專利名稱：隔離亞單元和相關(guān)組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種隔離亞單元(sequestering subunit)，包含一種厭惡劑和一種阻斷劑，和相關(guān)的組合物及使用方法，如防止濫用治療劑。
背景技術(shù)：
阿片樣物質(zhì)，還稱為阿片樣激動劑，是一類顯示出類阿片或類嗎啡性質(zhì)的藥物。阿片樣物質(zhì)主要用作中等至強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥，但同時還具有許多其它藥物作用，包括倦睡，呼吸抑制，改變心境，和精神陰暗，而不導(dǎo)致意識喪失。因為這些其它藥物作用，阿片樣物質(zhì)成為依賴和濫用的宿主。因此，阿片樣物質(zhì)的使用主要考慮的一個問題是，將這些藥物從非法使用者例如成癮者中轉(zhuǎn)移。在反復(fù)施用或長期使用阿片樣物質(zhì)后可能發(fā)展身體依賴性。身體依賴性是在停止使用阿片樣物質(zhì)后逐漸地顯示，或是在一種麻醉藥拮抗劑給藥后(稱為“被突然停藥”)突然地顯示(如幾分鐘內(nèi))。取決于依賴性確立的藥物和使用持續(xù)時間和劑量，停藥的癥狀在數(shù)量和類別、持續(xù)時間和嚴(yán)重性方面不同。停藥綜合征最共同的癥狀，包括厭食，體重減輕，瞳孔擴(kuò)張，冷汗交替，腹部痙攣，惡心，嘔吐，肌肉痙攣，過度應(yīng)激性，流淚，rinorrhea，鵝皮和心率加快。自然戒斷綜合征典型地開始發(fā)生在最后一次劑量后的24-48小時，約在第三天達(dá)到最大強(qiáng)度，可能不開始減輕直到第三周。突然戒斷綜合征，通過施用一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑產(chǎn)生，隨劑量和具體的拮抗劑不同而強(qiáng)度和持續(xù)時間不同，一般長度變化從幾分鐘到幾個小時。心理依賴或阿片樣物質(zhì)上癮，其特征在于藥物搜索行為，旨在獲得精神愉快和逃避例如心理社會經(jīng)濟(jì)壓力。成癮者繼續(xù)非治療目的地給予阿片樣物質(zhì)，面臨自我傷害。雖然阿片樣物質(zhì)，如嗎啡，氫嗎啡酮，氫可酮和羥考酮，在鎮(zhèn)痛方面有效，但是心理依賴阿片樣物質(zhì)或非治療原因濫用阿片樣物質(zhì)的個人增加。先前使用其它阿片樣物質(zhì)的經(jīng)驗說明，阿片樣物質(zhì)聯(lián)合一種麻醉藥拮抗劑給藥降低了濫用可能，特別是那些過去上癮的患者(Weinhold等，Drug and Alcohol Dependence 30263-274(1992)；和Mendelson等，Clin.Pharm.Ther.60105-114(1996))。然而這些結(jié)合，不含有以一種隔離形式存在的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。相反，當(dāng)口服給藥時，阿片樣物質(zhì)拮抗劑是在胃腸系統(tǒng)內(nèi)釋放，依賴于宿主(host)生理系統(tǒng)對激動劑和拮抗劑不同地新陳代謝而使得可供吸收，而否定了激動劑的效果。先前試圖控制與阿片樣物質(zhì)痛鎮(zhèn)藥相關(guān)的濫用可能，包括，例如，聯(lián)合噴他佐辛和納洛酮的片劑，在美國市場上可買到來自Sanofi-Winthrop，Canterbury Australia的TalwinNx。TalwinNx含有相當(dāng)于50mg堿的鹽酸噴他佐辛，和相當(dāng)于0.5mg堿的鹽酸納洛酮。TalwinNx適應(yīng)癥為緩解中度至重度疼痛。該組合中納洛酮存在的量，當(dāng)口服時具有低活性，和最低限度妨礙噴他佐辛的藥理學(xué)作用。然而，腸胃外給予的該量的納洛酮對麻醉鎮(zhèn)痛藥具有深遠(yuǎn)的拮抗作用。因此，包合納洛酮是用來控制當(dāng)劑型是增溶化和注射時發(fā)生的口服噴他佐辛的濫用的形式。因此，該劑量對胃腸外濫用比先前的口服噴他佐辛制劑具有較低可能。然而，它仍然會導(dǎo)致患者通過口服途徑誤用和濫用，例如，通過患者同時服用多劑量。一種固定的包括替利定(50mg)和納洛酮(4mg)的聯(lián)合治療，已經(jīng)自1978以后在德國用于治療嚴(yán)重的疼痛(ValoronN，Goedecke)。這些藥物組合的基本原理是有效釋痛和通過納洛酮誘導(dǎo)的在替利定受體處的拮抗作用防止替利定成癮。一種固定的丁丙諾啡和納洛酮的聯(lián)用，在1991年被引進(jìn)新西蘭(TerngesicNx，Reckitt & Colman)用于治療疼痛。Euroceltique，S.A.的國際專利申請No.PCT/US01/04346(WO01/58451)，描述一種藥物組合物的應(yīng)用，該組合物含有一種基本上不釋放的阿片樣物質(zhì)拮抗劑和一種釋放的阿片樣物質(zhì)激動劑作為分別的亞單元，其組合成藥物劑型，如片劑或膠囊劑。然而，因為激動劑和拮抗劑是分別的亞單元，它們能夠容易地被分離。另外，作為分別的亞單元提供激動劑和拮抗劑，由于一些含有隔離劑的亞單元的機(jī)械敏感性，使得片劑更難形成?？篂E用劑型的益處在結(jié)合強(qiáng)阿片樣物質(zhì)激動劑(如嗎啡，氫嗎啡酮，羥考酮或氫可酮)的口服劑型中特別強(qiáng)烈，強(qiáng)阿片樣物質(zhì)激動劑提供有價值的鎮(zhèn)痛但易于被濫用。這些是尤其符合緩釋阿片樣物質(zhì)激動劑產(chǎn)品，其每個劑量單位中含有大劑量的理想阿片樣物質(zhì)激動劑，意欲在一段時間內(nèi)釋放。藥物濫用者服用這種緩釋產(chǎn)品并破碎，研磨，提取或者否則損壞產(chǎn)品以使劑型的全部內(nèi)含物可供立即吸收。這種抗濫用，緩釋劑型已在現(xiàn)有技術(shù)中描述(參見，例如，U.S.申請?zhí)?003/0124185和2003/0044458)。然而，認(rèn)為大量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑或其它發(fā)現(xiàn)的這些隔離形式的厭惡劑，當(dāng)水通過隔離形式滲透入芯(core)中時，由于在隔離形式的芯處增加的滲透壓力，在一段時間內(nèi)(通常低于24小時)釋放。隔離形式的芯內(nèi)部的高滲透壓，導(dǎo)致阿片樣物質(zhì)拮抗劑或厭惡劑被擠出隔離形式，因此導(dǎo)致阿片樣物質(zhì)拮抗劑或厭惡劑從隔離形式中釋放。鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)中隔離形式的缺點，在本領(lǐng)域需要有一種隔離形式的阿片樣物質(zhì)拮抗劑或其它厭惡劑，其基本上不會由于滲透壓而從隔離形式中釋放。本發(fā)明提供這樣一種由一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑或厭惡劑形成的隔離形式。本發(fā)明的這種和其它優(yōu)點，以及另外的發(fā)明特征，將在此處的發(fā)明說明書中體現(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種隔離亞單元，包括一種厭惡劑和一種阻斷劑，其中該阻斷劑在大于約24小時的一段時期內(nèi)基本上阻止該厭惡劑在胃腸道內(nèi)從該隔離亞單元中釋放。由本發(fā)明還提供一種組合物，包括本發(fā)明的隔離亞單元和一種可釋放形式的治療劑。任選地，隔離亞單元的機(jī)械脆性與可釋放形式的治療劑的機(jī)械脆性相同。本發(fā)明還提供一種膠囊劑，適合于口服給藥，其包括多種復(fù)合亞單元，其中每一復(fù)合亞單元包括被一種可釋放形式的治療劑涂覆(coated)的隔離亞單元。另外提供一種適合于口服給藥的膠囊劑，包括本發(fā)明的多種隔離亞單元和多種治療劑亞單元，其中每個包括一種可釋放形式的治療劑。進(jìn)一步提供一種適合于口服給藥的片劑，包括含有本發(fā)明的隔離亞單元的第一層和含有一種可釋放形式的治療劑的第二層，其中第一層被第二層涂覆。本發(fā)明還提供一種適合于口服給藥的片劑，包括含有一種可釋放形式的治療劑的單層和分散在整個該層中的多種本發(fā)明的隔離亞單元。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種防止治療劑濫用的方法，該方法包括將該治療劑結(jié)合到本發(fā)明的任何組合物中。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種隔離亞單元，包括一種厭惡劑和一種阻斷劑，其中該阻斷劑基本上阻止該厭惡劑在胃腸道內(nèi)從該隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。對于本發(fā)明，在此使用的術(shù)語“隔離亞單元”指含有厭惡劑和當(dāng)完整時即當(dāng)未干預(yù)時防止或基本上防止該厭惡劑在胃腸道內(nèi)釋放的任何工具。在此使用的術(shù)語“阻斷劑”指，能夠基本上阻止厭惡劑從隔離亞單元中釋放的工具。在此使用的術(shù)語“基本上阻止”，“阻止”或任意衍生的措詞，指厭惡劑在胃腸道內(nèi)是基本上不從隔離亞單元中釋放?！盎旧喜会尫拧钡囊馑际钱?dāng)將劑型口服給予預(yù)定宿主如哺乳動物(如人類)時，厭惡劑可以少量釋放，，但是釋放的量不影響或沒有顯著影響止痛的功效。在此使用的術(shù)語“基本上阻止”，“阻止”或任何由此衍生措詞，未必是暗示一種完全或100％的阻止。相反，一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到其中不同程度的阻止具有潛在益處。在這方面，阻斷劑基本上阻止或阻止厭惡劑釋放，程度為至少約80％的厭惡劑在胃腸道內(nèi)被阻止從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。優(yōu)選，阻斷劑阻止至少約90％的厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。更優(yōu)選，阻斷劑阻止至少約95％的厭惡劑從隔離亞單元中釋放。最優(yōu)選，阻斷劑阻止至少約99％的厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。阻斷劑阻止或基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)釋放達(dá)大于24小時的一段時期，如在24和25小時，30小時，35小時，40小時，45小時，48小時，50小時，55小時，60小時，65小時，70小時，72小時，75小時，80小時，85小時，90小時，95小時，或100小時等之間。優(yōu)選，阻止或基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)釋放的時期為至少約48小時。更優(yōu)選，阻斷劑阻止或基本上阻止釋放的一段時期至少約72小時。為了本發(fā)明目的，在口服給藥后，厭惡劑釋放的量可以按如美國藥典(USP26)在<711>章溶出中描寫的溶出試驗體外測定。例如，用Apparatus 2(Paddle)，以75rpm，在37℃、900ml的0.1N HCl中，測量不同時間下從劑量單位的釋放。其它測定在一定時間內(nèi)厭惡劑從隔離亞單元釋放的方法，是本領(lǐng)域已知的技術(shù)。參見例如USP26和下面的實施例1和2。不局限于任何具體理論，相信本發(fā)明的隔離亞單元克服了本領(lǐng)域已知的隔離形式的厭惡劑的局限性，因為本發(fā)明的隔離亞單元，減少了滲透驅(qū)動的厭惡劑從隔離亞單元中的釋放。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的厭惡劑的隔離形式相比，認(rèn)為本發(fā)明的隔離亞單元減少了厭惡劑的釋放達(dá)更長的時期(例如大于24小時)。尤其相關(guān)的事實是，本發(fā)明的隔離亞單元提供一種比較久的阻止厭惡劑的釋放，因為被突然停藥可能發(fā)生在治療劑被釋放并作用的這段時間之后。眾所周知，人群中個體的胃腸道運送時間變化非常大。因此，殘留的藥物可能保留在消化道中長于24小時，一些情況下可能長于48小時。另外知道阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥可引起腸運動性降低，另外延長胃腸道運送時間。目前，具有超過24小時時期的作用的緩釋形式已經(jīng)為食品與藥物管理局批準(zhǔn)。在這方面，本發(fā)明的隔離亞單元提供阻止厭惡劑在大于24小時的一段時期從中釋放，當(dāng)隔離亞單元沒有損害時。當(dāng)完整時本發(fā)明的隔離亞單元被設(shè)計用來基本上阻止厭惡劑的釋放。“完整”意味著一種劑型沒有經(jīng)歷損害。術(shù)語“損害”意味著包括通過任何機(jī)械，熱和/或化學(xué)方法操作，改變劑型的物理性能。損害可以是，例如，破碎，剪切，研磨，咀嚼，在溶劑中溶解，加熱(例如，大于約45℃)，或它們的任意結(jié)合。