-7.98(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)制備實施例21化合物33 性狀mp 165-167℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.77-2.83(2H，m)，3.00(3H，s)，3.64-3.72(2H，m)，3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，3.92(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，7.03(1H，d，J＝15.9Hz)，7.37(1H，d，J＝15.9Hz)，8.34(1H，br s)，8.89(1H，br s)，8.97(1H，br s)
制備實施例22化合物34 性狀固體1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，3.73(3H，s)，3.88(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，6.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝15.6Hz)，7.53(1H，br s)，8.23-8.24(1H，m)，8.32(1H，br s)制備實施例23化合物35 性狀mp 71-74℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(3H，s)，3.72(3H，s)，3.74(3H，s)，6.58(1H，s)，6.74(1H，s)，6.93(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.68(1H，br s)制備實施例24化合物36 性狀非晶形
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78-2.85(2H，m)，3.01(3H，s)，3.25(3H，s)，3.44-3.49(2H，m)，3.63-3.81(4H，m)，3.74(6H，s)，4.96(2H，s)，6.48-6.53(2H，m)，6.94-7.02(1H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.70(1H，br s)制備實施例25化合物37 性狀mp 93-95℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.64(2H，t，J＝7.2Hz)，5.85(2H，s)，6.63-6.76(3H，m)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.70(1H，br s)制備實施例26化合物39 性狀mp 105-107℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36-3.47(2H，m)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，6.68(1H，d，J＝15.7Hz)，6.69-6.75(2H，m)，6.84-6.90(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，7.42(1H，d，J＝15.7Hz)，7.70-7.86(1H，br)，7.86-7.92(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)
制備實施例27化合物40 性狀mp 144-146℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34-3.47(2H，m)，3.68(3H，s)，3.74(3H，s)，6.72-6.78(2H，m)，6.86-6.92(1H，m)，6.94(1H，d，J＝15.9Hz)，7.57(1H，t，J＝15.9Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.45-8.52(1H，br)，8.61(1H，d，J＝8.1Hz)，8.83(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08(1H，s)制備實施例28化合物41 性狀mp 90-92℃(氯仿-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.88(3H，t，J＝6.8Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.80(3H，s)，5.80-5.90(1H，br)，6.40(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77-6.83(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.61(1H，d，J＝15.6Hz)，7.74-7.78(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)制備實施例29化合物42 性狀mp 81-83℃(氯仿-乙醚)
1H-NMR(CD3OD)δ3.77(3H，s)，4.45-4.49(2H，m)，6.77(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79-6.92(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.43-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝15.9Hz)，8.01-8.08(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.71(1H，br s)制備實施例30化合物43 性狀mp 160-162℃(甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ3.85(3H，s)，4.41(2H，s)，6.72-6.81(2H，m)，6.75(1H，d，J＝15.9Hz)，6.90-6.92(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.59(1H，d，J＝15.9Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.71(1H，d，J＝2.1Hz)制備實施例31化合物44 性狀mp 168-170℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.80(2H，t，J＝7.0Hz)，3.60-3.80(11H，m)，4.10-4.30(2H，m)，6.72-6.86(3H，m)，7.05(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，8.22-8.27(1H，m)，8.60-8.64(1H，m)，8.87(1H，s)
制備實施例32化合物47 性狀mp 174-176℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.30-3.42(2H，m)，3.78(3H，s)，6.67-6.86(3H，m)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.41-7.48(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.21-8.27(1H，br)，8.53-8.56(1H，m)，8.56(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)制備實施例33化合物49 性狀mp 113-115℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75-2.82(2H，m)，2.98(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.68(3H，s)，6.77-6.84(2H，m)，6.98(1H，d，J＝15.7Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.34(1H，d，J＝15.7Hz)，7.89-7.96(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.71(1H，d，J＝2.1Hz)制備實施例34化合物50 性狀mp 185-187℃(甲醇)
