專利名稱：增強造影或方便超聲、內(nèi)鏡和其它醫(yī)學檢查的介質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種特別方便的介質(zhì)以在涉及一種身體或器官“虛”腔的成像、放射照像、造影或其它類似的醫(yī)學檢查和方法的過程中提供造影的增強和擴張，包括超聲檢查、內(nèi)鏡檢查、磁共振成像、X-射線、CT掃描和類似的方法(統(tǒng)稱為“醫(yī)學成像方法”)。本發(fā)明提供造影的增強和/或擴張一種身體或器官的正常為虛的腔，而無介質(zhì)的持續(xù)的滲漏并且不需要持續(xù)地、重復地或甚至頻繁地更換滲漏的造影組合物。該介質(zhì)被設(shè)計為一開始具有足夠的粘稠度-不論作為固體、半固體、凝膠或粘液-在身體或器官的腔內(nèi)保持一段一般足以完成檢測過程的時間，隨后液化或失去粘度，便于從腔中輕易去除或排出。對于成像和放射照像，該介質(zhì)可以提供增強的造影并且擴張所述腔。對于造影檢查，該介質(zhì)一般為光學上透明的但提供對于內(nèi)鏡檢查視像所必需的擴張。
本發(fā)明也涉及一種使用所述方便的介質(zhì)進行成像、放射照像、顯影或其它類似的醫(yī)學檢查的方法。
背景技術(shù)：
超聲和內(nèi)鏡檢查經(jīng)常用于位于或鄰近各種體腔的各種器官的醫(yī)學觀察。例如，可以輕易地對子宮進行超聲成像。原來設(shè)計來在體外受精(IVF)中促進取卵的新的透陰道探頭，已進一步提高了子宮超聲顯像的質(zhì)量和用途。這一提高直接緣于高頻率-高分辨率的超聲探頭，在探頭、插入的陰道和被分析的器官-在本例中為子宮之間的接近使之成為可能。
臨床的狀況將子宮的超聲顯像歸于兩個主類。在妊娠期間，常常使用超聲來估測胎兒生長和健康情況。而在非妊娠的婦女中，超聲經(jīng)常用于鑒定子宮病理，如纖維瘤或息肉，特別是當探查獲得性癥狀如出血障礙(功能障礙性子宮出血，或“DUB”)、痙攣和不孕時。
在妊娠和非妊娠子宮超聲顯像之間的顯著區(qū)別是羊水于妊娠的子宮中的存在。在妊娠期間，子宮內(nèi)的(羊膜的)液體作為一種顯著的造影增強物而作用，顯著提高了超聲圖像的分辨率。最受由羊水提供的造影增強影響的是那些位于緊鄰液體中間相的結(jié)構(gòu)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。
獲知妊娠期間超聲顯像的獨特優(yōu)點以及羊水作為造影增強物所起的作用，幾位發(fā)明人已試圖對于檢測非妊娠的子宮再造這些優(yōu)點。因而，為了類似地提高非妊娠子宮的超聲顯像的質(zhì)量，研究者們將超聲透明的或超聲不透明的液體灌注到子宮腔中以分別提供獲得圖像的陰性(黑色)或陽性(白色)造影的增強。
最通常地，將大約10-40毫升的0.9％的氯化鈉(NaCl，或生理鹽水)溶液-一種提供陰性造影的超聲透明溶液-緩慢地并且持續(xù)地或反復地灌注到子宮腔內(nèi)以在超聲檢查中保持合適的壓力來擴張子宮。這通常以設(shè)計用于胚胎轉(zhuǎn)移的塑料導管，或各種其它導管模型來進行。液體必須持續(xù)地或反復地灌注因為-如在一個開放的容器中用任何增壓的液體會發(fā)生的-在這種情況下它會通過子宮頸和/或輸卵管持續(xù)地滲漏。有時，導管可以裝上一種充氣的氣囊或其它封閉的裝置，它可以減少在子宮頸末端的滲漏，但不能減少輸卵管的滲漏。
今天，這種在子宮超聲程序期間涉及液體灌注的方法最普遍地稱為“子宮超聲照像術(shù)”，盡管它還有其它名字，包括子宮輸卵管造影超聲照像術(shù)(HyCoSY)、鹽水子宮超聲照像術(shù)等。
盡管在理論上簡單，但NaCl或其它溶液作為一種超聲造影增強物的子宮內(nèi)灌注的應(yīng)用在實踐上卻是復雜而繁瑣的。在窺鏡放置好以后必須首先通過子宮頸管將連接NaCl注射器的宮內(nèi)導管導入子宮內(nèi)。隨后，需要移去窺鏡同時將導管置于子宮中，以便容納陰道內(nèi)超聲探頭。最后，用一只手將探頭插入陰道，注意不要移動導管，同時另一只手把握導管和注射器，推動活塞以啟動子宮內(nèi)液流。因而，需要一只“第三只手”以對超聲機進行任何必要的調(diào)整，并保存圖像文件。
由于其不斷地滲漏，需要在進行超聲檢查時不斷沖入造影液通過子宮腔，這也導致了不便和在檢查區(qū)的污液濁流，包括在檢查手術(shù)臺上-這可以成為病人另外的不舒適源。不必說，子宮超聲造影被大多數(shù)婦科學家認為是一種耗時的方法，他們不情愿地使用這種方法并僅在某些被認為會有額外的不便和不適的情形中才使用。盡管有這些實際困難，通過子宮超聲照像術(shù)獲得的超聲圖像的改善卻是顯著的并帶來更加精確的子宮病理如子宮平滑肌瘤和息肉的診斷，否則用平常的超聲去檢查是不可能的或困難的。
改進的造影超聲提供子宮內(nèi)病理的較好的圖像。參見，例如，

圖1到4。圖1A、2A、3A和4A顯示一種平常的子宮超聲在四個病人中每個人的結(jié)果。圖1B、2B、3B和4B分別顯示在同樣四個病人的一種使用本發(fā)明的介質(zhì)的經(jīng)改進的造影超聲的結(jié)果。以本發(fā)明獲得的根本性提高的對比度和可見度甚至與以一般的子宮超聲照像術(shù)(它不帶來下面討論的本發(fā)明的方便和益處)所獲得的相類似。
很多研究確認了通過在一般的子宮超聲造影上添加子宮內(nèi)造影劑而帶來的改進。具體地說，大量數(shù)據(jù)證明了當與一般子宮超聲相比時，生理鹽水子宮超聲照像術(shù)對于鑒別子宮內(nèi)病理的優(yōu)越的陽性或陰性預(yù)測價值。通過子宮超聲照像術(shù)輕易地鑒定的病理包括粘膜下纖維瘤和子宮內(nèi)膜息肉，兩種功能障礙性子宮出血的通常的原因。然而盡管有由許多學術(shù)研究所記載的豐富的臨床價值，由于該方法的困難性和耗時性，子宮超聲照像術(shù)的實際應(yīng)用仍然相對有限。正是由于這些實際理由使得子宮超聲照像術(shù)在日常的婦科學上得不到普遍應(yīng)用。
生理鹽水子宮超聲照像術(shù)的一個變種使用超聲-不透明的溶液如EchovistR-200、AlbunexR或類似的產(chǎn)物而不用超聲-透明的溶液如正常的生理鹽水，以便使子宮腔成為高回聲的(“白色”)而非低回聲的(“黑色”)?！鞍咨备呋芈暤脑煊皠┫鄬τ凇昂谏钡突芈暜a(chǎn)品例如鹽水的價值已經(jīng)得到過激烈討論。
對于利用高回聲(“白色”)介質(zhì)的子宮超聲照像術(shù)，使用的產(chǎn)品(Echovist和類似的產(chǎn)品)被設(shè)計為用于血管內(nèi)注射和心臟超聲造影的增強。因此，它們在婦產(chǎn)科學上的應(yīng)用是事后才有的想法。它們都是液體并需要在整個過程中的灌注，正如NaCl或其它“黑色”低回聲產(chǎn)品。當與使用陰性造影劑(如生理鹽水)的子宮超聲照像術(shù)用于成像時的相對缺乏對比度相比時，一種進行了權(quán)利要求的高回聲型或陽性造影劑的方法的優(yōu)點是得到的輸卵管的提高了對比度的圖像，特別是其近端部分。