當(dāng)本發(fā)明的隔離亞單元的已經(jīng)損害，厭惡劑立即就從隔離亞單元中釋放。“亞單元”意味著包括一種組合物，混合物，顆粒等，當(dāng)同另一個亞單元相結(jié)合時，它可以提供一種劑型(如，口服劑型)。亞單元可以是一種珠粒，球粒，顆粒，球狀體等形式，并能夠與另外相同的或不同的亞單元結(jié)合在一起，以膠囊劑、片劑等形式提供一種劑型，如口服劑型。本發(fā)明隔離亞單元的阻斷劑可以是一種體系，包括第一種厭惡劑-不滲透性材料和芯?！皡拹簞?不滲透性材料”意指任何基本上不滲透厭惡劑的材料，這樣厭惡劑基本上不從隔離亞單元中釋放。這里使用的術(shù)語“基本上不滲透”不一定含義是完全或100％的不滲透性。相反，一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到不同程度的不滲透性具有潛在的益處。在這方面，厭惡劑-不滲透性材料基本上阻止或阻止厭惡劑釋放的程度為至少約80％的厭惡劑被阻止在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。優(yōu)選地，厭惡劑-不滲透性材料阻止至少約90％的厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。更優(yōu)選，厭惡劑-不滲透性材料阻止至少約95％的厭惡劑從隔離亞單元中釋放。最優(yōu)選，厭惡劑-不滲透性材料阻止至少約99％的厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。厭惡劑-不滲透性材料阻止或基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)釋放達(dá)大于24小時的一段時期，并且希望是至少約48小時。更理想地，厭惡劑-不滲透性材料阻止或基本上阻止厭惡劑從隔離亞單元中釋放達(dá)至少約72小時的一段時期。優(yōu)選地，第一種厭惡劑-不滲透性材料包括疏水性材料，這樣，當(dāng)預(yù)定口服給藥時，當(dāng)沒有被損害并運輸至胃腸道過程中，拮抗劑不被釋放或基本上不被釋放。用于本發(fā)明中的合適的疏水性材料在這里描述，并在下面闡明。疏水性材料優(yōu)選是一種藥用疏水性材料。優(yōu)選地，藥用疏水性材料包括一種纖維素聚合物。優(yōu)選的是第一種厭惡劑-不滲透性材料包括一種在胃腸道內(nèi)不溶的聚合物。一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以領(lǐng)會，一種在胃腸道內(nèi)不溶的聚合物將阻止消化隔離亞單元后厭惡劑的釋放。聚合物可以是纖維素或丙烯酸類聚合物。理想地，該纖維素選自乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素，醋酸丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酞纖維素，三乙酸纖維素，及其組合。乙基纖維素包括，例如，一種乙氧基含量約44到約55％的乙基纖維素。乙基纖維素可以以一種水分散體、醇溶液或在其它合適溶劑中的溶液形式使用。纖維素在脫水葡萄糖單元上的取代度(D.S.)可以為從大于零到包含3。“取代度”的意思是在纖維素聚合物的脫水葡萄糖單元中，羥基基團(tuán)被取代基替代的平均數(shù)。代表性的材料包括選自下組的聚合物纖維素?；?，纖維素二酰化物，纖維素三酰化物，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，單纖維素鏈烷基化物(alkanylate)，二纖維素鏈烷基化物，三纖維素鏈烷基化物，單纖維素鏈烯基化物，二纖維素鏈烯基化物，三纖維素鏈烯基化物，單纖維素芳酰基化物，二纖維素芳?；?，和三纖維素芳?；?。更具體的纖維素包括D.S.為1.8、丙基含量為39.2到45、羥基含量為2.8-5.4％的丙酸纖維素；D.S.為1.8、乙?；繛?3-15％和丁酰基含量為34-39％的醋酸丁酸纖維素；乙?；繛?-29％、丁?；繛?7-53％和羥基含量為0.5-4.7％的醋酸丁酸纖維素；D.S.為2.9到3的纖維素三?；铮缛宜崂w維素，纖維素三戊酸酯，纖維素三月桂酸酯，纖維素三棕櫚酸酯(patmitate)，纖維素三琥珀酸酯，和纖維素三辛酸酯；D.S.為2.2到2.6的纖維素二?；铮缋w維素丁二酸氫酯，纖維素二棕櫚酸酯，纖維素二辛酸酯，纖維素二戊酸酯，和纖維素共酯，如醋酸丁酸纖維素，醋酸辛酸丁酸纖維素，和醋酸丙酸纖維素。另外的用于制備本發(fā)明隔離亞單元的纖維素聚合物，包括乙醛二甲基纖維素醋酸酯，纖維素醋酸氨基甲酸乙酯，纖維素醋酸氨基甲酸甲酯，和纖維素醋酸二甲基氨基纖維素乙酸酯。丙烯酸類聚合物優(yōu)選選自由甲基丙烯酸聚合物，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，或其組合組成的組。用于制備本發(fā)明的隔離亞單元的丙烯酸類聚合物包括丙烯酸樹脂，其包含從丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的共聚物(如丙烯酸低級烷基酯和甲基丙烯酸低級烷基酯的共聚物)，所用每摩爾丙烯酸和甲基丙烯酸單體含有約0.02到約0.03摩爾的三(低級烷基)銨基團(tuán)。合適的丙烯酸酯樹脂的例子是氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物NF21，一種由德國達(dá)姆施塔特Rohm Pharma GmbH公司制造的聚合物，并以Eudragit商標(biāo)銷售。Eudragit RS30D是優(yōu)選的。Eudragit是一種水不溶性的丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MM)和三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物(TAM)的共聚物，其中TAM相對于剩余組分EA和MM的摩爾比是1∶40。丙烯酸樹脂，如Eudragit，可以以水分散體或在合適溶劑中的溶液的形式使用。在另一個優(yōu)選實施方案，厭惡劑-不滲透性材料選自由聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，及其組合組成的組。在某些其它實施方案中，疏水性材料包括生物可降解的聚合物，包括聚(乳酸/乙醇酸)(“PLGA”)，聚丙交酯，聚乙交酯，聚酸酐，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷腈，多糖，蛋白質(zhì)聚合物，聚酯，聚二氧雜環(huán)己酮，聚葡糖酸，聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物，聚(羥基丁酸酯)，聚磷酸酯或其組合。優(yōu)選地，生物可降解的聚合物包括聚(乳酸/乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，分子量約2,000到約500,000道爾頓。乳酸與乙醇酸的比率優(yōu)選地約100∶1到約25∶75，乳酸與乙醇酸更優(yōu)選的比率為約65∶35。聚(乳酸/乙醇酸)可以通過US專利4,293,539(Ludwig等)中闡明的方法制備，其在此引入?yún)⒖?。簡言之，Ludwig在容易除去的聚合催化劑(如一種強(qiáng)離子交換樹脂，如Dowex HCR-W2-H)的存在下，由縮聚乳酸和乙醇酸制備共聚物。催化劑的量對聚合反應(yīng)不是關(guān)鍵的，但是相對于組合的乳酸和乙醇酸的總重量通常為約0.01到約20重量份。聚合反應(yīng)可以在約100℃到約250℃溫度，沒有溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)約48到約96小時，優(yōu)選地在減壓下促進(jìn)水和副產(chǎn)物的去除。聚(乳酸/乙醇酸)然后通過在有機(jī)溶劑中溶解，如二氯甲烷或丙酮，過濾除去催化劑而得到回收。合適的增塑劑，例如，檸檬酸乙?；阴ィ瑱幟仕嵋阴；□?，檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，或癸二酸二丁酯，也能夠與使用的聚合物混和制備隔離亞單元。添加劑，如著色劑，滑石和/或硬脂酸鎂，和其它添加劑也可在本發(fā)明的隔離亞單元的制備中使用。當(dāng)阻斷劑是一種包括第一種厭惡劑不滲透性材料和芯的體系時，隔離亞單元可以是幾種不同的形式之一。例如，體系可以另外包括第二種厭惡劑-不滲透性材料，在該情況下，隔離單元包括厭惡劑，第一種厭惡劑-不滲透性材料，第二種厭惡劑-不滲透性材料，和芯。在這一情況下，該芯被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，其又被厭惡劑涂覆，再被第二種厭惡劑-不滲透性材料涂覆。第一種厭惡劑-不滲透性材料和第二種厭惡劑-不滲透性材料基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期。在有些情況下，優(yōu)選第一種厭惡劑-不滲透性材料與第二厭惡劑-不滲透性材料相同。在其它情況下，第一種厭惡劑-不滲透性材料與第二種厭惡劑-不滲透性材料不同。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定第一種和第二種厭惡劑-不滲透性材料是否應(yīng)該相同或不同。那些影響決定第一種和第二種厭惡劑-不滲透性材料是否應(yīng)該相同或不同的因素，可以包括被置于厭惡劑-不滲透性材料上的層是否要求當(dāng)涂布下一個層時，阻止部分或所有厭惡劑-不滲透層溶解的某些性質(zhì)，或促進(jìn)涂布于厭惡劑-不滲透性層的層粘合的性質(zhì)。備選地，厭惡劑可被結(jié)合到芯中，并且芯被涂覆有第一種厭惡劑-不滲透性材料。在這種情況下，本發(fā)明提供一種隔離亞單元，其包括厭惡劑，芯和第一種厭惡劑-不滲透性材料，其中該厭惡劑是結(jié)合到芯中和該芯被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，和其中第一種厭惡劑-不滲透性材料基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時一段時期。在這里使用的“結(jié)合”及衍生措詞，意思是包括任何結(jié)合方式，如厭惡劑均勻分散體貫穿該芯，單層厭惡劑涂覆在芯頂部上，或含有芯的厭惡劑的多層體系。在另一備選實施方案中，芯包括一種水不溶性材料，同時芯被厭惡劑涂覆，它又被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆。在這種情況下，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種隔離亞單元，包括厭惡劑，第一種厭惡劑-不滲透性材料和芯，它包括一種水不溶性材料，其中芯被厭惡劑涂覆，它又被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，其中第一種厭惡劑-不滲透性材料基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時一段時期。在這里使用的術(shù)語“水不溶性材料”意思說基本上水不溶性。術(shù)語“基本上水不溶性”未必是指完全或100％水不溶解。相反，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識，存在不同程度的水不溶性是一種潛在益處。優(yōu)選的水不溶性材料包括，例如，微晶纖維素，鈣鹽和蠟。鈣鹽包括，但不限于，磷酸鈣(如羥磷灰石，磷灰石等)，碳酸鈣，硫酸鈣，硬脂酸鈣等。蠟包括，例如，carnuba蠟，蜂蠟，石油蠟，小燭樹蠟等。為了本發(fā)明的目的，厭惡劑可以是任何抑制治療劑效果或產(chǎn)生使人不愉快的或懲罰刺激或作用的試劑，其將阻止或?qū)е卤苊飧綦x亞單元或包含其的組合物的損害。理想地，該厭惡劑不會通過它的給藥或消耗傷害宿主，但是具有阻止它的給藥或消耗的性質(zhì)，例如通過咀嚼和吞服或通過破碎和噴鼻。例如，該厭惡劑能夠具有一種強(qiáng)烈的或難聞的味道或氣味，提供燒灼感或發(fā)麻感，引起流淚反應(yīng)，惡心，嘔吐，或任何其它使人不愉快的或令人厭惡的感覺，或使組織變色。優(yōu)選地，厭惡劑選自由治療劑的拮抗劑，苦味劑，染料，膠凝劑和刺激劑組成的組。厭惡劑的例子包括辣椒堿，染料，苦味劑和催吐藥?！爸委焺┑霓卓箘钡囊馑际侨魏嗡幬锘蚍肿?，天然存在的或合成的，與治療劑的相同的靶分子(如受體)結(jié)合，仍不產(chǎn)生一種治療學(xué)的，細(xì)胞內(nèi)的或體內(nèi)響應(yīng)。在這方面，治療劑的拮抗劑與治療劑的受體結(jié)合，由此阻止治療劑作用于受體，因而阻止宿主獲得一種“峰高”。該治療劑可以是任何藥物。優(yōu)選地，該治療劑是一種使人上癮的(身體地和/或心理上地)治療劑和通常導(dǎo)致濫用。在這方面，該治療劑可以是一種阿片樣物質(zhì)激動劑?！