1H-NMR(CD3OD)δ2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，6.59-6.73(3H，m)，6.92(1H，d，J＝15.9Hz)，7.63(1H，d，J＝15.9Hz)，8.06-8.13(1H，m)，8.80-8.83(2H，m)，9.06(1H，s)制備實施例35化合物51 性狀非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.1，＝2.1Hz)，6.72(1H，d，J＝2.1Hz)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95-7.17(1H，m)，7.41(1H，d，J＝15.7Hz)，7.52-7.82(1H，m)，8.17(1H，m)，8.59-8.61(1H，m)，8.85(1H，m)制備實施例36化合物54 性狀非晶形1H-NMR(CDCl3)δ2.29(6H，s)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，3.58-3.68(2H，m)，4.80(2H，s)，5.88(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，6.89(2H，s)，7.29-7.51(6H，m)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74-7.77(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)
制備實施例37化合物55 性狀mp 113-114℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(2H，td，J＝6.8，6.8Hz)，3.87(6H，s)，5.73(1H，br)，6.39(1H，d，J＝15.6Hz)，6.74-6.86(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.62(1H，d，J＝15.6Hz)，7.77(1H，ddd，J＝7.6，2.2，1.7Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)制備實施例38化合物61 性狀mp 157-158℃(乙醇-乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，td，J＝7，6Hz)，5.01(2H，s)，5.67(1H，br)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.29-7.45(6H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，8.56(1H，dd，J＝5，2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)制備實施例39化合物62
性狀非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.89(3H，d，J＝1Hz)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，2.95(3H，s)，3.59(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，3.72(3H，s)，6.26(1H，br s)，6.72(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.79(1H，d，J＝2Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.68-7.70(1H，m)，8.44-8.45(1H，m)，8.49-8.50(1H，m)制備實施例40化合物63 性狀油狀1H-NMR(CDCl3)δ2.05(3H，d，J＝1Hz)，2.86(2H，t，J＝7Hz)，3.63(2H，td，J＝7，6Hz)，3.87(6H，s)，6.12(1H，t，J＝6Hz)，6.75-6.86(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，8.49-8.54(2H，m)制備實施例41通過本領域標準方法，將得自制備實施例24的化合物(化合物36)進行酸解，得到化合物66。
化合物66 性狀mp 152-155℃(甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.75(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.1Hz)，3.73(6H，s)，6.64(2H，s)，6.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，8.72(1H，br s)制備實施例42(Z)-N-(3-甲氧基苯乙基)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物69)的合成 將含有528mg 60％氫化鈉、2.20g二甲基磷酰乙酸甲酯和100ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌1小時，然后在冰上攪拌的同時加入2.01g 3-苯并吡啶，所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾入到冰浴中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后，將4.40g氫氧化鈉、22ml水和22ml甲醇加入到殘余物中，將混合物在室溫下攪拌5小時。反應溶液用鹽酸/甲醇酸化，并減壓濃縮。沉淀的無機鹽用乙醇-乙酸乙酯洗滌并過濾除去。濾液濃縮后，殘余物重結晶，得到初凝晶的1.00g(35％)(Z)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD)δ6.74(1H，s)，7.35-7.52(5H，m)，8.09-8.16(1H，m)，8.43-8.49(1H，m)，8.73-8.90(2H，m)從母液中還得到為次級凝晶的0.40g(14％)(E)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD)δ6.73(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.49-8.57(1H，m)，8.78-8.91(2H，m)用1.00g(Z)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸鹽酸鹽和0.60g 3-甲氧基苯乙胺作為原料，采用制備實施例3的方法，得到1.33g(98％)標題化合物。
性狀油狀1H-NMR(CDCl3)δ2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.41-3.51(2H，m)，3.79(3H，s)，5.50-5.68(1H，m)，6.34(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.73-6.79(1H，m)，7.18-7.35(7H，m)，7.52-7.58(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.57-8.60(1H，m)制備實施例43(E)-N-(2-甲氧基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物72)的合成 將298mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸和324mg N，N’-羰基二咪唑溶于10ml二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌1小時。然后，在室溫下加入302mg 2-甲氧基苯乙胺，將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。溶劑經(jīng)蒸發(fā)除去，得到504mg(89％)標題化合物。