然而，今天當許多醫(yī)生意識到陽性造影子宮超聲照像術(shù)能夠用于檢驗輸卵管開放時，經(jīng)典的子宮輸卵管照像術(shù)(HSG)，一種使用X光的檢查，由于所得輸卵管圖像的優(yōu)越的質(zhì)量，仍然是研究輸卵管解剖學的基本方式。雖然我們認同對于評估輸卵管解剖學HSG通常優(yōu)于陽性造影子宮超聲照像術(shù)時，但是我們相信陽性造影子宮超聲照像術(shù)可以對于研究輸卵管的功能(蠕動的收縮)起作用不考慮其指征，陽性造影子宮超聲照像術(shù)是與陰性子宮超聲照像術(shù)一樣繁瑣的“3只手”的方法。它也需要同時注入對比液、把握超聲探頭并在超聲器上進行必要的調(diào)整。由于陽性造影制品如Echovist-200是可注射的液體制品，這些產(chǎn)品一般仍需要在檢查期間進行持續(xù)地或周期性地注入。因此，這些方法也需要在操作期間將導管保持在子宮腔內(nèi)以便進行持續(xù)的或經(jīng)常的介質(zhì)補充，并且通常導致在檢查手術(shù)臺上的不愉快的濕漉漉的滲漏。
與超聲方法相反，子宮鏡檢查是一種子宮的內(nèi)鏡檢查以便提供一種直接的顯影，而非一種對比圖像。相應(yīng)地，這樣的方法一般不需要使用造影增強劑，但它仍使用一種“圖像增強”介質(zhì)以擴張子宮，否則它將是一個虛腔-即為“塌扁”的并因而難以顯影。這種方法盡管有所幫助，卻具有阻礙其廣泛應(yīng)用的顯著的缺點。這些缺點包括在操作期間給病人帶來的疼痛和不適，以及需要在每次檢查以后對昂貴的設(shè)備進行重新消毒。
在子宮鏡檢查期間，將子宮鏡通過子宮頸口導入子宮腔。在手術(shù)性的子宮鏡檢查中，該操作在麻醉下進行，其通常為全身麻醉，但可以為脊柱或局部(頸椎)麻醉。
該方法一般需要將宮頸擴張到7-9mm以允許插入相對大的器械-手術(shù)子宮鏡。需要一種溶液，如一種NaCl溶液、林格液或甘氨酸(如果考慮單極凝結(jié))，或一種氣體，如CO2的持續(xù)灌注，以持續(xù)擴張腔體并洗去出血。
在一些情況下，在子宮鏡檢查過程中灌注一種濃稠溶液，如HysconTM。盡管粘稠并比生理鹽水稍微濃厚，沒有在壓力下進行灌注時Hyscon自身仍然不能擴張腔體。而且Hyscon也滲漏，因而該方法又需要持續(xù)的或周期性的灌注。
子宮鏡一般以這樣的方式配置，即如果需要，可以通過子宮鏡將微型外科器械插入以切除或移去不正常的結(jié)構(gòu)如息肉、子宮內(nèi)膜皮下纖維瘤和瘢痕組織(粘連)，或使用電凝術(shù)或激光束灼傷而去除它們。相應(yīng)地，手術(shù)性的子宮鏡絕不會趨于緊湊。
診室子宮鏡檢查是一種簡化的版本，僅作診斷的目的。用于診室子宮鏡檢查中的較小的器具尺寸(直徑3-5mm)使得醫(yī)生可以避免子宮頸擴張和麻醉。雖然如此，疼痛和不適仍伴隨著該操作，所以這種形式操作的報道也多少受到限制。由于在手術(shù)性的子宮鏡檢查中，必須在整個操作過程中灌注一種溶液或氣體，以擴張子宮腔，從而可以顯影。當然，灌注本身(其在壓力下發(fā)生)和一般滲漏所伴隨的混亂，是病人不適的額外來源。
因而，一種帶來(1)陰性的或陽性的子宮內(nèi)造影增強劑的超聲造影增強特性和輕微擴張子宮腔以提供造影中間相而無滲漏，所述的滲漏需要在超聲檢查期間持續(xù)的液體灌注，或(2)子宮鏡檢查方法所需要的擴張，同時帶來光學透明度，但不需要龐大的器械以持續(xù)地灌注介質(zhì)，或帶來二者的產(chǎn)品，將會在該領(lǐng)域的這兩個方面都帶來巨大的進步。這樣的產(chǎn)品將使該方法更少繁瑣、不適和混亂，并更加方便和有效。
這樣的產(chǎn)品應(yīng)具有凝膠樣的粘性，或者能夠于檢查期間在宮內(nèi)灌注之后保留在宮腔內(nèi)。這將使得醫(yī)生在灌注之后移去窺鏡和子宮內(nèi)導管，并進行超聲或子宮鏡檢查操作而不必在檢查期間持續(xù)灌注該產(chǎn)品。一個額外的益處是產(chǎn)生的圖像不會有由子宮內(nèi)導管所產(chǎn)生的圖像偽跡。理想的產(chǎn)品應(yīng)當在合理的時期之后液化，或者便于輕易地移除，從而它不會在超聲檢查完成之后永久保留，而不從子宮腔中排出。一種保持粘性膠稠度的物質(zhì)在宮內(nèi)滯留是不適當?shù)?，因為可能影響生育?br> 如這里所用的，一種“圖像增強”介質(zhì)意思為一種在醫(yī)學檢查操作過程中增強或改善造影和/或直接顯影的介質(zhì)，如在一種操作如超聲或內(nèi)鏡檢查過程中通過擴張體腔或器官腔，和/或通過在成像方法如超聲期間帶來增強的對比度。因而，這里使用造影增強比僅僅增強或改進造影圖像的單純意義更為寬廣。相反地，我們這里在上下文中適當?shù)厥褂迷撔g(shù)語，來一般指代增強或促進成像、放射照像、顯現(xiàn)和類似的技術(shù)，不論是字面上的提高對比度，或是通過促進被檢查表面的擴張，或是二者。
如這里所用的，“相變化”或“相轉(zhuǎn)變”介質(zhì)是一種介質(zhì)，它在醫(yī)學檢查過程中開始是較為固體或半固體化(如一種膠)，但隨后變化或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^為液體化以促進由所述腔中的移除或排出，優(yōu)選在檢查過程已完成之后。相比之下，“粘性變化”或“粘性轉(zhuǎn)變”介質(zhì)是一種介質(zhì)，當它在醫(yī)學檢查過程中用于一種體腔或器官腔中時更粘，但隨后變得較為不粘以促進由所述腔中的移除或排出，優(yōu)選在檢查過程已完成之后。
如這里所用的，一種以一種“固體”、“半固體”或“膠”狀態(tài)或相存在的介質(zhì)是處于物理上基本穩(wěn)定的形式(即，相對固化或粘的而非液體或氣體的)，以在醫(yī)學檢查過程中基本上保留在體腔或器官腔中，而一般不需要持續(xù)的或經(jīng)常的補充。
如這里所用的，進行醫(yī)學檢查過程的“足夠的時間”一般為幾分鐘，通常3到10分鐘，優(yōu)選5到7分鐘。到本發(fā)明的組合物被放置這樣足夠的時間后，檢查過程通常完成了。不論它是液化還是降低粘度，該組合物隨后可以由體腔或器官腔中滲出，或被迅速輕易地移除。通常該腔在其開始于腔中放置的7到20分鐘內(nèi)基本上無該組合物，優(yōu)選在大約10到15分鐘內(nèi)。