鞍⑵瑯游镔|(zhì)”意思是包括藥物，激素，或其它的天然的或合成的化學(xué)或生物物質(zhì)，具有一種使鎮(zhèn)定的，麻醉的，或者其它與含有阿片或它的天然或合成的衍生物的那些具有相似效果的物質(zhì)。在這里使用的“阿片樣物質(zhì)激動劑”有時與術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”和“阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥”可互換，意思是包括一種或多種阿片樣物質(zhì)激動劑，單獨或結(jié)合使用，另外的意思是包括阿片樣物質(zhì)的堿，混合的或結(jié)合的激動劑-拮抗劑，部分激動劑，它的藥用鹽，它們的立體異構(gòu)體，它們的醚類，它們的酯類，及其組合。該阿片樣物質(zhì)激動劑的藥用鹽包括金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽，等等；堿土金屬，如鈣鹽，鎂鹽，等等；有機(jī)胺鹽，如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N’-二芐基乙二胺鹽，等等；無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，等等；有機(jī)酸鹽，如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸，酒石酸鹽，等等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，等等；氨基酸鹽，如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，等等。阿片樣物質(zhì)激動劑包括，例如阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，環(huán)佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，雙氫可待因，二氫埃托啡，雙氫嗎啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，埃托啡，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡烷，左啡諾，左旋苯酰嗎吩烷，諾芬太尼，派替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，阿片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非那佐辛，非諾啡烷，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，propheptazine，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡蘭，右丙氧芬，舒芬太尼，曲馬多，替利定，其衍生物或復(fù)合物，其藥用鹽，或其組合。優(yōu)選地，阿片樣物質(zhì)激動劑選自由氫可酮，氫嗎啡酮，羥考酮，雙氫可待因，可待因，雙氫嗎啡，嗎啡，丁丙諾啡，它們的衍生物或復(fù)合物，它們的藥用鹽，及其組合組成的組。最優(yōu)選地，阿片樣物質(zhì)激動劑是嗎啡，氫嗎啡酮，羥考酮或氫可酮。在優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)激動劑包括羥考酮或氫可酮，在劑型中存在的量約15至約45mg，并且阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括納曲酮，在劑型中存在的量約0.5至約5mg。與15mg劑量的氫可酮相比，這些阿片樣物質(zhì)的等鎮(zhèn)痛劑量在下面表1列出表1阿片樣物質(zhì)的等鎮(zhèn)痛劑量 氫可酮是一種半合成麻醉止痛劑和鎮(zhèn)咳藥，與多個神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸作用。氫可酮的化學(xué)名是4，5-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮，又名雙氫可待因酮。同其它阿片樣物質(zhì)一樣，氫可酮易上癮并能產(chǎn)生嗎啡型藥物依賴。同其它阿片衍生物一樣，過量的氫可酮將抑制呼吸?？诜淇赏勺鳛橐环N鎮(zhèn)咳藥試劑，可以在歐洲(如比利時，德國，希臘，意大利，盧森堡，挪威和瑞士)買到。作為一種胃腸外制劑如同作為鎮(zhèn)咳藥試劑同樣可以從德國買到。用作鎮(zhèn)痛藥的雙氫可待因酮酒石酸氫鹽是一般可以從美國得到，僅僅作為與非-阿片劑藥物(如布洛芬，對乙酰氨基酚，阿斯匹林等)固定聯(lián)用，用于減輕中度至嚴(yán)重的疼痛。一種普通的氫可酮與對乙酰氨基酚聯(lián)合劑型是市場上可買到的，例如，作為Lortab在美國從UCB Pharma，Inc，Inc.(Brussels，Belgium)購買，氫可酮/對乙酰氨基酚為2.5/500mg，5/500mg，7.5/500mg和10/500mg的片劑。片劑還可以以下列比率獲得7.5mg雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和650mg對乙酰氨基酚及7.5mg雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和750mg對乙酰氨基酚。氫可酮與阿斯匹林聯(lián)用，以口服劑型提供，在需要減輕疼痛時，成人一般每4-6小時服用1-2片劑。該片劑是5mg雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和224mg阿斯匹林與32mg嗎啡因形成；或5mg雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和500mg阿斯匹林形成。另一個制劑包括雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和布洛芬。Vicoprofen在美國市場上可買到，來自KnollLaboratories(Mount Olive，New Jersey)，是一種含有7.5mg雙氫可待因酮酒石酸氫鹽和200mg布洛芬的片劑。本發(fā)明試圖包含所有這些制劑，同時包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑和/或厭惡劑以隔離形式作為含有阿片樣物質(zhì)激動劑的亞單元的一部分。羥考酮，化學(xué)名為4，5-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮，是一種阿片樣物質(zhì)激動劑，它的主要治療作用是止痛。羥考酮的其它治療作用包括抗焦慮，精神愉快和感覺放松。鎮(zhèn)痛藥的精確作用機(jī)理是未知的，但是已經(jīng)在整個腦和脊髓中鑒定對于具有類阿片活性的內(nèi)源化合物的特異CNS阿片樣物質(zhì)受體，并在該藥物的鎮(zhèn)痛作用中發(fā)揮作用。羥考酮在美國市場上是可買到的，如來自Purdue Pharma L.P.(Stamford，Connecticut)的Oxycotin，作為口服緩釋片劑，含有10mg，20mg，40mg或80mg鹽酸羥考酮，和OxyIRTM，也從Purdue Pharma L.P.得到，作為速釋膠囊劑，含有5mg鹽酸羥考酮。本發(fā)明試圖包含所有這樣制劑，還包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑和/或厭惡劑以隔離形式作為含有阿片樣物質(zhì)激動劑的亞單元的一部分?？诜鋯岱韧窃诿绹袌錾峡少I到的，如作為Dilaudid來自Abbott Laboratories(芝加哥，伊利諾州)?？诜岱仁窃诿绹袌錾峡少I到的，如作為Kadian來自Faulding Laboratories(Piscataway，New Jersey)。在實施方案中，阿片樣物質(zhì)激動劑包括氫可酮，緩釋口服劑型可包括每劑量單位約8mg到約50mg的氫可酮鎮(zhèn)痛劑型。在緩釋口服劑型中，其中氫嗎啡酮是治療性活性阿片樣物質(zhì)，它包括約2mg到約64mg的鹽酸雙氫嗎啡酮。在另一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)激動劑包括嗎啡，并且本發(fā)明的緩釋口服劑型包括約2.5mg到約800mg嗎啡，按重量計。在又一個實施方案中，阿片樣物質(zhì)激動劑含有羥考酮并且緩釋口服劑型包括約2.5mg到約800mg羥考酮。在某些優(yōu)選實施方案，緩釋口服劑型包括約20mg到約30mg羥考酮。控釋羥考酮的制劑是現(xiàn)有技術(shù)。下列文件描述各種控釋羥考酮的制劑，適用于這里描述的本發(fā)明，并有它們的制造方法US專利5,266,331；5,549,912；5,508,042；和5,656,295，在這里引入?yún)⒖肌Ｔ摪⑵瑯游镔|(zhì)激動劑可以包括曲馬多，并且緩釋口服劑型包括每劑量單位約25mg到800mg的曲馬多。在治療劑是一種阿片樣物質(zhì)激動劑情況下，厭惡劑優(yōu)選地是阿片樣物質(zhì)拮抗劑，如，納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)唑辛，左洛啡烷，它們的衍生物或復(fù)合物，它們的藥用鹽及其組合。更優(yōu)選地，阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納洛酮或納曲酮?！鞍⑵瑯游镔|(zhì)拮抗劑”意思包括一種或多種阿片樣物質(zhì)拮抗劑，單獨或聯(lián)合使用，另外的意思是包括部分拮抗劑，它們的藥用鹽，它們的立體異構(gòu)體，它們的醚類，它們的酯類及其組合。藥用鹽包括金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽，等等；堿土金屬，如鈣鹽，鎂鹽，等等；有機(jī)胺鹽，如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N’-二芐基乙二胺鹽，等等；無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，等等；有機(jī)酸鹽，如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸，酒石酸鹽，等等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，等等；氨基酸鹽，如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，等等。在某些實施方案，存在于隔離形式中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的量，可以為大約10ng到約275mg。在優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)拮抗劑是納曲酮時，優(yōu)選完整的劑型在24小時內(nèi)釋放低于0.125mg或更少，當(dāng)被破碎或咀嚼時1小時后釋放0.25mg或更多的納曲酮。在優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括納洛酮。納洛酮是一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑，它幾乎沒有激動劑作用。納洛酮的皮下注射劑量達(dá)到12mg時，產(chǎn)生不可辯別的主觀效果，24mg納洛酮僅僅導(dǎo)致輕微的睡意。小劑量(0.4-0.8mg)的納洛酮在人體進(jìn)行肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射阻止或迅速地反轉(zhuǎn)類嗎啡阿片樣物質(zhì)激動劑的效應(yīng)。已經(jīng)報道1mg的納洛酮靜脈注射可完全地抑制25mg的海洛因的效應(yīng)。納洛酮的效應(yīng)在靜脈內(nèi)給藥后立即顯示出來。藥物在口服給藥后吸收，但是有報道，在它第一次通過肝臟，迅速代謝成一種無活性的形式，還有報道，它比當(dāng)胃腸外給藥具有顯著地更低的效力。已經(jīng)報道，口服劑量超過1g時，在少于24小時內(nèi)幾乎完全被代謝。已經(jīng)報道說，25％舌下給藥的納洛酮被吸收(Weinberg等，Clin.Pharmacol.Ther.44335-340(1988))。在另一個優(yōu)選實施方案中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括納曲酮。用于治療對阿片樣物質(zhì)上癮的患者，納曲酮已經(jīng)大劑量口服(超過100mg)，阻止阿片樣物質(zhì)激動劑的令人欣快的效應(yīng)。已經(jīng)報道，納曲酮相對于μ對δ位點發(fā)揮強(qiáng)的優(yōu)先的阻斷作用。