性狀油狀1H-NMR(CDCl3)δ2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.59-3.68(2H，m)，3.84(3H，s)，6.14-6.34(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.83-7.31(5H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.51-8.54(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制備實施例44-47制備實施例44化合物73 性狀mp 192-199℃(乙醇-甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，3.74(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，m)，6.89(1H，br s)，7.17(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.73(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.66(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.95(1H，s)制備實施例45化合物76 性狀mp 203-205℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.66(3H，s)，6.31(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.39(1H，d，J＝2.5Hz)，6.72(1H，d，J＝15.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.48(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.18-8.24(1H，br)，8.53-8.56(1H，m)，8.75(1H，d，J＝1.9Hz)，9.43(1H，s)制備實施例46化合物77 性狀mp 82.5-84.5℃(乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.62-3.72(2H，m)，4.51-4.55(2H，m)，5.28(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，5.41(1H，dd，J＝17.3，1.5Hz)，5.72-5.80(1H，br)，6.04(1H，ddd，J＝17.3，10.5，5.3Hz)，6.39(1H，d，J＝15.7Hz)，6.78-6.84(3H，m)，7.19-7.33(2H，m)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.80(1H，m)，8.53-8.57(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.7Hz)
制備實施例47化合物78 性狀油狀1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.25(3H，s)，2.80-2.88(2H，m)，2.93(3H，s)，3.64-3.72(2H，m)，6.71-7.15(8H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.94-7.99(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)制備實施例48(E)-N-(3-芐氧基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物82)的合成 將2.37mg三乙胺和0.84ml新戊酰氯依次加入到在冰上攪拌的1.02g反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的50ml二氯甲烷溶液中，然后將溶液攪拌15分鐘。然后在相同溫度下，向其中加入1.59g 3-芐氧基苯乙胺鹽酸鹽，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將水加入到反應混合物中，混合物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用二氯甲烷-己烷重結晶，得到1.70g(79％)標題化合物。
性狀mp 115-116℃(二氯甲烷-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.46-3.71(2H，m)，5.06(2H，s)，5.73(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.7Hz)，6.81-6.89(3H，m)，7.21-7.46(7H，m)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.72(1H，d，J＝1.9Hz)
制備實施例49(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物84)的合成 將含有326mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸甲酯、390mg 3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺、80mg 60％氫化鈉和2ml二甘醇二甲基醚的混合物在室溫下攪拌24小時。將水加入到所述反應混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)除去，所得殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，然后重結晶，得到278mg(43％)標題化合物。
性狀mp 84-86℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，3.74(3H，s)，6.72-6.75(1H，m)，6.81-6.83(2H，m)，6.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.87-7.90(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制備實施例50[3-[2[(E)-3-(3-吡啶基)丙烯酰氨基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯(化合物94)的合成 (1)(E)-N-(3-羥基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺的合成將584mg三乙胺和148ml新戊酰氯依次加入到在冰上攪拌的含有179mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸和4.8L二氯甲烷的溶液中，所述溶液攪拌15分鐘。然后在相同溫度下加入263g 3-羥基苯乙胺氫溴酸鹽，所得混合物攪拌2小時。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)除去，將水加入到殘余物中。將沉淀的晶體過濾并用水洗滌。用乙醇重結晶，得到251.4g(78％)標題化合物。
性狀mp 163.0-164.5℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，td，J＝7，5Hz)，6.59-6.66(3H，m)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，7.04-7.12(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.94-7.98(1H，m)，8.24(1H，t，J＝5Hz)，8.52-8.56(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)，9.25(1H，s)(2)將得自(1)的1.07g(4.0mmol)(E)-N-(3-羥基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺和0.52g(4.8mmol)氯乙酸甲酯溶于12ml二甲基甲酰胺中，加入1.66g(12mmol)碳酸鉀，所得混合物在60℃下攪拌8小時。靜置冷卻后，將乙酸乙酯加入到所述反應混合物中，濾出不溶物質(zhì)，濾液用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物重結晶，得到0.83g(61％)標題化合物。
性狀mp 102-104℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，td，J＝7，6Hz)，3.71(3H，s)，4.79(2H，s)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.76-6.88(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，8.57(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.77(1H，d，J＝2Hz)制備實施例51采用制備實施例50的方法得到化合物105。
化合物105 性狀mp 105-107℃(乙酸乙酯)