如這里所用的，“醫(yī)學成像”是指檢查體腔或器官腔或相鄰組織的成像、放射照像、顯影或其它類似的方法，用于各種目的，包括評估、診斷、觀察、治療等，無論是通過具體的相關(guān)癥狀進行警示或只是作為預(yù)防措施。這種方法包括，例如超聲、內(nèi)鏡檢查操作、X射線、子宮輸卵管造影術(shù)和CT(X射線電子計算機斷層攝影術(shù))掃描(每一種都為一種“醫(yī)學成像方法”)。類似地，考慮將一種醫(yī)學成像組合物或介質(zhì)用于這種醫(yī)學成像方法中。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法的醫(yī)學成像組合物。該組合物一般包括一種具有起始粘度或稠度的增強圖像、轉(zhuǎn)變粘性的介質(zhì)，它在導入身體或器官之時或之后，足以在腔內(nèi)基本保持一段時間，該時間足以讓成像過程得以完成。有益地，該組合物也具有一種隨后減弱的粘度或稠度，其被充分減弱從而使該介質(zhì)得以輕易地由體腔或器官腔中排出或移除。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該介質(zhì)在導入身體或器官之時或之后開始為固體、半固體或膠體，從而該介質(zhì)不需要在成像過程中進行持續(xù)地或頻繁地給藥。在這一實施方案中，該介質(zhì)一般在一段時間后液化或降低粘度，從而它可以輕易地由體腔或器官腔中排出或移除。
在本發(fā)明的一個特定的實施方案中，該介質(zhì)被設(shè)計為具有使得該組合物適用于陰道超聲檢查的特性。
在一個另外的實施方案中，該介質(zhì)被設(shè)計為響應(yīng)該組合物在溫度上的特定變化而液化或降低粘度。
該介質(zhì)可以包括一種或多種聚合物和優(yōu)選的一種或多種佐劑或治療劑。所用的佐劑或治療劑一般包括一種抗感染劑或一種放射不透明劑。
本發(fā)明還涉及一種在體腔或器官腔上進行醫(yī)學成像操作的方法。在一個實施方案中，該方法包括(a)將本發(fā)明的組合物置于一個腔，如子宮中，(b)進行成像操作，并隨后(c)移除或使該組合物從腔中排出。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的介質(zhì)在制造一種圖像增強組合物以用在涉及一種體腔或器官腔的成像方法中的應(yīng)用。所用的介質(zhì)一般具有足夠的粘度，從而它不需要在操作過程中持續(xù)地或頻繁地進行給藥，并且它在操作正常地完成的充分時間以后輕易地從腔中排出或移除。
在任何這些實施方案中，起始的粘性或固體、固體樣或凝膠狀態(tài)可以是部分地或全部地由使用一種聚合物或該介質(zhì)的其它組分而提供的。
本發(fā)明的介質(zhì)以較小的壓力擴張體腔或器官腔，并在沒有同時持續(xù)的額外介質(zhì)的灌注的情況下進行腔的醫(yī)學成像。優(yōu)質(zhì)的影像一般直到介質(zhì)液化之前都是可能的，這時檢查可能會因為影像退化或介質(zhì)的流失而惡化。特意使介質(zhì)提供充裕的時間以進行徹底地檢測子宮腔而不需要任何持續(xù)的灌注，但如果需要將檢查維持更長的時間，通?？梢允褂玫诙位蚋啻蔚膽?yīng)用。
附圖簡述圖1A和1B分別顯示對于病人#1的一種平常超聲和一種使用本發(fā)明的超聲。圖1B顯示子宮內(nèi)膜息肉的陽性發(fā)現(xiàn)(10)而它在圖1A中沒有顯示出來。組織學確認了一個息肉的存在。
圖2A和2B分別顯示對于病人#2的一種平常超聲和一種使用本發(fā)明的超聲。圖2B顯示指示子宮內(nèi)膜息肉或纖維瘤的陽性發(fā)現(xiàn)(11)而它在圖2A中沒有顯示出來。組織學確認了一個息肉的存在。
圖3A和3B分別顯示對于病人#3的一種平常超聲和一種使用本發(fā)明的超聲。圖3B顯示指示子宮內(nèi)膜息肉的陽性發(fā)現(xiàn)(10)而它在圖3A中沒有顯示出來。組織學確認了一個息肉的存在。
圖4A和4B分別顯示對于病人#4的一種平常超聲和一種使用本發(fā)明的超聲。圖4B顯示指示子宮內(nèi)膜息肉或纖維瘤的陽性發(fā)現(xiàn)(11)而它在圖4A中沒有顯示出來。組織學確認了一個息肉的存在。
圖5A和6顯示對于另外兩個病人的使用本發(fā)明的子宮鏡檢查結(jié)果。圖5顯示一個子宮息肉(12)，而圖6顯示了一個子宮粘連或瘢痕(13)。兩個發(fā)現(xiàn)通過隨后的手術(shù)性子宮鏡檢查而得到確認。
發(fā)明詳述為了如體腔或器官腔的檢查、評估、診斷、治療、觀察和復核的目的，本發(fā)明提供了方便的造影增強組合物用作醫(yī)學成像方法(如成像、放射照像、顯影或其它類似的醫(yī)學方法)的介質(zhì)。這些腔一般為“虛”腔，即它們趨于塌扁或皺褶，與一個空氣球類似，而不是擴展的和開放但中空的。
這樣的方法包括，例如，超聲、內(nèi)鏡檢查、磁共振成像、X-射線、子宮-輸卵管造影和CT掃描。該介質(zhì)將帶來，對于特定方法有保障的和適合的，生理鹽水或類似灌注的造影增強特性。該造影增強效果可以由一種“黑色”中間相如由生理鹽水或一種類似的溶液所提供的或由一種高回聲型溶液所提供“白色”中間相，如Echovist所引起。在這兩種情況下，由造影劑所提供的中間相有別于周圍的以不同色度或灰度結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)。不管造影增強是否是所期望的，該介質(zhì)也會具有保持不動的能力而無明顯的滲漏或在操作過程中持續(xù)的或周期性補充的必要，同時在完成操作的足夠的時間之后改變相或粘度，或否則具有在那時從體腔或器官腔中輕易排出或移除的能力。
滴注這種介質(zhì)所需要的壓力的降低減少了病人不適的程度。本發(fā)明的介質(zhì)一般可以在較低的壓力下進行滴注，因為它不必克服通過子宮頸和導管的滲漏，并且比以前的介質(zhì)在壓力下的時間少得多，同時依然充分地擴張體腔或器官。這一壓力上的以及壓力持續(xù)時間上的降低將有助于使病人的不適最小化。而且，在操作期間沒有了通過導管向骨盆腔的大量滲出將進一步減輕使用本發(fā)明方法的不適程度。
本發(fā)明在各種醫(yī)學成像方法中將是有效的，不論是對于觀察、診斷、治療或其它目的，非限制性地包括傳統(tǒng)的“成像”方法如X-射線、超聲、CT掃描或磁共振成像；放射照相研究如HS G或CT掃描；或直接顯影技術(shù)如內(nèi)鏡檢查術(shù)。
如以上所討論的，在施用于妊娠婦女上的超聲中，羊水作為一種宮內(nèi)造影增強物而起作用，提供一種陰性的或“黑色”的聲波界面。在非妊娠的子宮中，子宮腔由于缺少造影界面-子宮的萎陷皺褶和小氣囊而不易顯影，不能呈現(xiàn)詳細的圖像。因此，正常和病理的圖像(如息肉、皮下粘膜纖維瘤)經(jīng)常不夠清晰以進行確診。
子宮超聲照像術(shù)模仿對孕婦超聲的條件，并提供極佳質(zhì)量的圖像。然而，子宮超聲照像術(shù)繁瑣、耗時并且難用，一般需要一個以上的人來進行。本發(fā)明試圖提供子宮超聲照像術(shù)的關(guān)鍵益處同時避免這些主要問題。
使用高回聲(“白色”)介質(zhì)的子宮超聲照像術(shù)被倡導來研究子宮病理和輸卵管解剖學(開放)。所用的產(chǎn)品(Echovist和類似的產(chǎn)品)被設(shè)計為血管內(nèi)注射并增強心臟超聲的對比度。它在婦產(chǎn)科學上的應(yīng)用是后來才有的想法。這些產(chǎn)品是液體的并需要在整個過程中進行灌注，就像NaCl溶液。