納曲酮公知作為一種合成的羥嗎啡酮的同源物，沒有阿片樣物質(zhì)激動劑性質(zhì)，在結(jié)構(gòu)方面不同于羥嗎啡酮，通過替換位于羥嗎啡酮的氮原子上的甲基為環(huán)丙基甲基基團(tuán)。納曲酮鹽酸鹽可溶于水，能達(dá)到約100mg/cc。納曲酮的藥理學(xué)和藥物動力學(xué)性質(zhì)，已經(jīng)在大量動物和臨床研究中被評估。參見，如Gonzalez等Drugs 35192-213(1988)。在口服給藥后，納曲酮被快速地吸收(1小時內(nèi))，并且口服生物利用度在5-40％范圍內(nèi)。納曲酮的蛋白結(jié)合大約是21％和在單劑量給藥后的體積分布是16.1L/kg。納曲酮是市場上以片劑形式可買到的(Revia.RTM.，DuPont(Wilmington，Delaware))，用于酒精依賴性治療和阻斷外源給藥的阿片樣物質(zhì)。參見，如Revia(納曲酮鹽酸鹽片劑)，Physician′s Desk Reference，51st ed.，Montvale，N.J.；和Medical Economics 51957-959(1997)。50mg劑量的Revia阻斷25mg IV給藥的海洛因的藥物作用達(dá)到24小時。眾所周知，當(dāng)基于慢性基礎(chǔ)上與嗎啡，海洛因或其它阿片樣物質(zhì)共同給藥時，納曲酮抑制對阿片樣物質(zhì)的身體依賴性的發(fā)展。認(rèn)為該方法是納曲酮通過競爭結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體來阻斷海洛因的作用。納曲酮已經(jīng)通過完全阻斷阿片樣物質(zhì)的作用而用于治療麻醉藥癮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)納曲酮用于麻醉藥癮最成功的應(yīng)用是關(guān)于具有良好預(yù)后的吸毒者，作為包括行為控制或其它加強(qiáng)服從方法的全面職業(yè)或康復(fù)計劃的一部分。對于用納曲酮治療麻醉藥依賴性，最好是患者已經(jīng)至少7-10天沒有接觸阿片樣物質(zhì)。為此，納曲酮的初始劑量，通常大約25mg，和如果沒有停藥跡象發(fā)生，劑量可增加到每天50mg。每日50mg的劑量被認(rèn)為是足夠產(chǎn)生臨床阻斷胃腸外阿片樣物質(zhì)給藥的作用。納曲酮還可以作為輔藥與社會和精神療法一起用于治療酗酒。其它優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括，例如，環(huán)佐辛和納曲酮，兩者都具有在氮原子上的環(huán)丙基甲基取代，通過口服途徑保留了它們大部分功效，持續(xù)較長，在口服給藥后持續(xù)時間接近24小時。本發(fā)明的隔離亞單元厭惡劑的可以是一種苦味劑。在這里使用的術(shù)語”苦味劑”指任何試劑，其在吸入和/或吞服包括隔離亞單元的損害劑型后，為宿主提供一種討厭味覺。在隔離亞單元包括一種苦味劑時，吸入或口服后，損害劑型的攝入產(chǎn)生一種苦味，在某些實施方案中，破壞或防礙從該損害劑型中獲得一種興奮的快樂，優(yōu)選阻止該劑型的濫用。各種可以使用的苦味劑包括，例如，不局限于，天然的，人造的和合成的調(diào)味劑油和香料芳族烴和/或油劑，含油樹脂和來源于植物、葉、花、果實等的提取物，及其組合。非限制性的代表性的調(diào)味劑油包括留蘭香油，薄荷油，桉葉油，肉豆蔻油，多香果，肉豆蔻，苦杏仁油，薄荷醇等等。另外有用的苦味劑是人造的，天然的和合成的水果調(diào)味劑如柑橘屬油劑，包括檸檬，橙，酸橙，和葡萄柚，水果香精，諸如此類。另外的苦味劑包括蔗糖衍生物(如蔗糖八乙酸酯)，鹵代蔗糖衍生物，奎寧硫酸鹽，等等。在本發(fā)明優(yōu)選使用的苦味劑是無水地那銨苯甲酸鹽NF(DenatoniumBenzoate NF-Anhydrous)，以商品名BitrexTM(Macfarlan Smith Limited，Edinburgh，英國)銷售。一種苦味劑可以以低于劑型的約50重量％，優(yōu)選低于約10重量％，更優(yōu)選地低于約5重量％的量添加到制劑中，最優(yōu)選的量為劑型的約0.1到1.0wt％，這取決于具體使用的苦味劑。備選地，本發(fā)明的隔離亞單元的厭惡劑可以是一種染料。在這里使用的術(shù)語“染料”指任何可以導(dǎo)致接觸的組織變色的試劑。在這方面，如果隔離亞單元被損害并且內(nèi)容物被噴鼻，染料將使鼻骨組織和它的周圍組織變色。在本領(lǐng)域公知，優(yōu)選的染料是那些能夠強(qiáng)烈結(jié)合皮下組織蛋白質(zhì)的那些。申請中使用的染料范圍，例如，從食物色素到紋身，可作為示范的適合于本發(fā)明的染料。食物色素染料包括，但不局限于，F(xiàn)D&CGreen#3和FD&C Blue#1，以及任何其它FD&C或D&C色素。此類食用染料在市場上通過公司可買到，如Voigt Global Distribution(Kansas City，MO)。備選地，本發(fā)明的隔離亞單元的厭惡劑可以是一種膠凝劑。在這里使用的術(shù)語”膠凝劑”指任何試劑，其提供一種類膠性質(zhì)給損害的劑型，它減緩治療劑的吸收，與隔離亞單元配制，致使宿主更不可能獲得快速“峰值”。在某些優(yōu)選實施方案中，當(dāng)劑型是損害的并暴露于少量(如低于約10ml)的水性液體(如水)時，劑型將不適合注射和/或吸入。在添加含水液體后，損害的劑型優(yōu)選地變稠和變粘，致使它不適合注射。本發(fā)明的術(shù)語“不適合注射”限定意思為，由于賦予劑型的粘度，注射劑型相當(dāng)困難(如由于給藥疼痛或難以通過注射器推擠進(jìn)入)，因此減少劑型中治療劑濫用的可能。在某些實施方案，膠凝劑在劑型中存在的量使得企圖通過劑型與水的混合物蒸發(fā)(通過使用熱)努力想生產(chǎn)一種較高濃度的治療劑時，產(chǎn)生一種高粘度的物質(zhì)而不適合注射。當(dāng)鼻吸入該損害劑型時，膠凝劑在鼻孔給藥時，由于粘膜的水分，能夠變成凝膠狀。這也使得此類制劑對鼻內(nèi)投藥厭惡，因為凝膠將粘住鼻孔并最小化可濫用物質(zhì)的吸收。各種膠凝劑可以用于本發(fā)明的隔離亞單元，包括，例如，不局限于，糖或糖-衍生醇，如甘露糖醇，山梨糖醇，等等，淀粉和淀粉衍生物，纖維素衍生物，如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，和羥丙基甲基纖維素，綠坡縷石，膨潤土，糊精，藻酸鹽，角叉菜膠，黃芪樹膠，阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，黃原膠，果膠，明膠，高嶺土，卵磷脂，硅酸鎂鋁，卡波姆和卡波普，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧化乙烯，聚乙烯醇，二氧化硅，表面活性劑，混合表面活性劑/濕潤劑體系，乳化劑，其它聚合物材料，和它們的混合物；等等。在某些優(yōu)選實施方案中，膠凝劑是黃原膠。在其它優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的膠凝劑是果膠。用于本發(fā)明的果膠或果膠質(zhì)，不僅包括提純或分離的果膠酸鹽，而且包括必要時已經(jīng)如通過堿或酶進(jìn)行酯化或脫酯作用的未純化的天然的果膠源，如蘋果，柑橘或糖用甜菜殘渣。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的果膠來自柑桔類果實，如酸橙，檸檬，葡萄柚和橙子。劑型中包含一種膠凝劑，該膠凝劑優(yōu)選地賦予一種類似凝膠的特性給損害的劑型，由于與粘膜接觸的損害的劑型類似凝膠的稠度，損壞或防礙獲得一種快速的“興奮”的快樂，在某些實施方案中，通過最小化吸收阻止劑型的濫用，如在鼻孔中。膠凝劑可以添加到制劑中，膠凝劑與阿片樣物質(zhì)激動劑的比率按阿片樣物質(zhì)激動劑的重量計為約1∶40到約40∶1，優(yōu)選地約1∶1到約30∶1，更優(yōu)選地約2∶1到約10∶1。在某些其它實施方案中，在損害(tampered)劑型溶解在水溶液(從約0.5到約10ml和優(yōu)選地從1到約5ml)后，劑型形成粘性凝膠，具有的粘度至少約10cP。最優(yōu)選地，獲得的混合物的粘度至少約60cP。本發(fā)明的隔離亞單元的厭惡劑可備選地為一種刺激劑。在這里使用的術(shù)語”刺激劑”包括用于給予濫用者以刺激，如灼燒感或不適感的化合物，如本發(fā)明劑型損害后給濫用者的感覺。刺激劑的使用將阻礙濫用者損害劑型和其后吸入、注入、或吞服損害的劑型。優(yōu)選地，當(dāng)劑型損害時釋放刺激劑，在吸入，注射和/或吞服損害的劑型后為濫用者提供一種灼燒或刺激作用。可使用的各種刺激物包括，例如，但不局限于，辣椒堿，與辣椒堿性質(zhì)相似的辣椒堿類似物，等等。一些辣椒堿類似物或衍生物包括，例如，但不局限于，樹膠脂毒素(resiniferatoxin)，亭牙毒素(tinyatoxin)，庚?；惗』０罚；徏籽醣交０罚渌惐０坊蜞徏籽醣交０?，二氫辣椒堿，高香草基辛基酯，壬?；悴莼０罚蚱渌祟惞南悴蒗ｎ惢衔?。樹膠脂毒素的描述，例如，在US專利5,290,816，US專利4,812,446中描述辣椒堿類似物和它們的制備方法。此外，US專利4,424,205列舉Newman，″Natural and Synthetic Pepper-FlavoredSubstances″公開于1954，列出辛辣的辣椒堿狀類似物。Ton等，BritishJournal of Pharmacology 10175-182(1955)，討論了辣椒堿和它類似物的藥理作用。包括一種刺激劑(如辣椒堿)在劑型中，刺激劑給濫用者一種灼燒或令人不安的特性，阻礙其吸入、注射或口服損害劑型，優(yōu)選防止劑型的濫用。合適的辣椒堿組合物包括辣椒堿(反式8-甲基-N-香草基-6-酮酰胺)或它的類似物，濃度為約0.00125-50重量％之間，優(yōu)選地在約1重量％和約7.5重量％之間，最優(yōu)選地，在約1重量％和約5重量％之間。厭惡劑可包括單種類型的厭惡劑(如辣椒堿)，多種形式的單一類型的厭惡劑(如辣椒堿和它的類似物)，或不同類型的厭惡劑的組合(如一種或多種苦味劑和一種或多種膠凝劑)。理想地，在本發(fā)明隔離亞單元中的厭惡劑的量對宿主無毒性。本發(fā)明的隔離亞單元可以含有一種阻斷劑，它是一種系繩(tether)，厭惡劑被附著其上。在這里使用的術(shù)語“系繩”指任何通過它，厭惡劑被系或附著在隔離亞單元的內(nèi)部，以致于厭惡劑不能被釋放，除非隔離亞單元被損害。在這情況下，形成一種系繩-厭惡劑復(fù)合物。復(fù)合物被涂覆一種系繩-不滲透性材料，因此基本上阻止厭惡劑從亞單元中釋放。在這里使用的術(shù)語“系繩-不滲透性材料”指任何材料，其基本上阻止或阻止系繩滲透通過材料。系繩優(yōu)選地是一種離子交換樹脂珠粒。本發(fā)明的任何隔離亞單元的制造方法為公知技術(shù)。參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Genaro(ed)，20th edition，，和下面闡明的實施例2。隔離亞單元可以通過任何合適的方法制備得到，例如，珠粒，丸，顆粒，球狀體，等等。涂有活性成分的球狀體或珠?？梢员恢苽洌?，通過水中溶解活性成分，然后將溶液噴霧到基底上，例如，nu壁18/20珠粒，使用Wurster插入。任選地，在涂覆珠粒前另外還添加成分以便輔助活性成分與基底結(jié)合，和/或?qū)⑷芤猴@色；等等。得到的基底-活性材料任選的可以涂刷一種屏障材料以將治療活化劑與下一個材料涂層隔開，如阻燃材料。優(yōu)選地，屏障材料是一種包括羥丙基甲基纖維素的材料。然而，任何本領(lǐng)域已知的成膜劑均可被使用。優(yōu)選地，該屏障材料不影響最終產(chǎn)品的溶出率?？梢灾苽浜谢钚猿煞值耐枇＃?，通過熔融制粒技術(shù)。典型的此類技術(shù)是當(dāng)活性成分以精細(xì)分散的形式與粘合劑(也是顆粒形式)和其它任選的助劑一起結(jié)合，然后將混合物制粒，如在高剪切混合器中機(jī)械加工混合物形成丸粒(如小球，顆粒，球體，珠粒等，總稱為在這里指的“丸?！?。其后，丸粒過篩子以便獲得要求粒度的丸粒。粘合劑材料優(yōu)選地為顆粒形式并具有在約40℃以上的熔點。合適的粘合劑物質(zhì)包括，例如，氫化蓖麻油，氫化植物油，其它氫化脂肪，脂肪醇，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯，等等。擠出機(jī)孔或出口孔的直徑也是可以調(diào)節(jié)以改變擠出絲的厚度。此外，擠出機(jī)的擠出部分沒有必要是圓的；它可以是橢圓形，矩形；等等。擠出的絲束使用一種熱鋼絲切割機(jī)，剪斷機(jī)；等等切為顆粒。該熔融-擠出多粒子化體系根據(jù)擠出機(jī)出口可以是，例如，顆粒，球狀體，小球等形式。術(shù)語“熔融-擠出多粒子化”和“熔融-擠出多粒子化體系”及“熔化-擠壓粒子”在這里可以互換地使用，包括多個亞單元，優(yōu)選地在類似大小和/或形狀范圍內(nèi)。熔融-擠出多粒子優(yōu)選地長度范圍在約0.1到約12mm，直徑約0.1到約5mm。