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，4.66(2H，s)，6.30-6.40(1H，br)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81-6.89(2H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.65(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74-7.80(1H，m)，8.52-8.56(1H，m)，8.68-8.69(1H，m)制備實施例52(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺鹽酸鹽(化合物135)的合成 將1.63g得自制備實施例49的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺、1.03g Lawesson試劑和10ml二甲苯的混合物回流加熱2小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到為1.66g(97％)油狀物的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺。然后，通過加入氯化氫-甲醇，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗柠}酸鹽，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合溶劑進行重結晶，得到1.68g(89％)標題化合物。
性狀mp 167-169℃(乙酸乙酯-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.67-3.74(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.83(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.1Hz)，7.37(1H，d，J＝15.1Hz)，7.66-7.73(1H，m)，8.33-8.37(1H，m)，8.63-8.66(1H，m)，8.93(1H，br s)制備實施例53采用制備實施例52的方法，得到化合物136。
化合物136 性狀mp 182-187℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-2.95(2H，m)，3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，3.81-3.92(2H，m)，6.76-6.91(3H，m)，7.44(1H，d，J＝15.6Hz)，7.77(1H，d，J＝15.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2，5.4Hz)，8.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.82(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08(1H，br s)，10.62(1H，t，J＝5.2Hz)制備實施例54-61用得自制備實施例49的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺作為原料，用無機酸或有機酸處理，得到化合物140至化合物147。
制備實施例54化合物140 性狀mp 165-170℃(異丙醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，7.08(1H，d，J＝14.8Hz)，7.36(1H，d，J＝14.8Hz)，7.53-7.60(1H，m)，8.17-8.22(1H，m)，8.57-8.60(1H，m)，8.84(1H，s)
制備實施例55化合物141 性狀mp 201-205℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.70-6.82(3H，m)，7.11(1H，d，J＝15.6Hz)，7.37(1H，d，J＝15.6Hz)，7.60-7.67(1H，m)，8.26-8.31(1H，m)，8.61-8.65(1H，m)，8.88(1H，s)制備實施例56化合物142 性狀mp 138℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.71-6.81(3H，m)，7.07-7.16(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.63-7.71(1H，m)，8.29-8.34(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，8.88(1H，s)制備實施例57化合物143 性狀mp 152℃(乙醚-甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)制備實施例58化合物144 性狀非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.44(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.67(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，7.09(1H，d，J＝15.2Hz)，7.36(1H，d，J＝15.2Hz)，7.58-7.66(1H，m)，8.23-8.28(1H，m)，8.60-8.63(1H，m)，8.85(1H，s)制備實施例59化合物145 性狀mp 129.5-131.5℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.71-2.82(6H，m)，2.99(3H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.76(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.29-7.40(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)
制備實施例60化合物146 性狀mp 128.5-130℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.67(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(3H，s)，6.63(2H，s)，6.70-6.76(1H，m)，6.80-6.85(2H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.29-7.39(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)制備實施例61化合物147 性狀mp 104-106℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.43(4H，s)，2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.63-3.72(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.85(3H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.73(1H，s)制備實施例62和63采用制備實施例3的方法，得到化合物153和化合物154。
制備實施例62化合物153 性狀mp 172-172℃(甲醇-乙醚)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，6.70-6.83(3H，m)，7.30-7.50(3H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.94-8.02(1H，m)，8.61-8.64(1H，m)制備實施例63化合物154 性狀mp 192-195℃(甲醇-乙醚)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，3.65-3.71(8H，m)，6.69-6.80(3H，m)，7.29(2H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.70-8.73(2H，m)制備實施例64(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物155)的合成 將250ml乙醚和100ml氯仿加入到14.65g(81mmol)3’，4’-二甲氧基苯乙酮中，所述混合物在冰上冷卻攪拌。將4.1ml溴溶于22ml氯仿中，在1小時內(nèi)滴加到所述反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時后，反應混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后用真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到14.90g(71％)2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮。