經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品對于鑒定子宮內(nèi)病理，如息肉和皮下粘膜纖維瘤并不比NaCl溶液優(yōu)越。一些醫(yī)生認為這些產(chǎn)品產(chǎn)生陰影效果的傾向使得它們不如生理鹽水更為人所期望。然而對于輸卵管檢測，發(fā)現(xiàn)白色造影在一定程度上優(yōu)于陰性(“黑色”)介質(zhì)，如生理鹽水。即便如此，這些產(chǎn)品對于檢測輸卵管解剖學的價值還是受到了質(zhì)疑，因為HSG(X-射線)是如此的優(yōu)越。我們認為“白色”產(chǎn)品可以證明具有在研究輸卵管功能中的作用。
本發(fā)明的一個具體的實施方案使用一種相轉(zhuǎn)變的子宮造影介質(zhì)(PSCM)來取得子宮圖像的質(zhì)量，所述圖像以子宮超聲照像術(shù)獲得，同時保留了常規(guī)陰道超聲使用的簡單性和極大的輕易性。參見，例如，下面的實施例1。當以一個常規(guī)的胚胎轉(zhuǎn)移導管滴注子宮時，該介質(zhì)是稠厚的并適當?shù)財U張子宮腔。所用的具有水的聲學特性的特殊PSCM，提供了一種陰性的或“黑色”的造影可以對凸出在腔內(nèi)的結(jié)構(gòu)，如息肉和/或粘膜皮下纖維瘤進行極佳的顯影。由轉(zhuǎn)變相的特性所賦予，PSCM隨后當其溫度上升并達到體溫時液化。一旦成為液體，子宮擴張結(jié)束而PSCM得以排出。
因而，本發(fā)明的一個特定的實施方案將會是一種用于進行子宮超聲操作的水樣的凝膠，具有“白色”或“黑色”的造影增強特性。該膠能夠在子宮檢查的時間保持在子宮腔內(nèi)。在一個設(shè)定的時間后，通常大約3-10分鐘后，該膠液化并且通過子宮蠕動而排出。這種排出類似于在現(xiàn)有技術(shù)的生理鹽水灌注期間，如在子宮超聲照像術(shù)期間沒有滲出子宮的保留量的排出。
在一個實施方案中，限時的粘度是溫度依賴性的。這樣的化合物，例如，在室溫或更冷下當插入子宮內(nèi)時會具有高度的起始粘度，直到它達到體溫，在這一點它喪失粘度，變得更加液化，并且迅速排出。這就允許用一種簡單的導管在子宮內(nèi)膜腔滴注2-7cc的子宮膠，所述導管類似于在子宮內(nèi)受精(IUI)過程中用作胚胎轉(zhuǎn)移的那些，使用普遍應(yīng)用于IUIs和所有子宮內(nèi)操作的清洗方法和預(yù)防措施。
對于超聲方法，隨后移除導管和窺鏡，像普遍對于陰道和腹部超聲一樣地進行超聲檢查。子宮膠保持其粘度足夠的時間來完成超聲檢查，同時從與以前只有以復雜的“3只手”的子宮超聲照像術(shù)操作才能獲得的同樣的造影增強中獲益。
對于子宮鏡檢查方法，一般可以使用同樣的普通類型的介質(zhì)，但它通常不需要提供造影的增強。相反，這樣的介質(zhì)通常會是光學上透明的。
子宮鏡檢查直接顯影子宮腔的內(nèi)部面貌。在操作過程中需要對子宮進行人工擴張以獲得全景，而不是僅僅查看萎陷的、皺褶的子宮壁。所用的器械(子宮鏡)結(jié)合了提供照明和允許在子宮腔內(nèi)觀察的光纖維系統(tǒng)，以及在足以擴張宮腔的壓力下灌注溶液或氣體的機制，因而可以進行子宮壁的顯像。只限于診斷的診室子宮鏡檢查，使用微型器械以使不適最小化，所述不適是與它們通過子宮頸管的插入相關(guān)聯(lián)的。然而，微型化為當前子宮鏡的復雜性所限，特別是需要將灌注裝置與光學系統(tǒng)結(jié)合起來。這些工程上的局限使得診室子宮鏡依然相當疼痛，因而阻礙了它的常規(guī)的和經(jīng)常的應(yīng)用。
在使子宮鏡微小化和使操作更少疼痛的努力中，發(fā)展了緊湊型的子宮鏡檢術(shù)。緊湊型的子宮鏡檢術(shù)包括直接顯影子宮頸內(nèi)粘膜和子宮內(nèi)膜粘膜而不必擴張子宮腔，并因而不需得到宮腔的全景顯像。為此，使用特征為一個單玻璃柱的剛性鏡，而不包含一種灌注裝置的鞘，以直接顯影子宮頸內(nèi)粘膜和子宮內(nèi)膜粘膜。當通過一種放大的光學系統(tǒng)進行觀察時，它可以進行一定程度上的粘膜層(宮頸內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜)的組織學診斷。因此，緊湊型子宮鏡檢查術(shù)用于篩選癌癥、出血的組織學原因并可能篩選子宮內(nèi)膜的功能時間。但是由于沒有對子宮腔進行擴張，緊湊型子宮鏡檢查不提供對于診斷子宮內(nèi)膜息肉或粘膜下纖維瘤所必需的全景，它們是需要手術(shù)移除的功能障礙性子宮出血(DUB)的最通常的解剖學原因。
為了使子宮腔的內(nèi)鏡探查擺脫灌注擴張液體或氣體的需要，可以使用一種優(yōu)選為透明的轉(zhuǎn)變相的介質(zhì)(PSM)。這樣的新型介質(zhì)可以，例如，在室溫下具有十分粘稠的特性，以在內(nèi)鏡檢查期間提供子宮腔的擴張。它隨后在到達室溫幾分鐘后液化，并且自然地從子宮腔中排出。
這樣的臨時性的膠相，或其它有效介質(zhì)的粘性特性，可以如上討論是熱靈敏的，或者它可以在一段時間后變?yōu)橐环N更加液體化的組合物。優(yōu)選地，該介質(zhì)具有相轉(zhuǎn)變或粘性轉(zhuǎn)變的特性，使它可以從一種半固體或固體(如一種膠)變?yōu)橐环N更液體化的形式。在該介質(zhì)的物理特性中這種變化的性質(zhì)和變化的持續(xù)時間以及觸發(fā)可以依賴于一種或多種因素。例如，觸發(fā)形式上變化的因素可以歸因于各種條件，如在pH、溫度、剪切力或壓力上的變化；其它制劑的存在(例如鹽、溶劑、酸性或堿性的物質(zhì))；一個電勢的施加；或僅僅是時間的推移。變化了的介質(zhì)的特性-一旦它變得更加液體化-使得它可以在完成它的相轉(zhuǎn)變過程后像任何其它的液體一樣排出。
依賴于介質(zhì)的特定組成，這種介質(zhì)在超聲成像中既可以提供一種陰性(黑色)也可以提供一種陽性(白色)造影附屬物。該介質(zhì)的相-轉(zhuǎn)變或粘度-轉(zhuǎn)變的特性優(yōu)選用作對于身體或器官的虛腔，如子宮的超聲成像或內(nèi)鏡檢查的一種圖像增強物。
本發(fā)明的熱敏感或其它的暫時性的粘度可以追溯至在藥物組合物中的某些有效成份的膠-形成特性。例如，某些聚合物，如卡波姆934P或卡波姆974P，可以以這種方式提供“暫時性的”粘度。這些聚合物或其它組份已知在提供可為暫時粘性的劑型中有用，例如，可用于在一種較低溫度下為粘性的但隨后在體溫或接近體溫時液化的組合物中，或可用于一種液化前為短時期粘性的劑型中。另外，如果有需要，也可以將其它制劑或佐劑加入到組合物中，如，例如抗感染藥劑、放射-不透明藥劑、減弱粒性的或者提高組合物美感的的藥劑，或防腐劑。