另外，熔融-擠出多粒子在粒度范圍內(nèi)可以是任何幾何形狀。另外地，擠出物可以簡單地切割成期望的長度，分成治療活性劑的單位劑量而不需要球化(spheronization)步驟?；走€可以通過制粒技術(shù)制備。一般熔化-制粒技術(shù)包括熔化通常地固體疏水性材料，如一種蠟，和引入其中一種活性成分。為獲得一種緩釋劑型，它必需引入一種另外的疏水性材料。涂料組合物可以通過任何合適的噴霧裝置涂在基底上而涂覆在基底上。例如，可以使用一種Wuster流化床系統(tǒng)，當(dāng)不溶的聚合物涂層被噴涂，空氣流從下面流化涂布材料并干燥。涂層的厚度取決于具體涂料組合物的特性，并可以使用常規(guī)實驗測定?？梢允褂萌魏畏绞街苽鋪唵卧?。舉例來說，一種小球等形式的亞單元可以通過共擠出包含阿片樣物質(zhì)激動劑的材料和包括隔離形式的阿片樣物質(zhì)拮抗劑和/或厭惡劑的材料而制備。任選地，阿片樣物質(zhì)激動劑組合物可以涂覆，如罩涂包含隔離形式的拮抗劑和/或厭惡劑的材料。一種珠粒，例如，可以通過用含有阿片樣物質(zhì)激動劑的溶液涂覆基底來制備，所述基底包含隔離形式的阿片樣物質(zhì)拮抗劑和/或厭惡劑。本發(fā)明的隔離亞單元尤其適合用于包括該隔離亞單元和一種可釋放形式治療劑的組合物。在這方面，本發(fā)明還提供一種組合物，其包含本發(fā)明的任何隔離亞單元和可釋放形式的治療劑?！翱舍尫判问健币馑及⒓瘁尫牛虚g釋放，和緩釋形式。治療劑可以配制以提供治療劑的立即釋放。在優(yōu)選實施方案中，組合物提供治療劑的緩釋。緩釋形式的治療劑優(yōu)選地是治療劑顆粒，其結(jié)合一種釋放-延遲(release-retarding)材料。釋放-延遲材料優(yōu)選地是一種材料，其容許在含水介質(zhì)中以持續(xù)速率釋放治療劑。釋放-延遲材料可以選擇性地選擇，以結(jié)合另一個所述性質(zhì)，以便獲得期望的體外釋放速度。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的口服劑型可以配制以提供增長的治療作用持續(xù)時間，允許一天一次劑量給藥。一般說來，使用釋放-延遲材料提供增長的治療作用持續(xù)時間。優(yōu)選地，劑型提供每日一次劑量給藥，方法描述在Boehm的US專利(申請?zhí)栁粗?題目是“Sustained-ReleaseOpioid Formulations and Method of Use”，已在2003年9月22日提交，在這里引入?yún)⒖?。?yōu)選的釋放-延遲材料包括丙烯酸類聚合物，烷基纖維素，蟲膠，玉米醇蛋白，氫化植物油，氫化蓖麻油，或其組合。在某些優(yōu)選實施方案中，釋放-延遲材料是一種藥理學(xué)可接受的丙烯酸類聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酸酐)，甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些優(yōu)選實施方案中，丙烯酸類聚合物包括一種或多種氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物。氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物是現(xiàn)有技術(shù)公知的，包括在NF21，the 21stedition of the National Formulary(由PharmacopeialConvention Inc.(Rockville，Maryland)出版)中的描述。作為丙烯酸和甲基丙烯酸酯完全聚合的共聚物具有一種低含量季銨基團(tuán)。在其它優(yōu)選實施方案中，釋放-延遲材料是一種烷基纖維素材料，如乙基纖維素。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到其它纖維素聚合物，包括其它烷基纖維素聚合物，可以部分或全部替代乙基纖維素。也可以使用釋放-調(diào)節(jié)劑(modifying agent)，它影響釋放-延遲材料的釋放性質(zhì)。在優(yōu)選的實施方案中，釋放-調(diào)節(jié)劑用作成孔劑。成孔劑可以是有機(jī)或無機(jī)的，和包括那些在使用環(huán)境中可以從涂層中溶解，提取或浸出的材料。成孔劑可以包括一種或多種親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素。在某些優(yōu)選實施方案中，釋放-調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，金屬硬脂酸鹽及其組合。釋放-延遲材料還可以包括一種腐蝕-促進(jìn)劑，如淀粉和樹膠；一種在使用環(huán)境中制造微孔性層的有用釋放-調(diào)節(jié)劑，如聚碳酸酯，包括直鏈碳酸聚酯，其中碳酸酯基團(tuán)反復(fù)出現(xiàn)在聚合物鏈中；和/或一種半滲透性的聚合物。釋放-延遲材料還可以包括一種出口裝置，其包括至少一種通道，孔，等等。通道可以如US專利3,845,770；3,916,889；4,063,064；和4,088,864中描述的方法形成，其在此結(jié)合引入?yún)⒖?。通道可以具有任何形狀，如圓形，三角形的，正方形，橢圓的，不規(guī)則物；等等。在某些實施方案中，緩釋形式的治療劑可以包括多個含有活性成分的基底，基底被含有釋放-延遲材料的緩釋涂層所涂覆。本發(fā)明的緩釋制劑可結(jié)合任何多粒子體系，如珠粒，離子交換樹脂珠粒，球狀體，微球(體)粒，晶粒，小球，丸粒，和其它多粒子體系以便獲得期望的治療劑緩釋。多粒子體系可以以一種膠囊劑或任何其它合適的單位劑型存在。在某些優(yōu)選實施方案中，可使用多于一個的多粒子體系，每一種顯示出不同的特性，如釋放的pH依賴性，在不種介質(zhì)中的釋放時間(如酸，堿，人工腸液)，體內(nèi)釋放，大小和組成。為獲得治療劑的緩釋，其方式足以在持續(xù)時期內(nèi)提供治療效果，治療劑可以涂有一定量的釋放-延遲材料，足夠達(dá)到重量增加水平約2至約30％，盡管涂層可以更大或更小，這尤其取決于所用具體治療劑的物理性能和期望的釋放速率。另外，涂層可以使用多于一種釋放-延遲材料，和各種其它藥物賦形劑。典型地用于釋放-延遲材料的溶劑包括藥理學(xué)上可接受的溶劑，如水，甲醇，乙醇，二氯甲烷及其組合。在本發(fā)明的某些實施方案中，釋放-延遲材料以一種含有疏水性聚合物的水分散體的涂層形式存在。在疏水性聚合物的水分散體中包括有效量的增塑劑，進(jìn)一步改進(jìn)膜的物理性能。例如，因為乙基纖維素具有比較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和在正常涂層條件下不形成韌性薄膜，必須在使用相同涂料前增塑乙基纖維素。一般，包括在涂料溶液中的增塑劑的量，基于成膜劑的濃度，如，以成膜劑重量計，大多數(shù)常為約1到約50 wt％。然而，增塑劑的濃度可以由常規(guī)實驗確定。增塑劑的例子為乙基纖維素和其它纖維素包括癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，和甘油三乙酸酯，雖然有可能使用其它增塑劑(如乙?；瘑嗡岣视王?，酞酸酯，蓖麻油等等)。增塑劑關(guān)于丙烯酸類聚合物的例子包括檸檬酸酯類，如檸檬酸三乙酯NF21，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，和可能為1，2-丙二醇，聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，和甘油三乙酸酯，雖然有可能使用其它增塑劑(如乙酰化單酸甘油酯，酞酸酯，蓖麻油等)。在本發(fā)明制劑中藥物釋放的緩釋分布圖(profile)(或者體內(nèi)，或者體外)是可以改變的，例如，通過使用多于一種釋放-延遲材料，改變釋放-延遲材料的厚度，改變使用的具體釋放-延遲材料，改變釋放-延遲材料的相對量，改變增塑劑加入的方式(如當(dāng)緩釋涂層來自疏水性聚合物的水性分散體時)，改變增塑劑相對于阻滯劑材料的量，通過含有另外的成分或賦形劑，改變制造方法；等等。在某些其它實施方案中，口服劑型可以用一種多粒子緩釋基質(zhì)。在某些實施方案中，緩釋基質(zhì)包括一種親水性和/或疏水性聚合物，如樹膠，纖維素醚，丙烯酸樹脂和蛋白質(zhì)-衍生材料。這些聚合物當(dāng)中，纖維素醚，具體地說羥烷基纖維素和羧烷基纖維素是優(yōu)選的?？诜┬涂梢院屑s1％-約80％(按重量)的至少一種親水性或疏水性聚合物。疏水性材料優(yōu)選地選自由烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物，蟲膠，玉米醇蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，或它們的混合物組成的組。優(yōu)選地，疏水性材料是一種藥理學(xué)可接受的丙烯酸類聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酸酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酸酐)，和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在其它實施方案中，疏水性材料還可以包括羥烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素和上述的混合物。優(yōu)選的疏水性材料為水不溶的和或多或少明顯的疏水性趨勢。優(yōu)選地，疏水性材料的熔點從約30℃到約200℃，更優(yōu)選地從約45℃到約90℃。疏水性材料可以包括中性或合成石蠟，脂肪醇(如月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，鯨蠟醇或優(yōu)選地十六醇十八醇混合物)，脂肪酸，包括脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(單-，二-，和三-甘油酯)，氫化脂肪，烴，常用蠟，硬脂酸，十八烷醇和具有烴主鏈的疏水性和親水性材料。合適的蠟包括蜂蠟，glycowax，蓖麻蠟，巴西棕櫚蠟和蠟狀物質(zhì)，如通常在室溫下為固體，熔點為約30℃到約100℃的材料。優(yōu)選地，兩個或多個疏水性材料的組合也被包括在基質(zhì)制劑中。如果包括另外的一種疏水性材料，優(yōu)選地為天然的或合成石蠟，脂肪酸，脂肪醇，或它們的混合物。例子包括蜂蠟，巴西棕櫚蠟，硬脂酸和十八烷醇。在其它實施方案中，緩釋基質(zhì)包括可消化的，長鏈(如C8-C36，優(yōu)選地C12-C40)，取代的或未被取代的烴，如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸的甘油酯，礦物和植物油和蠟。熔點在約25℃和約90℃之間的烴是優(yōu)選的。這些長鏈烴材料當(dāng)中，脂肪(脂族)醇是優(yōu)選的?？诜┬涂梢院兄辽僖环N可消化的長鏈烴，達(dá)到約60％(按重量)。另外的，緩釋基質(zhì)可以含有可達(dá)60％(按重量)的至少一種聚(亞烷基)二醇。在優(yōu)選的實施方案中，基質(zhì)含有至少一種水溶性的羥烷基纖維素，至少一種C12-C36，優(yōu)選地C14-C22的脂族醇和，任選，至少一種聚(亞烷基)二醇。至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選地是一種羥基(C1-C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和，優(yōu)選地，羥乙基纖維素。特別是，至少一種羥烷基纖維素在口服劑型中的量通過阿片樣物質(zhì)釋放需要的精確速率確定。在本發(fā)明口服劑型中至少一種脂族醇的量由阿片樣物質(zhì)釋放需要的精確速率確定。然而，它還將取決于口服劑型中是否缺少至少一種聚(亞烷基)二醇。在某些實施方案中，一種團(tuán)成球狀的試劑，結(jié)合活性成分，可以團(tuán)成球狀形成球狀體。微晶纖維素和水合的乳糖是此類試劑極細(xì)微的例子。另外(或備選地)，球狀體可以含有一種水不溶性聚合物，優(yōu)選地丙烯酸類聚合物，丙烯酸類共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。在此類實施方案中，緩釋涂層一般包括一種水不溶性材料如蠟，單獨的或與脂肪醇或蟲膠或玉米醇蛋白摻混。優(yōu)選地，隔離亞單元包括緩釋形式的治療劑。緩釋亞單元可以用任何合適的方法制備。例如，增塑的釋放-延遲材料水分散體可以涂覆在含有阿片樣物質(zhì)激動劑的亞單元上。足量的釋放-延遲材料水分散體獲得阿片樣物質(zhì)激動劑的預(yù)定的緩釋，當(dāng)涂覆基底暴露于水溶液中時，如優(yōu)選地使用胃液，考慮阿片樣物質(zhì)激動劑的物理特性，增塑劑結(jié)合的方式；等等。任選地，在涂覆上釋放-延遲材料后可以涂覆另一成膜劑罩涂層，如Opadry(Colorcon，West Point，Virginia)。