1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，4.41(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)將133ml 40％甲胺水溶液加入到200ml異丙醇中，在冰上冷卻攪拌。將8.47g(33mmol)2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮溶于10ml異丙醇和10ml二氯甲烷中，所得溶液在1小時內(nèi)滴加到上述反應混合物中。滴加完成后，所得混合物在冰上冷卻攪拌15分鐘。在室溫下通過真空蒸發(fā)除去反應混合物的溶劑，所得沉淀的晶體進行過濾，得到6.36g(67％)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酮氫溴酸鹽。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ2.81(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，4.60(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)將50ml二氯甲烷和2.69ml(19.30mmol)三乙胺依次加入到1.44g(9.65mmol)反-3-(3-吡啶基)丙烯酸中，攪拌10分鐘。然后，加入1.18ml(9.65mmol)新戊酰氯，將溶液攪拌13分鐘。將2.79mg(9.65mmol)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酮氫溴酸鹽溶于含有4ml二氯甲烷和1.34ml(9.65mmol)三乙胺的溶液中，所得溶液加入到所述反應混合物中，并在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后經(jīng)減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇/己烷重結晶，得到1.84g(5.41mmol，56％)標題化合物。
性狀mp 193-194℃(二氯甲烷/甲醇/己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.95(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，4.97(2H，br)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，br)，7.34(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.48(1H，d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.01(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.79(1H，m)制備實施例65(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(羥基亞氨基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物156)的合成
將3ml乙酸加入到165mg(0.5mmol)(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺中，在-20℃靜置。當乙酸固化后，在冰浴冷卻中，加入0.62ml(10mmol)50％羥胺水溶液，讓混合物在相同溫度下反應。當混合物升溫到室溫后，反應再進行22小時，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。有機相依次用40ml水和40ml飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)10g無水硫酸鎂干燥。然后除去所述干燥劑，濃縮濾液。如此得到的無水產(chǎn)物用柱色譜純化(使用20g硅膠，洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝100∶3.5)。純化后，殘余物用5ml乙酸乙酯和15ml正己烷重結晶，得到91mg(得率51％)標題化合物。
性狀mp 172-173℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ11.2(1H，brs)，8.78-8.88(1H，d)，8.50-8.53(1H，dd，J1＝1.4Hz，J2＝5.4Hz)，8.00-8.04(1H，d，J＝1.88Hz)，7.42-7.50(1H，d)，7.33-7.40(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.18，7.19(1H，d，4.4Hz)，6.89-6.93(1H，d)，4.82(2H，s)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，2.91(3H，s)制備實施例66(E)-N-[2-羥基-2-(3-甲氧基-4-羥苯基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物158)的合成 將0.70ml新戊酰氯加入到含有805mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的10ml二甲基甲酰胺溶液和0.83ml三乙胺中，在室溫下攪拌10分鐘。然后加入含有1.26g鹽酸間甲腎上腺素和1.66ml三乙胺的10ml二甲基甲酰胺溶液，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。向所述反應混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到1.41g(80％)標題化合物。
性狀非晶形1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ3.00(3H，s)，3.47-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，4.66-4.91(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝15.6Hz)，7.25-7.42(1H，m)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz)，7.79-8.02(2H，m)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)制備實施例67(E)-N-甲基-N-(3-甲氧基-4-羥基苯甲酰甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物162)的合成 在氬氣氛下，將468mg(2mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌加入到含有656mg(E)-N-[2-羥基-2-(3-甲氧基-4-羥苯基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺的12ml二噁烷溶液中，在室溫下攪拌2小時。濾出沉淀的晶體，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，然后真空干燥，得到362mg(56％)標題化合物。
性狀非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ3.13(3H，brs)，3.88(3H，s)，4.97(2H，brs)，6.87-6.99(1H，m)，7.04-7.62(5H，m)，7.93-8.17(1H，m)，8.43-8.64(1H，m)，8.70-8.95(1H，m)，9.59(1H，brs)制備實施例68采用制備實施例64的方法，得到化合物163。
化合物163 性狀固體1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，3.98(3H，s)，4.88(2H，d，J＝4.2Hz)，6.66(1H，d，J＝15.7Hz)，6.90(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝15.9Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.85(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)，8.78(1H，d，J＝1.8Hz)制備實施例69(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物164)的合成 將1.42g(8mmol)反-3，4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯加入到0.62g(8.8mmol)甲硫醇鈉的20ml甲醇溶液中，在室溫下攪拌5分鐘。然后，加入0.46ml乙酸，所得溶液再攪拌5分鐘。減壓濃縮甲醇至一半后，加入水，然后混合物用二氯甲烷萃取。收集有機相，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，分離所得殘余物，用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.24g(60％)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)硝基乙烷。