當然，正如任一本領(lǐng)域技術(shù)人員所能輕易認識到的那樣，本發(fā)明可以有更廣泛的應(yīng)用。例如，其它體腔或器官(除了陰道或子宮腔以外)的超聲或內(nèi)鏡檢查也通過本發(fā)明的利用而得以促進。類似地，其它醫(yī)學成像方法，如X-射線或磁共振成像，也可以從這一發(fā)明中獲益。
另外，盡管暫時性的粘度或固化是本發(fā)明的大多數(shù)實施方案的一個重要方面，液化或其它轉(zhuǎn)化組合物的精確機制或方法本身并不重要。液化或其它相或稠度的轉(zhuǎn)變可以緣自，例如如以上所考慮的在溫度上的某種變化，或僅僅在一定時間后，或在加入其它藥劑后，只要在給藥后介質(zhì)最初是粘性的并隨后在一個相對短的和可預(yù)測的時期內(nèi)液化或者在一段足以完成操作的時間后促進移除。當然，本發(fā)明也可以以一種組合物實施，該組合物足夠粘以便如所期望的那樣保持不動，然而它仍能夠在沒有粘度或稠度變化的情況下得以排出或移除。
本發(fā)明提供或支持子宮鏡檢查應(yīng)用的特殊益處包括下列1.不伴隨持續(xù)灌注一種溶液或氣體的子宮鏡檢查；2.較小直徑的子宮鏡裝置的發(fā)展，沒有灌注裝置(管道、鞘等)，能夠利用塑料或其它材料，這可以促進一次性器械的發(fā)展。這些新型的簡化的診室子宮鏡(一次性的或非一次性的)可以連接至觀察照像機上，允許進行圖像或圖像序列的即時觀察和記錄。
介質(zhì)在導入體腔之前可以是固體或半固體狀態(tài)，或在導入體腔時可以轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體相。介質(zhì)在安置之前或之后也可以是半固體或固體，但在其它物質(zhì)(例如鹽、酸性或堿性物質(zhì)，或溶劑)導入后轉(zhuǎn)變相，所述其它物質(zhì)的導入將引起相轉(zhuǎn)變的發(fā)生并將介質(zhì)液化。
提供所期望的相或粘度特性的可用于介質(zhì)組合物中的成分包括但不限于聚合物(如卡波姆、甲基纖維素、明膠、瓊脂、粘膠質(zhì)、淀粉、高分子量聚乙二醇)、共聚物(如泊洛沙姆)和膠狀粘土類(如膨潤土或黃蓍膠)。觸變混合物作為介質(zhì)也被認為是潛在有用的。這樣的無機物的混合物可以用作擴張劑以促進顯影。
理想地，一種增強圖像的產(chǎn)品是對子宮粘膜和配子盡可能無毒的?？梢园l(fā)展各種產(chǎn)品以分別提供“陰性”和“陽性”的造影增強特性，以用在成像方法如超聲法中。
陰性的造影增強劑一般對于鑒定在子宮腔中的子宮病理凸出如子宮內(nèi)膜皮下纖維瘤、子宮內(nèi)膜息肉、和子宮粘連以及畸形是最佳的，這些病理凸出經(jīng)常可能引起功能障礙性子宮出血或不孕。陽性造影增強劑一般對于成像，例如輸卵管是有用的。陰性和陽性造影增強劑的順序使用或者組合使用可以用作雙造影成像，像在特定環(huán)境下可以保證的一樣。
陽性造影產(chǎn)品的可能的臨床應(yīng)用拓展超出目的為陽性超聲造影增強劑的原始的應(yīng)用，如Echovist。當Echovist用于顯影管道解剖學時，我們認為我們的陽性超聲造影增強物也會作用于研究子宮輸卵管生理學，例如研究于月經(jīng)周期中期主要通過逆行收縮性的精子傳輸(即，離開陰道-由子宮頸至基底/導管)。陽性造影增強劑的其它應(yīng)用將會是，例如，研究在月經(jīng)期中當由子宮蠕動而進行的子宮內(nèi)容物的排出應(yīng)當正?；緸轫樞?向子宮頸)時子宮的收縮性。子宮超聲造影增強劑的另一種變體被設(shè)計來研究陰道-輸卵管傳輸以試圖評定精子在月經(jīng)周期中期向子宮和輸卵管的正常位移。當然，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說其它應(yīng)用可以變得顯而易見。
類似地，不需要持續(xù)灌注一種溶液或氣體而進行診室子宮鏡檢查的能力打開了該領(lǐng)域新的可能性，如遠小于現(xiàn)有產(chǎn)品的裝置的發(fā)展。由于在操作中所經(jīng)歷的疼痛和不適是限制進行檢查的數(shù)量的主要原因，使用顯著縮小的裝置的潛勢是決定性的。當前，裝置大小(直徑)的大約一半用于容納灌注系統(tǒng)，并且必需的同軸鞘將光纖與灌注導管分開。
如果子宮鏡檢查方法不需要持續(xù)的灌注系統(tǒng)(溶液或氣體)，就可以輕易得多地發(fā)展新型創(chuàng)新性的技術(shù)選項以顯影子宮腔?？梢詫υ撈餍祪H使用塑料光纖而發(fā)展系統(tǒng)，具有便宜的一次性子宮內(nèi)器械或附件的潛力，而不是需要在病人之間重新消毒的昂貴的非一次性器械。這些較小的新型器械可以接近當前用于宮內(nèi)受精的塑料導管的尺寸，可以在子宮腔充滿介質(zhì)后相對無痛地導入子宮腔。這樣的益外將使該方法更加常規(guī)地得以應(yīng)用，例如研究普通子宮內(nèi)病理，如息肉或子宮內(nèi)膜皮下纖維瘤，或評估不孕婦女可能的子宮內(nèi)膜異常(息肉等)的診斷探查。
因此，一種允許子宮鏡檢查在不需要擴張溶液或氣體的持續(xù)的或經(jīng)常的灌注而得以進行的一種發(fā)明具有通過有助于使子宮鏡檢查真正無痛而有助于改革子宮鏡檢查的潛力，并因而是更加常規(guī)地有用的。另外，它可能會帶來新的、明顯更加簡化的并且更小的，而且可能是一次性的器械的發(fā)展，提供額外的便利性和益處。
圖1到6顯示了使用本發(fā)明于超聲和內(nèi)鏡檢查操作中所獲得的結(jié)果。圖1A、2A、3A和4A是針對四個不同病人進行的平常超聲的圖像(無造影介質(zhì))。圖1B、2B、3B和4B是獲自利用本發(fā)明的子宮超聲照像術(shù)的非常相同病人的圖像。在每種情況中，利用本發(fā)明顯示了一種未被一般超聲觀察到的息肉或纖維瘤，而沒有傳統(tǒng)子宮超聲照像術(shù)的困難和不便。
而圖5和6是在利用本發(fā)明的子宮超聲照像術(shù)過程中于兩個病人中獲得的圖像。這些操作以傳統(tǒng)子宮鏡檢查的清晰度揭示了明顯的生理學異常，而無子宮鏡檢查一般所具有的困難、不適和不便。
實施例一種樣品劑型可以如下進行制備。將3克卡波姆934P于室溫下篩入900ml的純化水中同時對水進行攪動。一旦所有的卡波姆混入水中，可以加入10克山梨糖醇以減少粒化。將適量的純化水(產(chǎn)生1000ml的總體積)和氯化鈉(使得到的產(chǎn)物等滲和等摩爾)加入到混合物中。隨后用低切力將形成的黏液快速混合15-30分鐘。讓混合物放置30分鐘不用攪拌以使任何泡沫破裂。以氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.4。將混合物的氣體排出。
下面的實施例1和2反映了其中我們利用一種商業(yè)上現(xiàn)有的類似的組合物的研究。LacryviscTM是一種由Alcon制造的眼科凝膠，包含0.3％的卡波姆934P、山梨糖醇、氫氧化鈉(pH緩沖液)、氯芐烷銨(防腐劑)和純化水。在將Lacryvisc灌注到子宮內(nèi)以進行這些操作之前，將它冷卻至大約35-40華氏度。但是通常，我們優(yōu)選使用一種劑型，它(1)不需要在使用前冷卻，而且(2)它在最后進行消毒并且因而不需要防腐劑。