亞單元可以被固化(cured)以獲得穩(wěn)定的治療劑釋放速度。在實施方案中使用一種丙烯酸涂層，穩(wěn)定化的產(chǎn)品可以優(yōu)選地，將亞單元置于烘箱內(nèi)，在增塑的丙烯酸類聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上固化一段必要的時期而獲得。對于具體的制劑最適溫度和時間可由常規(guī)實驗確定。一旦制備，該亞單元可以結(jié)合至少一種另外的亞單元，和任選的，其它賦形劑或藥物以提供一種口服劑型。除以上成分之外，一種緩釋基質(zhì)還可以含有合適量的其它材料，如稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，制粒助劑，著色劑，調(diào)味劑和助流劑，這在藥物領(lǐng)域中是常用的。任選和優(yōu)選地，任何在此描述的隔離亞單元的機(jī)械脆性與可釋放形式的治療劑的機(jī)械脆性相同。在這方面，損害本發(fā)明的組合物以得到治療劑將導(dǎo)致破壞隔離亞單元，以致于厭惡劑被釋放并混入治療劑中。因此，厭惡劑不能從治療劑中分離，并且治療劑不能在缺少厭惡劑時給藥。分析該隔離亞單元和治療劑的機(jī)械脆性的方法是本領(lǐng)域的已知技術(shù)。參見，例如，下面實施例3的說明。本發(fā)明組合物治療劑可以是任何用于治療病癥或疾病的藥用試劑，它們的藥用鹽，或上述任何一個的類似物。該治療劑可以是，例如，鎮(zhèn)痛藥(如阿片樣物質(zhì)激動劑，阿斯匹林，對乙酰氨基酚，非甾類抗炎藥(“NSAIDS”)，N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體拮抗劑，環(huán)加氧酶-Il(cycooxygenase-II)抑制劑(“COX-II抑制劑”)，和甘氨酸受體拮抗劑，抗菌劑，抗病毒劑，抗微生物劑，抗感染劑，化學(xué)治療劑，免疫抑制劑，鎮(zhèn)咳藥，祛痰藥，減充血劑，抗組胺藥，減充血劑，抗組胺藥，等等。優(yōu)選地，該治療劑是一種在重復(fù)使用時上癮的(身體地和/或心理上地)并通常導(dǎo)致該治療劑的濫用。在這方面，該治療劑可以是此處討論的任何阿片樣物質(zhì)激動劑。NSAIDS的例子包括布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，氟布芬，酮諾芬，吲哚洛芬，匹羅布芬(piroprofen)，卡洛芬，噁丙嗪，pramoprofen，muroprofen，trioxaprofen，舒洛芬，aminoprofen，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，oxpinac，甲芬那酸，甲氧芬那酸，尼氟酸，托芬那酸，diflurisal，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或伊索昔康，等等。這些藥物的使用劑量是已知的。NMDA受體拮抗劑的例子包括嗎啡喃，如右美沙芬或右啡烷，氯胺酮，d-美沙酮，及其藥用鹽，并且包含阻止主要的細(xì)胞內(nèi)NMDA-受體活化后果的藥物，如神經(jīng)節(jié)苷脂，如(6-氨基thexyl)-5-氯-1-萘磺酰胺。這些藥物可以抑制上癮的藥物的耐受性和/或依賴性的發(fā)展，如麻醉藥鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡，可待因；等等。在U.S.專利5,321,012和5,556,838(均是Mayer等)，其結(jié)合于此作為參考。NMDA激動劑可以單獨包括或與一種局部麻醉劑結(jié)合，如利多卡因，如Mayer等的這些專利所描寫?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報到的COX-2阻斷劑，許多化合物是公知的用于產(chǎn)生環(huán)加氧酶-2的抑制。COX-2抑制劑在，例如，在U.S專利5,616,601；5,604,260；5,593,994；5,550,142；5,536,752；5,521,213；5,475,995；5,639,780；5,604,253；5,552,422，5,510,368；5,436,265；5,409,944和5,130,311中被描述，在此引入?yún)⒖肌Ｄ承﹥?yōu)選的COX-2抑制劑包括塞來考昔(SC-58635)，DUP-697，氟舒胺(CGP-28238)，美洛昔康，6-甲氧基-2-萘乙酸(6-NMA)，MK-966(又名萬絡(luò))，萘丁美酮(6-MNA的前體藥物)，尼美舒利，NS-398，SC-5766，SC-58215，T-614，或其組合。COX-2抑制劑的劑量水平大概每天每公斤體重約0.005mg到約140mg，證明與阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥結(jié)合在治療上有效。備選地，COX-2抑制劑可以與阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合給藥，每患者每天約0.25mg到約7g。通過使用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛，及此類藥物的鑒定在U.S.專利5,514,680(Weber等)中描述，在此引入?yún)⒖肌Ｔ谶@里討論的該治療劑的藥用鹽包括金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽，等等；堿土金屬，如鈣鹽，鎂鹽，等等；有機(jī)胺鹽，如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N’-二芐基乙二胺鹽，等等；無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，等等；有機(jī)酸鹽，如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸，酒石酸鹽，等等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，等等；氨基酸鹽，如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，等等。本發(fā)明的組合物可以含有多于一種的治療劑以提供一種基本上相當(dāng)?shù)闹委熜?yīng)。備選地，該劑型可以含有等摩爾當(dāng)量的對本發(fā)明有用的該治療劑的其它鹽。舉例來說，該劑型可以包括兩種阿片樣物質(zhì)激動劑的組合。因此，在某些實施方案中，除阿片樣物質(zhì)拮抗劑和/或厭惡劑之外，兩種阿片樣物質(zhì)激動劑的組合可以包括在相同的亞單元中。例如，該亞單元可以包括兩種具有不同的性質(zhì)，如半衰期，溶解度，效力的阿片樣物質(zhì)激動劑，及任何上述的組合。另外，該劑型可以包括含有不同的阿片樣物質(zhì)激動劑的亞單元或該亞單元可以被分散在包括不同阿片樣物質(zhì)激動劑的基質(zhì)中。在另外的實施方案中，口服劑型包含隔離形式的阿片樣物質(zhì)激動劑和厭惡劑，和任選的，隔離形式的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，其中厭惡劑和阿片樣物質(zhì)激動劑不是相同亞單元的一部分。本發(fā)明的組合物可用于任何合適的劑型或制劑(參見，如Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers，eds.，第238-250頁(1982))。適合于口服給藥的制劑可以由下列各項組成(a)液體溶液，如溶于稀釋劑中的有效量的抑制劑，所述稀釋劑如水，鹽水，或橙汁；(b)膠囊劑，香囊，片劑，糖錠，和藥片，每一種含有預(yù)定量的活性成分，固體或顆粒形式；(c)粉末；(d)在合適液體中的混懸劑；和(e)合適的乳劑。液體制劑可以包括稀釋劑，如水和醇，例如，乙醇，芐醇，和聚乙烯醇，有或沒有添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑。膠囊形式可以是普通的硬的或軟的明膠類型，含有例如，表面活性劑，潤滑劑，和惰性填料，如乳糖，蔗糖，磷酸鈣，和玉米淀粉。片劑形式可以包括一種或多種乳糖，蔗糖，甘露糖醇，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，海藻酸，微晶纖維素，阿拉伯樹膠，明膠，瓜爾豆膠，膠體二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂酸，和其它賦形劑，著色劑，稀釋劑，緩沖劑，崩解劑，潤濕劑，防腐劑，調(diào)味劑，和藥理上相容的賦形劑。糖錠形式可以包括在調(diào)味劑中的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠，而且錠劑包括在一種惰性基底中的活性成分，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠，乳劑，膠凝劑，等等除活性成分之外，還含有此類賦形劑是現(xiàn)有技術(shù)已知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易領(lǐng)會本發(fā)明的組合物可以被多種方法改變，以便于通過改進(jìn)提高組合物的治療功效。例如，該治療劑或隔離亞單元可以直接或間接通過接頭與靶向部分偶聯(lián)。偶聯(lián)治療劑或隔離亞單元到靶向部分的實踐是現(xiàn)有技術(shù)已知的。參見，例如，Wadwa等，J.DrugTargeting 3111(1995)，和U.S.專利5,087,616。在這里使用的術(shù)語“靶向部分”，指任何分子或試劑，其可特異性辨認(rèn)并結(jié)合細(xì)胞表面受體，以便于該靶向部分將治療劑或隔離亞單元直接導(dǎo)向傳遞到表達(dá)受體的細(xì)胞群。靶向部分包括，但不限于，抗體，或其片段，肽，激素，生長因子，細(xì)胞因子，和其它任何天然-或非-天然存在的配體，其與細(xì)胞表面受體結(jié)合。在這里使用的術(shù)語“接頭”，指任何試劑或分子，其可橋連治療劑或隔離亞單元和靶向部分。一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到，在治療劑或隔離亞單元上對試劑或隔離亞單元的功能不是必需的位點，是連接結(jié)構(gòu)和/或靶向部分的理想位點，條件是該接頭和/或靶向部分，一旦附著于該試劑或隔離亞單元，不妨礙治療劑或隔離亞單元的功能。對于本發(fā)明的組合物，組合物優(yōu)選地是一種口服劑型?！翱诜┬汀币馕吨ㄒ环N含有亞單元的指定或打算口服給藥的單位劑型。理想地，組合物包括涂有可釋放形式的治療劑的隔離亞單元，因此形成一種包括該隔離亞單元和該治療劑的復(fù)合材料亞單元。因此，本發(fā)明另外提供一種適合于口服給藥的膠囊劑，包括多個此類復(fù)合亞單元。備選地，該口服劑型可以包括任何本發(fā)明的隔離亞單元，結(jié)合一種治療劑亞單元，其中該治療劑亞單元包括可釋放形式治療劑。在這方面，本發(fā)明提供一種適合于口服給藥的膠囊劑，包括多個本發(fā)明的隔離亞單元和多個治療劑亞單元，每個包括一種可釋放形式的治療劑。本發(fā)明另外提供片劑，其包括本發(fā)明的隔離亞單元和可釋放形式的治療劑。例如，本發(fā)明提供一種適合于口服給藥的片劑，包括含有任何本發(fā)明的隔離亞單元的第一層和含有可釋放形式的治療劑的第二層，其中第一層被第二種層涂覆。第一層可以包括多個隔離亞單元。備選地，第一層可以是或可以由單個隔離亞單元組成。該可釋放形式的治療劑可以是治療劑亞單元形式，而第二層可以包括多個治療亞單元。備選地，第二層可以包括單個基本上均勻的、含有可釋放形式的治療劑的層。本發(fā)明另外提供一種適合于口服給藥的片劑，包含含有可釋放形式的治療劑的層和多個本發(fā)明的任何一種的隔離亞單元，該隔離亞單元分散在整個可釋放形式的治療劑的層中。本發(fā)明還提供一種片劑，其中可釋放形式治療劑是以治療劑亞單元形式存在，并且該片劑包括至少基本上均勻的多個隔離亞單元和多個包括該治療劑的亞單元的混合物。在優(yōu)選實施方案中，口服劑型制備成包括有效量的熔融-擠出(melt-extruded)亞單元，以多粒子形式存在膠囊劑內(nèi)部。例如，當(dāng)攝入和接觸胃液時，多種熔融-擠出多粒子可以以足以提供有效釋放劑量的量存在于明膠膠囊內(nèi)。在另一個優(yōu)選實施方案中，如使用常規(guī)的壓片設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，多粒子形式的該亞單元可以被壓縮成口服片劑。制造片劑(壓制和模塑)、膠囊劑(硬的和軟的明膠)和藥丸的技術(shù)和組合物在Remington′sPharmaceutical Sciences，(Aurther Osol.，編輯)，1553-1593(1980)中描述，在此引入?yún)⒖?。