在氬氣氛下，將含有1.22g(4.8mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)硝基乙烷的20ml四氫呋喃溶液滴加到在冰上攪拌的含有0.47g氫化鋰鋁的10ml四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，將0.47ml水、0.47g 15％氫氧化鈉水溶液和1.14ml水依次滴加到在冰上攪拌的所述反應混合物中。加入少量碳酸鉀，所得混合物攪拌幾分鐘。然后，濾出無機鹽，用四氫呋喃洗滌。濾液真空濃縮，然后干燥，得到為0.98g粗制油狀物的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙胺。
將0.69ml氰基磷酸二乙酯和1.17ml三乙胺依次加入到在冰上冷卻的含有為粗制油狀物的0.96g 2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙胺和0.63g(4.2mmol)反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的10ml二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液在冰冷卻的同時攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加入到所述反應溶液中，然后溶液用乙酸乙酯萃取。收集有機相，用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶氯仿∶乙醇＝8∶2∶1)，得到788mg(47％)標題化合物。
性狀非晶形1H-NMR(CDCl3)δ2.00(3H，s)，3.64-3.99(3H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，6.06-6.30(1H，m)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，6.74-6.97(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70-7.86(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)制備實施例70(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺(化合物165)的合成 將300mg Lawesson試劑和20ml無水甲苯加入到390mg得自制備實施例64的化合物中，將混合物在氬氣氛下回流。4小時后，加入30ml乙酸乙酯和30ml水，由此分離乙酸乙酯相，然后再用20ml乙酸乙酯從水相中萃取兩次。合并乙酸乙酯相，依次用50ml水和50ml飽和鹽水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝1000∶15)，得到61mg(14％)標題化合物。
性狀固體1H-NMR(DMSO-d6)δ3.53(3H，s)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，5.60(2H，s)，6.93(1H，d，J＝15Hz)，7.35(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)，7.63-7.82(1H，m)，7.78-7.87(1H，m)，8.49-8.67(3H，m)，8.80(1H，d，J＝2.0Hz)實施例 對磷酸二酯酶IV的抑制作用用U-937細胞作為來源，分離磷酸二酯酶IV(Torphy，T.J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，263，1195-1205(1992))。用[3H]cAMP和cAMP(1μM)作為底物/示蹤物，在30℃溫育30分鐘。用液體閃爍測定[3H]5’-AMP。抑制活性用實驗物質(zhì)相對于沒有實驗物質(zhì)的對照組的抑制率表示，并且根據(jù)以下公式計算抑制活性(％)＝100×(對照組值-添加了實驗物質(zhì)的組值)/對照組值。
所有實驗重復兩次。結果示于表1。
表1
本文引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用全部結合到本文中。
工業(yè)應用性按照本發(fā)明，可以提供含有吡啶丙烯酰胺衍生物作為活性組分的磷酸二酯酶IV抑制劑。
權利要求
1.一種磷酸二酯酶IV抑制劑，所述抑制劑包含作為活性組分的由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3個選自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氫原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氫原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氫原子或任選取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自獨立代表氫原子、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基團＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羥基、芳烷氧基或C1-6烷氧基，或由下式表示的基團-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自獨立代表氧原子、硫原子或任選被一個C1-6烷基取代的亞氨基；M代表具有2-4個鏈原子的亞烷基或1，2-亞苯基，或者A可以為羥基，B可以為1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整數(shù)。
2.權利要求1的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中在式(I)中，Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3個選自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氫原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氫原子、甲基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氫原子或任選取代的C1-3烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B各自獨立代表氫原子，或者A和B一起代表氧代基；條件是當A和B各自獨立代表氫原子時，則n代表1或2，而當A和B一起代表氧代基時，則n代表2。
3.權利要求2的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中在式(I)中，Ar2代表被1-3個C1-6烷氧基取代的取代苯基，R3代表C1-3烷基。
4.權利要求1的磷酸二酯酶IV抑制劑，其中在式(I)中，由Ar2代表的取代苯基進一步被至少一個選自以下的基團取代鹵原子、羥基、任選取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任選取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺?；?O-CO-R4基團，其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任選取代的氨基。
5.權利要求1的磷酸二酯酶IV抑制劑，所述抑制劑是用于選自以下的磷酸二酯酶IV相關疾病的預防藥或治療藥支氣管哮喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎、類風濕性關節(jié)炎、膝關節(jié)病、敗血癥、潰瘍性結腸炎、躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥和局限性回腸炎。
全文摘要
一種磷酸二酯酶IV抑制劑，所述抑制劑包含作為活性組分的由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，(其中Ar
文檔編號A61P27/16GK1655783SQ0381223
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月2日 優(yōu)先權日2002年4月2日
發(fā)明者服部智久, 佐佐木俊信, 長谷川賀洋, 小幡友弘 申請人:株式會社津村