實施例1造影超聲-53名病人設(shè)計-在不孕婦女和功能障礙性子宮出血(DUB)婦女中的前瞻可行性研究。
材料和方法-對53名問診不孕(n＝27)或功能障礙性子宮出血(n＝26)的婦女進行研究。在進行傳統(tǒng)的陰道超聲之后，對所有的人進行造影超聲檢查。為此，使用一種3.5Frydman胚胎移植導管將3-7cc的陰性(黑色)相轉(zhuǎn)變造影劑(″PSCM″)灌注于子宮腔中。隨后將該子宮導管移除并進行另一次陰道超聲。
結(jié)果-在所有的婦女中，子宮腔保持擴張大于3分鐘，將一個大于3.5mm的稠厚的“黑色”界面留于子宮腔中。10分鐘后在所有病人中的子宮擴張和造影劑消失。在26名患有功能障礙性子宮出血的21名中，造影超聲顯示了一種子宮內(nèi)的病理，其隨后通過子宮鏡檢查和組織學而得以確認。在她們中的14人，傳統(tǒng)的陰道超聲沒有提供確定的診斷。
討論-使用本發(fā)明的凝膠是無痛的。病人沒有抱怨不適并且不需要疼痛藥療。
結(jié)論-這報道了一種新型PSCM的發(fā)展，它產(chǎn)生限時的子宮腔的中度擴張，提供了一種超聲-透明的(“黑色”)中間相。這提供了“造影超聲”影像，它極大促進了子宮內(nèi)結(jié)構(gòu)如息肉和纖維瘤的陽性診斷。使用PSCM的子宮造影超聲可能使子宮回波描記術(shù)發(fā)生革命性變革，因為它提供了具有子宮超聲照像術(shù)品質(zhì)的圖像，同時保留了使用的輕易性和普通的透陰道超聲的簡單性。
實施例2子宮腔的內(nèi)鏡檢查影像-7名病人設(shè)計-在預(yù)定進行手術(shù)性子宮鏡檢查的婦女中的先可行性研究，使用光學-透明的相轉(zhuǎn)變介質(zhì)(“PSM”)。
材料和方法-在預(yù)定的手術(shù)性子宮鏡檢查馬上要開始之前在7名婦女中對PSM進行試驗。使用一種普通的胚胎移殖導管在對病人進行過子宮頸擴張后將7-10cc的PSM灌注到子宮腔中。在將胚胎移殖導管移除后，導入傳統(tǒng)的子宮鏡并進行內(nèi)鏡檢查而不用連接灌注系統(tǒng)。在完成直接的顯影后，利用一種擴張溶液的灌注進行傳統(tǒng)的子宮鏡檢查。
結(jié)果-用全景內(nèi)鏡檢查術(shù)對由粘性PSM在插入時輕微擴張的子宮腔進行輕易地探查。PSM的粘性也防止它與源自子宮粘膜層的血液混合，這將會有模糊的影像。分別在1個和3個病例中鑒定出息肉和凸出的粘膜皮下纖維瘤。在一個病例中，鑒定出一種未預(yù)料到的粘連。在剩下的2個病例中，沒有見到顯著的病狀。程序性地，隨著PSM溫度的升高并達到正常體溫(大于3分鐘后)，粘度和子宮腔的擴張喪失，因而終結(jié)了子宮腔進一步內(nèi)鏡檢查顯像的可能性。在所有的病例中，以后的常規(guī)子宮鏡檢查確認了內(nèi)鏡檢查術(shù)的發(fā)現(xiàn)。
討論-整個子宮腔的顯像是優(yōu)良的，允許進行徹底的探查和對存在于所有病例中的病狀進行陽性鑒定。在所有病例中拍攝照片以記錄發(fā)現(xiàn)。在所有病例中通過隨后緊接著進行的手術(shù)性子宮鏡檢查而獲得了確認。據(jù)我們的全部所知，這代表了第一次在沒有持續(xù)地灌注或擴張溶液或氣體的情況下進行全景(而非接觸)子宮鏡檢查的實例。
結(jié)論-這些結(jié)果確認了使用一種PSM以獲得子宮腔內(nèi)鏡檢查顯影而不需要一種擴張液體或氣體的持續(xù)性灌注的可能性。這種革新推進了改革子宮的診室內(nèi)鏡檢查術(shù)的潛勢。
將在沒有子宮頸擴張(其將最小化不希望的介質(zhì)的排出)和麻醉的情況下進行的診室子宮鏡檢查中對一種原型介質(zhì)進行測試。
實施例3陽性和陰性的造影子宮膠一種陰性造影膠將特別適合于增強子宮超聲的對比度。這樣的陰性介質(zhì)會促進子宮病狀如粘膜皮下纖維瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜粘連(瘢痕)的診斷和/或超聲表達。潛在性地，陰性膠可以允許對部分或所有的單或雙輸卵管進行成像。
接觸孕酮或孕激素的子宮，如伴隨口服避孕藥可能延長膠的存在，因為孕酮和孕激素具有子宮-松馳特性。將尋求其它可能的應(yīng)用以增強子宮和輸卵管成像的其它形式的陰性造影，包括例如通過磁共振成像和CT掃描。
陽性造影劑也將是有用的。一種陽性造影劑型可能會由經(jīng)校準的氣泡或超聲-折射顆粒如微球、大-多糖/淀粉等而獲得它的陽性超聲造影特性。
與具有其它陽性超聲造影產(chǎn)品如Echovist的情況一樣，根據(jù)本發(fā)明的一種陽性造影熱敏膠將對輸卵管的近端部分的顯影特別有用。然而，與現(xiàn)有產(chǎn)品相反，我們的陽性造影子宮造影膠也將能夠進行子宮輸卵管單位收縮性的生理學和病理生理學的評測。利用例如一種胚胎移植導管放置于子宮腔內(nèi)的陽性膠，能夠通過評定空氣顆?；蚱渌镔|(zhì)的輸卵管通道而監(jiān)測向輸卵管的精確移位，所述空氣顆粒或其它物質(zhì)潴留以賦予膠的回聲性。可以進行各種現(xiàn)有的測試來確定氣泡或微粒的最佳大小以便評定精子的傳輸。
陽性造影膠的其它可能的應(yīng)用將是顯而易見的，包括與陰性膠相關(guān)聯(lián)的各種形式，以便增強子宮內(nèi)容物的逆行傳輸?shù)娘@影。具陽性增強造影的超聲成像的可能的應(yīng)用包括檢查并治療與子宮運動障礙有聯(lián)系的癥狀，如子宮內(nèi)膜異位或痛經(jīng)，以及各種形式的目前尚不能解釋的生育問題。
診斷性的子宮膠(陽性或陰性造影)將被設(shè)計為無胚胎毒性。在檢驗pH、克分子滲透壓濃度和其它相關(guān)的物理特性后，將在2-細胞小鼠胚胎系統(tǒng)中測試介質(zhì)的胚胎毒性，如果認為有必要，在人胚胎系統(tǒng)中(如在瑞典現(xiàn)有的)。沒有胚胎毒性將允許醫(yī)生使用該子宮膠進行子宮輸卵管功能性的功能測試，如測試子宮的收縮性功能。這包括測試在排卵時的逆行收縮性、在黃體期期間的子宮靜止以及在前期卵泡期(月經(jīng))期間的正常普遍的排出性順行收縮。如果該膠不能對妊娠婦女是完全安全的，將對它進行測試以確定在非妊娠婦女中的安全應(yīng)用而不會相反地影響生育。我們希望這種膠可以容易地進行配制劑以作兩種途徑中任何一種的安全應(yīng)用。
實施例4本發(fā)明用于子宮超聲檢查的基本指征介質(zhì)的特理特性(如固體、半固體或膠樣的)允許產(chǎn)生子宮腔的相對擴張，其正常情況下僅是一種“虛”腔，因而改善了它表面的成像。該介質(zhì)的性質(zhì)對于它如何得以實際應(yīng)用是必要的。固體/半固體的性質(zhì)允許子宮腔保持相對擴張達一段時間，足以允許完成超聲檢查。該介質(zhì)隨后的液化或其它的釋出允許它像任何其它液體，如月經(jīng)血一樣從子宮自發(fā)排出。