片劑制劑中的賦形劑可以包括，例如，一種惰性稀釋劑如乳糖，造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉，粘合劑，如淀粉，和潤滑劑，如硬脂酸鎂。在又一個優(yōu)選實施方案中，亞單元是在擠壓過程中加入，并且擠出物可以成形為片劑，如U.S.專利4,957,681(Klimesch等)闡述，在此引入?yún)⒖?。任選地，緩釋，熔融-擠出，多粒子體系或片劑可以被一種緩釋涂層涂覆，或明膠膠囊可以被進(jìn)一步涂覆，緩釋涂層如在這里描述的緩釋涂料。此類涂層是尤其有用的，當(dāng)亞單元包括可釋放形式的，但不是緩釋形式的阿片樣物質(zhì)激動劑時。盡管涂層優(yōu)選地包括足量的疏水性材料，以得到約2到約30％的重量增加水平，但是該罩涂層可以更大，其尤其依賴于使用的具體阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的物理性能和期望的釋放速率。熔融-擠出劑型在包封前，可以另外包括含有一種或多種治療活性劑的熔融擠出的多粒子的組合。此外，該劑型還可以包括一定量的立即釋放的治療劑用于迅速治療效果。在制備劑型后，該立即釋放治療劑可以被摻入或涂覆在亞單元的表面上(如控-釋涂層或基于基底的)。該劑型還可以含有控-釋珠粒與基質(zhì)多粒子的組合以獲得預(yù)期效果。緩釋制劑優(yōu)選地緩慢釋放治療劑，如當(dāng)攝入和暴露于胃液，然后暴露于腸液時。熔融-擠出制劑的緩釋曲線可被改變，例如，通過改變阻滯劑如疏水性材料的量，通過改變相對于疏水性材料的增塑劑的量，通過包括另外的成分或賦形劑，通過改變制造方法；等等。在其它實施方案中，制備的熔融-擠出材料不含有亞單元，它是其后添加到擠出物中。此類制劑可以將亞單元和其它藥物與擠出基質(zhì)材料一起共混，然后將混合物制成片劑以便提供治療劑或其它藥物的緩慢釋放。此類制劑是尤其有利的，例如，當(dāng)制劑中包括的治療活性劑對軟化疏水性材料和/或阻滯劑材料所需的溫度敏感時。在某些實施方案中，隔離亞單元或組合物的厭惡劑的釋放表示為如通過破碎或咀嚼損害后得到的釋放相對于完整制劑的釋放的量的比率。因此該比率表示為[破碎的]∶[整個的]，并且期望該比率的數(shù)值范圍為至少約4∶1或更大的(如1小時內(nèi)破碎釋放/24小時內(nèi)完整的釋放)。在某些實施方案中，存在于隔離亞單元中治療劑和厭惡劑的比率，按重量計，為大約1∶1到約50∶1，優(yōu)選地約1∶1到約20∶1，或15∶1到約30∶1。治療劑與厭惡劑的重量比指活性成分的重量。因此，例如，治療劑的重量不包括使厭惡劑隔離的涂層，基質(zhì)，或其它組分的重量，或其它可能與厭惡劑顆粒有關(guān)的賦形劑的重量。在某些優(yōu)選實施方案中，按重量計，比率為大約1∶1到約10∶1。因為在某些實施方案中，厭惡劑以隔離形式存在，此類厭惡劑在劑型內(nèi)的量可以比治療劑/厭惡劑組合劑型變化范圍更大，其中兩者均可釋放給藥，因為制劑不依賴于差異代謝或肝臟清除來適當(dāng)?shù)仄鹱饔?。為安全原因，選擇以基本上不釋放形式存在的厭惡劑，以便不對人體有害，即使在損害條件下完全釋放。本發(fā)明的組合物尤其適用于阻止治療劑的濫用。在這方面，本發(fā)明還提供一種阻止宿主濫用治療劑的方法。該方法包括將治療劑結(jié)合到任何本發(fā)明的組合物中。在將本發(fā)明的組合物給藥到宿主后，在大于24小時的一段時期內(nèi)厭惡劑基本上被阻止在胃腸道內(nèi)釋放。然而，如果宿主損害組合物，機(jī)械脆性的隔離亞單元，將破裂并因此允許厭惡劑被釋放。由于隔離亞單元的機(jī)械脆性與可釋放形式的治療劑相同，該厭惡劑將與該治療劑混合，這樣在兩種組份之間的分離實際上不可能。在這里使用的術(shù)語“宿主”指任何合適的宿主。優(yōu)選地，該宿主是哺乳動物。特別優(yōu)選的哺乳動物是人。
實施例
下列實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，當(dāng)然，無論如何不應(yīng)該認(rèn)為是限制它的范圍。
實施例1
本實施例說明現(xiàn)有技術(shù)的厭惡劑的多種隔離形式，及它們在24小時時期內(nèi)如何釋放相當(dāng)大量的厭惡劑。第一種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分芯制劑
膜-涂層制劑 納曲酮HCl溶于水。添加等體積的變性酒精。甲基纖維素(Methocel)加入以上混合物并攪拌至完全地溶解。安裝在流化床設(shè)備中的轉(zhuǎn)子處理器插件中發(fā)生藥物分層。涂層溶液通過在乙醇中溶解EudragitRS 100制備，并在溶液中溶解檸檬酸三乙酯。涂有該涂層溶液的納曲酮芯(700g)比原來可達(dá)到20％的重量增加。涂覆是在一種裝有Wurster插件(insert)的流化床中進(jìn)行。納曲酮的釋放通過根據(jù)USP26<711>章的溶出進(jìn)行的試驗測定。試驗使用Apparatus 1(篩)，50rpm，500ml水，37℃。樣品回收并通過HPLC分析程序分析。HPLC分析程序見如下。
柱Symmetry Shield RP8，5微米，4.6×150mm柱溫55℃流動相0.1M乙酸銨 pH 5.0/乙腈 880/120流速1.0ml/分鐘注射體積50μl檢測UV在281nm
如表1所示，納曲酮從包括增加20％重量的Eudragit RS100/TEC的隔離亞單元中釋放被抑制的程度與納曲酮從包括增加16％重量的Eudragit RS100/TEC的隔離亞單元中釋放相同。特別地，超過20％的起始劑量的納曲酮藥物在24小時后從兩者中任一的隔離亞單元中釋放。這些表明隔離單元不能在24小時以上基本上阻止納曲酮釋放。
表1 第二種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分芯制劑
膜-涂層制劑 隔離亞單元通過與第一種隔離亞單元相同的工藝制備。納曲酮的釋放通過和上述相同的方法分析。如表2所示，納曲酮從包括增加20％重量的EudragitNE30D/TEC的隔離亞單元中釋放被抑制的程度與納曲酮從包括增加16％重量的Eudragit NE30D/TEC的隔離亞單元中釋放相似。特別地，約80％的起始劑量的納曲酮藥物在20小時后從兩者中任一的隔離亞單元中釋放。這些表明隔離單元不能基本上阻止納曲酮在超過24小時后的釋放。
表2
N/D＝未檢測
第三種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分芯制劑
膜-涂層制劑 隔離亞單元用上述相同的方法制備。納曲酮的釋放也通過和上述相同的方法分析。如表3所示，100％的起始劑量的納曲酮在20小時后從隔離亞單元中釋放。百分比重量增加沒有顯著地影響納曲酮的釋放。這表明該隔離單元不能基本上阻止超過24小時的納曲酮釋放。
表3
N/D＝未檢測
第四種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分芯制劑
膜-涂層制劑 隔離亞單元用上述相同的方法制備。納曲酮的釋放也通過和上述相同的方法分析。如表4所示，提供增加25％重量的隔離亞單元的涂層顯示最小的量的納曲酮釋放。特別地，24小時內(nèi)23.3％的起始量被釋放。相反，包括增加12％重量的涂層的隔離亞單元，釋放約90％起始量的納曲酮。這些顯示無論使用任何量的涂層，隔離單元不能基本上阻止納曲酮的釋放超過24小時。甚至在增加到25％重量，隔離亞單元不能阻止在24小時時，超過20％的納曲酮的釋放。
表4 第五種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，咖啡因分散入羥丙甲纖維素(hypromellose)的水醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子?；椒ㄔ谔乔蛏铣蓪?。制備乙基纖維素和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，剛好在噴霧前，將硬脂酸鎂分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，將聚合物分散體涂覆在咖啡因芯上。咖啡因的釋放通過根據(jù)USP26<711>章的溶出進(jìn)行的試驗測定。測試使用Apparatus 2(paddles)，100rpm，900ml的0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.5，37℃?；厥諛悠凡⒃?73nm分析UV吸收。如表5所示(后面闡述)，50％的起始劑量的咖啡因藥物在10小時后釋放，其中超過80％的起始劑量的咖啡因藥物是在17小時后釋放的。這些表明隔離單元不能基本上阻止超過24小時的咖啡因釋放。第六種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，咖啡因分散入羥丙甲纖維素的水醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子?；椒ㄔ谔乔蛏铣蓪?。制備Eudragit RS、十二烷基硫酸鈉和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，剛好在噴霧前，將硬脂酸鎂分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，將聚合物分散體涂覆在咖啡因芯上。咖啡因的釋放通過上述方法檢測。如表5所示，46％起始劑量的咖啡因藥物在13小時后釋放，其中超過60％起始劑量的咖啡因藥物是在17小時后釋放的。這表明隔離單元不能基本上阻止超過24小時的咖啡因的釋放。第七種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，咖啡因分散入羥丙基纖維素的乙醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子?；椒ㄔ谔乔蛏铣蓪?。制備乙基纖維素和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，其然后在GlattGPCG-3中使用4″Wurster插件涂覆在咖啡因芯上?？Х纫虻尼尫磐ㄟ^上述方法檢測。如表5所示，50％的起始劑量的咖啡因藥物在10小時后釋放，其中約70％的起始劑量的咖啡因藥物是在17小時后釋放的。這些表明隔離單元不能基本上阻止超過24小時的咖啡因的釋放。第八種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，地爾硫分散入羥丙基纖維素的乙醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子粒化方法在糖球上成層。制備乙基纖維素的乙醇聚合物溶液，剛好在噴霧前，將硬脂酸鎂分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，將聚合物分散體涂覆在地爾硫芯上。釋放的地爾硫通過上述用于測試嗎啡因的方法檢測，除了地爾硫卓使用在236nm波長的吸收以外。如表5所示，25％的起始劑量的地爾硫藥物在約13小時后釋放，其中約36％的起始劑量的地爾硫藥物是在17小時后釋放的。這表明隔離單元不能基本上阻止超過24小時的地爾硫的釋放。第九種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，地爾硫分散入羥丙基纖維素的乙醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子?；椒ㄔ谔乔蛏铣蓪印Ｖ苽銭udragit RS、十二烷基硫酸鈉和癸二酸二丁酯的乙醇聚合物溶液，剛好在噴霧前，將硬脂酸鎂分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，將聚合物分散體涂覆在地爾硫芯上。釋放的地爾硫通過上述方法分析。如表5所示，超過1％的起始劑量的地爾硫藥物在約17小時后釋放。這些表明隔離單元可以基本上阻止17小時的期間內(nèi)地爾硫的釋放。然而，在24小時時，有超過20％的地爾硫被釋放。這些表明隔離單元不能基本上阻止超過24小時的地爾硫的釋放。第十種厭惡劑的隔離形式，包括下列組分 機(jī)械攪拌下，普萘洛爾分散入羥丙基纖維素的乙醇溶液中。結(jié)果得到的分散體在Glatt GPCG-3流化床中使用轉(zhuǎn)子?；椒ㄔ谔乔蛏铣蓪?。制備Eudragit RS、十二烷基硫酸鈉和癸二酸二丁酯的乙醇聚合物溶液，剛好在噴霧前，將硬脂酸鎂分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，將聚合物分散體涂覆在普萘洛爾芯上。釋放的普萘洛爾通過上述分析嗎啡因的方法分析，除了使用普萘洛爾在290nm波長處的吸收以外。如表5所示，50％的起始劑量的普萘洛爾藥物在約17小時后釋放。然而，在24小時后，有80％的起始劑量的普萘洛爾藥物被釋放。這是與前面實施例所使用的相同的隔離亞單元，顯示雖然在前面實施例和本實施例中使用的兩種厭惡劑分子大小和電荷類似，它們與該隔離劑一起表現(xiàn)的性質(zhì)不同。
表5
N/D＝未檢測
這些實施例說明現(xiàn)有技術(shù)公開的藥劑的隔離形式的缺點。第五種劑型，如表5所示，在24小時內(nèi)的釋放超過20％。
實施例2本實施例用于說明本發(fā)明的隔離亞單元及其制造方法。隔離亞單元包括下列組分 本實施例如實施例1第一種形式所述制備，除了涂層具有上表顯示的組成以外。涂覆涂層至增加16％重量。納曲酮的釋放如實施例1的第一種形式所述測定。如下表所示，納曲酮在24小時內(nèi)僅釋放3.4％，在48小時內(nèi)僅釋放8.1％。
實施例3
本實施例說明當(dāng)隔離亞單元被封入疏水性聚合物中，如Surelease(乙基纖維素)或Eudragit(丙烯酸樹脂)RS30D時，隔離亞單元的機(jī)械脆性提高。含有亞單元的隔離厭惡劑的破碎或破裂強(qiáng)度，通過使用TextureTechnologies Corporation of Scarsdale，New York制造的TA.XT Plus TextureAnalyser測試。這些儀器由一種含有負(fù)載傳感器的可動臂組成，負(fù)載傳感器可以測量臂運動時的阻力。臂可以通過固定裝置提起或放下，可以配有許多不同類型的探針。該臂通過一種步進(jìn)馬達(dá)抬高或放下?？刂票鄣倪\動速率，力量通過負(fù)載傳感器測量，由計算機(jī)程序記錄。為測量約1mm直徑的顆粒的破碎強(qiáng)度，該單元裝備了一種4mm的平底探針。它設(shè)計為每秒向下移動臂0.1mm。使用10g的測量力確定與顆粒的接觸點，因此測量顆粒的高度(直徑)。一旦造成接觸，隨著測量力或多或少線性的增加，探針繼續(xù)向下移動，直到顆粒破碎，在此時測量力突然地減少。進(jìn)一步移動檢測顆粒的二級或三級裂化。破碎力是在突然的減少或裂化時被施加的力量。脆性是在破裂以后探針移動多遠(yuǎn)再接觸顆粒的量值。如表6所示，約1mm直徑的糖球具有的破碎(或裂化)力為約670g(10個測定結(jié)果的平均值)。當(dāng)糖球被涂覆在納曲酮上，破碎力減少約100g。這些很可能由于納曲酮的薄層沒有穩(wěn)固地結(jié)合到糖球表面，因此裂化脫離糖球表面。這種現(xiàn)象在本領(lǐng)域有時稱為“蛋去殼”。糖球被基于丙烯酸的聚合物(Eudrgit RS30D)的乙基纖維素(Surelease)涂覆，產(chǎn)生比沒有涂層的糖球更大的破碎力。破碎這些涂層所需力的大小要大于破碎納曲酮層所要求的力。
表6 列舉在這里的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物，專利申請，和專利，被相同的程度的引入?yún)⒖迹坪趺恳粎⒖嘉墨I(xiàn)分別地和特別地顯示，被引入?yún)⒖疾⒃谶@里被完整闡述。本發(fā)明(特別是下列權(quán)利要求的上下文中)的說明書中，使用的術(shù)語“一種(a)”、“一種(an)”和“該(the)”及相似的引用，被解釋為單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非這里另有說明或明顯矛盾。術(shù)語“包含”“具有”“包括”和“含有”是開放式的術(shù)語(也就是說，意味著“包括但不局限于”)，除非另作說明。在這里敘述的數(shù)值范圍僅僅作為一種分別談及的簡寫方法，每一單獨的數(shù)值都落在該范圍內(nèi)，除非在這里另有說明，結(jié)合說明書中每一單獨的數(shù)值恰如它在這里分別地敘述。在這里描述的全部方法可以任何合適的順序進(jìn)行，除非在這里另有說明或者明顯矛盾。任一或所有使用的實施例，或例舉的語言(如“如”)在這里提供，僅僅意味著更好的說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明范圍的限制，除非另有要求。在說明書中沒有術(shù)語應(yīng)被認(rèn)為是顯示任何未提出要求的作為本發(fā)明實際必不可少的要素。在這里描述的是本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，包括發(fā)明人實施本發(fā)明的最佳方式。在閱讀上述說明書后，那些優(yōu)選實施方案中的變化，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。發(fā)明人預(yù)料本領(lǐng)域技術(shù)人員可以視情況而變化使用，并且發(fā)明人希望本發(fā)明以不同于本文所述的方式實施。因此，本發(fā)明包括在后附權(quán)利要求中引用主題的為適用法所允許的全部改進(jìn)和等價方案。另外，任何上述要素所有可能變化的組合被包含在本發(fā)明中，除非在本文中另外指明或否則與上下文明顯矛盾。
權(quán)利要求
1.一種隔離亞單元，包括厭惡劑和阻斷劑，其中該阻斷劑在大于約24小時的一段時期內(nèi)基本上阻止該厭惡劑在胃腸道內(nèi)從該隔離亞單元中釋放。
2.權(quán)利要求1的隔離亞單元，其中阻斷劑阻止至少約90％的厭惡劑從隔離亞單元中釋放。
3.權(quán)利要求2的隔離亞單元，其中阻斷劑阻止至少約95％的厭惡劑從隔離亞單元中釋放。
4.權(quán)利要求3的隔離亞單元，其中阻斷劑阻止至少約99％的厭惡劑從隔離亞單元中釋放。
5.權(quán)利要求1的隔離亞單元，其中一段時期為至少約48小時。
6.權(quán)利要求5的隔離亞單元，其中一段時期為至少約72小時。
7.權(quán)利要求1的隔離亞單元，其中阻斷劑是包含第一種厭惡劑-不滲透性材料和芯的體系。
8.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中第一種厭惡劑-不滲透性材料包含疏水性材料。
9.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中第一種厭惡劑-不滲透性材料含有一種在胃腸道內(nèi)不溶的聚合物。
10.權(quán)利要求9的隔離亞單元，其中聚合物是纖維素聚合物或丙烯酸類聚合物。
11.權(quán)利要求10的隔離亞單元，其中纖維素中選自由乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素，醋酸丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酞纖維素，三乙酸纖維素，及其組合組成的組。
12.權(quán)利要求10的隔離亞單元，其中丙烯酸類聚合物選自由甲基丙烯酸聚合物，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，或其組合組成的組。
13.權(quán)利要求12的隔離亞單元，其中甲基丙烯酸聚合物是一種氨溶的甲基丙烯酸共聚物。
14.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中厭惡劑-不滲透性材料選自由聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，及其組合組成的組。
15.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中該體系進(jìn)一步包括第二種厭惡劑-不滲透性材料，并且其中芯被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，第一種厭惡劑-不滲透性材料又被厭惡劑涂覆，厭惡劑又被第二種厭惡劑-不滲透性材料涂覆。
16.權(quán)利要求15的隔離亞單元，其中第一種厭惡劑-不滲透性材料與第二種厭惡劑-不滲透性材料相同。
17.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中將厭惡劑結(jié)合到所述芯中，并且所述芯被第一種厭惡劑-不滲透性材料所涂覆。
18.權(quán)利要求7的隔離亞單元，其中芯含有一種水不溶材料，并且該芯被厭惡劑涂覆，厭惡劑又被第一種厭惡劑-不滲透性材料所涂覆。
19.權(quán)利要求18的隔離亞單元，其中水不溶性材料選自由微晶纖維素，鈣鹽和蠟組成的組。
20.權(quán)利要求1的隔離亞單元，其中厭惡劑選自由治療劑的拮抗劑，苦味劑，染料，膠凝劑和刺激劑組成的組。
21.權(quán)利要求20的隔離亞單元，其中治療劑是阿片樣物質(zhì)激動劑。
22.權(quán)利要求21的隔離亞單元，其中阿片樣物質(zhì)激動劑選自由阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，環(huán)佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，雙氫可待因，二氫埃托啡，雙氫嗎啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，埃托啡，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡烷，左啡諾，左旋苯酰嗎吩烷，諾芬太尼，派替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，阿片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非那佐辛，非諾啡烷，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，propheptazine，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡蘭，右丙氧芬，舒芬太尼，曲馬多，替利定，其衍生物或復(fù)合物，其藥用鹽，及其組合組成的組。
23.權(quán)利要求20，21或22的隔離亞單元，其中拮抗劑選自由納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)唑辛，左洛啡烷，它們的衍生物或復(fù)合物，它們的藥用鹽，及其組合組成的組。
24.權(quán)利要求1的隔離亞單元，其中阻斷劑是一種系繩，其上附著厭惡劑，由此形成一種系繩-厭惡劑復(fù)合物，并且該復(fù)合物被涂覆系繩-不滲透性材料，從而基本上阻止厭惡劑從亞單元中釋放。
25.權(quán)利要求24的隔離亞單元，其中系繩是離子交換樹脂珠粒。
26.一種含有權(quán)利要求1-15，17，18，20或24-25的隔離亞單元和一種可釋放形式的治療劑的組合物，其中任選地，隔離亞單元的機(jī)械脆性與可釋放形式的治療劑的機(jī)械脆性相同。
27.權(quán)利要求26的組合物，它是一種口服劑型。
28.權(quán)利要求26的組合物，其中隔離亞單元被可釋放形式的治療劑所涂覆，由此形成包含隔離亞單元和治療劑的復(fù)合亞單元。29.權(quán)利要求26的組合物，其中可釋放形式的治療劑是以治療劑亞單元形式存在。
30.一種適合于口服給藥的膠囊劑，其包含權(quán)利要求28的多個復(fù)合亞單元。
31.一種適合于口服給藥的膠囊劑，其包括多個權(quán)利要求1-15，17，18，20，24或25的隔離亞單元和多個治療劑亞單元，其中每個都含有一種可釋放形式的治療劑。
32.一種適合于口服給藥的片劑，其包括含有權(quán)利要求1-15，17，18，20，24或25的隔離亞單元的第一層和含有可釋放形式的治療劑的第二層，其中第一層被第二層所涂覆。
33.權(quán)利要求32的片劑，其中第一層包含多個隔離亞單元。
34.權(quán)利要求32的片劑，其中可釋放形式的治療劑是治療劑亞單元的形式并且第二層包含多個治療劑亞單元。
35.一種適合于口服給藥的片劑，其包含含有可釋放形式的治療劑的單層和多個權(quán)利要求1-15，17，18，20，24或25的隔離亞單元，該隔離亞單元分散在整個可釋放形式的治療劑的單層中。
36.權(quán)利要求35的片劑，其中可釋放形式的治療劑是以治療劑亞單元形式存在，并且該片劑包括至少基本上均勻的多個隔離亞單元和多個治療劑亞單元的混合物。
37.一種阻止濫用治療劑的方法，該方法包括將該治療劑結(jié)合到權(quán)利要求26的組合物中。
38.一種隔離亞單元，其包含厭惡劑，第一種厭惡劑-不滲透性材料，第二種厭惡劑-不滲透性材料，和芯，其中該芯被第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，該第一種厭惡劑-不滲透性材料涂覆又被厭惡劑涂覆，該厭惡劑又被第二種厭惡劑-不滲透性材料涂覆，其中第一種厭惡劑-不滲透性材料和第二種厭惡劑-不滲透性材料在大于24小時的一段時期內(nèi)基本上阻止厭惡劑在胃腸道內(nèi)從隔離亞單元中釋放。
全文摘要
一種隔離亞單元，包括一種厭惡劑和一種阻斷劑，其中該阻斷劑基本上阻止該厭惡劑在胃腸道內(nèi)從該隔離亞單元中釋放達(dá)大于24小時的一段時期；一種組合物包括一種隔離亞單元和一種可釋放形式的治療劑，其中，任選地，該隔離亞單元的機(jī)械脆性與該可釋放形式的治療劑的機(jī)械脆性相同；一種膠囊劑或片劑，包括一種隔離亞單元和一種治療劑；及一種防止濫用治療劑的方法。
文檔編號A61K9/20GK1703200SQ03825290
公開日2005年11月30日 申請日期2003年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者G·貝姆 申請人:奧爾制藥公司