該介質(zhì)的回聲性質(zhì)(既可是減弱的回聲性或“陰性造影”或增強的回聲性或“陽性造影”)增強了周圍結(jié)構(gòu)(子宮內(nèi)膜和子宮肌層)的造影，在超聲上描繪為各種灰影。
子宮和輸卵管的圖像質(zhì)量的提高因而獲自1.在檢查期間子宮腔的擴張同時允許造影劑的充分潴留。
2.在子宮腔中使用一種陰性造影劑(黑色)或陽性造影劑(白色)來增強造影。
本發(fā)明將特別適合用于檢查子宮，例如，在下面的情形中1.鑒定存在于子宮腔中的解剖學病狀如子宮息肉和/或粘膜下纖維瘤。
2.鑒定輸卵管的解剖學病狀并確定它們的開放性(特別是使用“陽性”子宮相轉(zhuǎn)變造影介質(zhì))。
3.鑒定與收縮性和子宮內(nèi)容物移位的異常模式相關(guān)聯(lián)的子宮和輸卵管的功能性病狀，包括a)在卵泡期后期與缺陷性精子傳輸和不孕/低孕性相關(guān)聯(lián)的逆行收縮的異常和b)在月經(jīng)期當子宮收縮在促進子宮內(nèi)容物排空(月經(jīng)血)中發(fā)揮核心作用時的收縮異常，其可能導致逆行性出血和子宮內(nèi)膜異位，或與之相關(guān)聯(lián)。
4.進行診斷性的子宮鏡檢查而不需要持續(xù)的或不時的液體或氣態(tài)溶液的灌注以擴張子宮腔，允許真正的不用氣體或液體滴注的非接觸式子宮鏡檢查。
5.除了超聲之外的子宮成像的操作形式，例如子宮輸卵管造影(HSG)、CT(X射線電子計算機斷層攝影術(shù))掃描和磁共振成像方法。對于HSG，相轉(zhuǎn)變造影劑與一種X-射線造影溶液(碘基的或其它的)的混合物會使醫(yī)生不用吹入溶液，而是讓溶液直接積于子宮腔中。
實施例5本發(fā)明應(yīng)用于除子宮之外的器官本發(fā)明將會適用于檢查除了子宮之外的器官，例如，在下列情形中1.作為除了子宮和輸卵管之外的器官的成像的造影增強物(陽性的或陰性的)，提供在檢查期間造影增強特性的持久性。
2.提供暫時性擴張以進行正常體腔的成像，如竇或異常的體腔，如瘺和或其它腔體。
3.作為以超聲或其它醫(yī)學成像形式，如CT掃描、磁共振成像和X-射線來探查其它體腔的造影增強物。
4.允許在正?；虍惓ｓw腔，如瘺里面的內(nèi)鏡檢查評測。
實施例6本發(fā)明介質(zhì)的其它可能的應(yīng)用本發(fā)明也可以用于與其它形式的造影介質(zhì)的組合。例如，該介質(zhì)可以與碘和其它形式的X-射線造影劑相組合。這種組合將會提供在體腔或器官腔，如子宮腔和輸卵管中的延長的存在，以及這些腔的擴張而不需要保持一種外壓力源和不斷進行氣體或液體的灌注。
在本說明書中提及的任何和所有的出版物及專利申請都代表著本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。如同引用每一個各別的出版物或?qū)＠暾堊鳛閰⒖家粯?，在此引用本文所提及的所有的出版物及專利申請作為參考?br> 可以理解本發(fā)明并不限于本文所例示和描述的具體形式。因此，所有可從本文進行的公開中由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，或由此進行的常規(guī)實驗而輕易獲得的有用的改進，都被認為在如所附的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的醫(yī)學成像組合物，它包含一種具有起始粘度或稠度的增強圖像的、轉(zhuǎn)變粘度的介質(zhì)，在所述介質(zhì)被導入體腔或器官腔內(nèi)之時或之后，足以基本上在腔中保持原位達一段足以完成成像操作的時間，其中該組合物具有隨后減弱的粘度或稠度，該粘度或稠度被充分減弱從而允許該介質(zhì)得以輕易地從腔中排出或移除。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述介質(zhì)具有使組合物適于用在陰道超聲檢查中的特性。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述介質(zhì)相應(yīng)于該組合物的溫度的特定變化而液化或降低粘度。
4.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述介質(zhì)提供陰性造影的增強。
5.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述介質(zhì)提供陽性造影的增強。
6.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的醫(yī)學成像組合物，它包含一種增強圖像的轉(zhuǎn)變相的介質(zhì)，其中該介質(zhì)(a)在導入體腔或器官腔內(nèi)之時或之后開始為固體、半固體或膠體，從而在成像操作期間不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)隨后在一段時間后液化或減弱粘度，從而它可以輕易地從腔中排出或移除。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述介質(zhì)具有使組合物適于用在陰道超聲檢查中的特性。
8.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述介質(zhì)相應(yīng)于該組合物的溫度的特定變化而液化或降低粘度。
9.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述介質(zhì)提供陰性造影的增強。
10.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述介質(zhì)提供陽性造影的增強。
11.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的醫(yī)學成像組合物，它包含一種增強圖像的介質(zhì)，其中該介質(zhì)(a)具有足夠的粘度從而它在成像操作期間不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)在完成成像操作的足夠的時間后容易從腔中進行排出或移除。
12.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述介質(zhì)包含一種在施用時提供起始粘度達一些時間并隨后相應(yīng)于溫度的變化而提供不同粘度的聚合物。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中聚合物的粘度隨著溫度的升高而得到減弱。
14.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物進一步包含一種或多種佐劑或治療劑。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述佐劑或治療劑包括一種抗感染劑或一種放射不透明劑。
16.一種對體腔或器官腔進行醫(yī)學成像操作的方法，包括(a)將權(quán)利要求1所述的組合物置入腔中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從腔中排出。
17.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求1所述的組合物置入子宮中，(b)進行檢查，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
18.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求3所述的組合物置入子宮中，(b)進行檢查，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
19.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求4所述的組合物置入子宮中，(b)進行操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
20.一種對體腔或器官腔進行醫(yī)學成像操作的方法，包括(a)將權(quán)利要求6所述的組合物置入腔中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從腔中排出。
21.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求4所述的組合物置入子宮中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
22.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求8所述的組合物置入子宮中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
23.一種進行陰道超聲檢查的方法，包括(a)將權(quán)利要求9所述的組合物置入子宮中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從子宮中排出。
24.一種對體腔或器官腔進行醫(yī)學成像操作的方法，包括(a)將權(quán)利要求11所述的組合物置入腔中，(b)進行成像操作，以及隨后(c)移除或允許組合物從腔中排出。
25.一種圖像增強介質(zhì)在生產(chǎn)一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的組合物中的應(yīng)用，其中所述介質(zhì)(a)在被導入體腔或器官腔之時或之后開始為粘性的，從而不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)隨后在足以進行該成像方法的時間段之后液化或降低粘度，并從腔中得以排出或容易地移除。
26.一種圖像增強介質(zhì)在生產(chǎn)一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的組合物中的應(yīng)用，其中所述介質(zhì)(a)在導入體腔或器官腔之時或之后開始為固體、半固體或膠體，從而不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)隨后在一段時間之后液化或降低粘度，并從腔中得以排出或容易地移除。
27.一種圖像增強介質(zhì)在生產(chǎn)一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的組合物中的應(yīng)用，其中所述介質(zhì)(a)開始具有足夠的粘度，從而它不需要在操作期間持續(xù)地或頻繁地施用，并且(b)隨后在足以正常地完成該成像方法的時間后得以容易地排出或移除。
28.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的制劑，其中該制劑為一種圖像增強介質(zhì)，該介質(zhì)(a)在導入體腔或器官腔之時或之后開始為粘性的，從而不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)隨后在足以進行該成像方法的時間段之后液化或降低粘度，并從腔中得以排出或容易地移除。
29.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的制劑，其中該制劑為一種圖像增強介質(zhì)，該介質(zhì)(a)在導入體腔或器官腔之時或之后開始為固體、半固體或膠體，從而不需要持續(xù)地或頻繁地施用該介質(zhì)，并且(b)隨后在一段時間后液化或降低粘度，并從腔中得以排出或容易地移除。
30.一種用于涉及一種體腔或器官腔的醫(yī)學成像方法中的制劑，其中該制劑為一種圖像增強介質(zhì)，該介質(zhì)(a)具有足夠的粘度從而它不需要持續(xù)地或頻繁地施用，并且(b)在足以正常地完成該成像方法的時間之后得以容易地排出或移除。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種特別方便的介質(zhì)以在成像、放射照像、造影或其它類似的醫(yī)學檢查的過程中提供造影的增強和/或受試者體腔或器官腔的擴張，包括超聲檢查、內(nèi)鏡檢查、磁共振成像、X－射線、子宮－輸卵管造影、CT掃描和類似的方法。本發(fā)明提供造影的增強和/或擴張體腔或器官腔而無介質(zhì)的持續(xù)的滲漏或由此產(chǎn)生的持續(xù)地或重復地灌注額外介質(zhì)的需要。該介質(zhì)被設(shè)計為一開始具有足夠的粘度或稠度－不論作為固體、半固體、膠體、粘稠的液體或其它－在身體或器官的腔內(nèi)保持一段一般足以完成操作過程的時間，并且隨后促進從腔中輕易的移除或排出，優(yōu)選通過液化或失去粘度而排出。對于成像和放射照像檢查，該介質(zhì)可以提供增強的造影以及所述腔的擴張。對于造影檢查，該介質(zhì)優(yōu)選為光學上透明的但提供方便可靠的擴張。相或粘度的改變可以由一系列因素觸發(fā)，如時間、在溫度或pH上的變化、其它物質(zhì)的添加，或任何其它液化或其它促進組合物從腔中輕易的移除或排出的觸發(fā)。
文檔編號A61BGK1729020SQ03815474
公開日2006年2月1日 申請日期2003年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月9日
發(fā)明者D·德齊格勒 申請人:厄爾特拉斯特有限責任公司