專利名稱：一種防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥和食品領(lǐng)域，是一種防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物制成的組合物。
背景技術(shù)：
血脂異常是動脈粥樣硬化主要病理基礎(chǔ)，也是心腦血管病發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素。有效防治血脂異常和動脈粥樣硬化，對于防治冠心病、腦梗死等心腦血管病，降低其發(fā)病率、致殘率和病死率，具有重要意義。
目前世界上療效肯定的調(diào)脂(或稱降脂)西藥主要為4大類他汀類[屬羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑]、貝特類(屬貝丁酸衍生物)、煙酸類及膽酸隔出劑。其中最受推崇的是他汀類。90年代以來，國外多項較大樣本的一、二級臨床預(yù)防試驗結(jié)果已肯定了他汀類降脂藥(如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)抗動脈粥樣硬化、抗血栓和減少心腦血管事件(如腦卒中、急性心肌梗死等)的作用，并發(fā)現(xiàn)該類藥物具有“非調(diào)脂抗動脈粥樣硬化作用”(如改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定和抑制血管平滑肌增殖與遷移等)，成就了他汀類降脂藥巨大市場，美國默克公司開發(fā)的洛伐他汀1992年的銷售額達(dá)15億美元，默克公司的另一個他汀類降血脂藥辛伐他汀2001年銷售額達(dá)66.7億美元，成為當(dāng)年世界第一暢銷藥。
國外研制的防治高脂血癥、動脈粥樣硬化的藥物，包括前述他汀類降脂藥，均為化學(xué)合成，多屬外國制藥公司的專利產(chǎn)品，價格較高，而且往往有毒副作用。例如，他汀類藥物可能有頭痛、頭暈、皮疹、腹痛、便秘、脹氣、惡心等副作用，少數(shù)患者可能會有肝、腎功能損害，個別患者出現(xiàn)肌痛、肌無力，甚至橫紋肌溶解。2001年8月拜耳公司主動從市場上撤回西伐他汀，由于該藥所致橫紋肌溶解的副作用，已造成若干患者死亡。
由于國外的調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化藥價格較高，并有一定的不安全因素，難以適應(yīng)國內(nèi)市場需求，所以迫切需要一種價格便宜、療效確切、副作用少的調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化制劑。有“天然他汀”、“中藥他汀”之稱的降脂紅曲比較符合這一要求，受到醫(yī)藥界的重視。
作為傳統(tǒng)中藥的紅曲，為紅曲霉與粳米為原料經(jīng)發(fā)酵制成，有健脾和胃消食，活血化瘀止痛之效，在我國有悠久的藥用和食用的歷史。上世紀(jì)70年代末發(fā)現(xiàn)某種特殊紅曲霉的紅曲中含有明顯降脂作用的他汀類Monacolins(莫納可林)系列物質(zhì)。這種紅曲被稱為降脂紅曲，也稱為功能性紅曲或特制紅曲。藥理及臨床試驗顯示，降脂紅曲不但有降血脂作用，還有一定的降血壓、降血糖、抑菌、增強免疫力、抗疲勞等作用[王利諺，李紅寶，車勝榮.HMG-CoA還原酶抑制劑新進(jìn)展及其臨床應(yīng)用.華西藥學(xué)雜志，1996；11(3)168.]。降脂紅曲以其既含有西藥他汀類成分，又含有他汀類以外的降脂功效成分(不飽和脂肪酸和黃酮類物質(zhì)等)，既有可靠的降脂效果，而又較他汀類西藥安全，備受國內(nèi)外關(guān)注。日本在80年代率先推出降脂紅曲保健品，我國也以降脂紅曲研制成功降脂中成藥血脂康、脂必妥(這兩種已成為我國降脂中成藥的主要品牌，并有部分出口國外)和數(shù)種有調(diào)脂功效的保健食品(如特制紅曲降脂片、紅曲降脂沖劑、東方紅曲片、紅曲降脂膠囊等)。
這一領(lǐng)域當(dāng)前的主要問題是，如何在現(xiàn)有基礎(chǔ)上改進(jìn)和提高降脂紅曲制劑，如何進(jìn)一步提高降脂、抗動脈粥樣硬化療效和臨床癥狀療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，針對目前降脂、抗動脈粥樣硬化制劑的不足，提供一種新的防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物組合物，它能具有更好的療效，特別是能夠更好地改善患者的臨床癥狀，以便開發(fā)出安全、有效、方便攜帶和服用的防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的中成藥、醫(yī)院制劑或保健食品。
本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)一種防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物組合物，包括A.人參0-500重量份或其提取物0-50重量份，B.降脂紅曲1-300重量份或其提取物1-30重量份，C.銀杏葉0-800重量份或其提取物0-80重量份，D.綠茶0-600重量份或其提取物0-60重量份，將以上四種，或任何三種組合，或A與B，B與D組合。
本發(fā)明的目的還可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)上述技術(shù)措施所述的人參、降脂紅曲、銀杏葉和綠茶，為細(xì)度至少為200目篩通過率≥95％的粉末。
上述技術(shù)措施所述的組合物制成如下口服制劑中的一種或多種硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、袋泡茶、藥酒、口服液。
上述技術(shù)措施所述的人參的提取物包括人參提取的有效部位如人參皂苷，或有效成分如人參皂苷的某一種單體，其人參皂苷可以是人參根提取，或人參莖葉提取，或人參根及莖葉提取。
上述技術(shù)措施所述的降脂紅曲是指以含他汀類物質(zhì)的紅曲霉或紫紅曲霉菌株采用發(fā)酵技術(shù)制成的具有降脂作用的紅曲。
上述技術(shù)措施所述的降脂紅曲的提取物包括降脂紅曲提取的有效部位或有效成分。
上述技術(shù)措施所述的銀杏葉的提取物包括含銀杏葉黃酮不低于24％、萜內(nèi)酯不低于6％的銀杏葉提取物，或銀杏葉的提取物再經(jīng)過化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化而得的銀杏甙元黃酮。
上述技術(shù)措施所述的綠茶的提取物包括綠茶提取的茶多酚，或其中的某種有效成分。
上述技術(shù)措施所述的人參或其提取物可以用西洋參或其提取物代替。
本發(fā)明的技術(shù)方案主要通過以下三個方面實現(xiàn)一方面是采用超微粉碎技術(shù)加工天然中藥材(如降脂紅曲)，以提高中藥有效成分溶出度和吸收利用度，提高藥效；另一方面是按照中醫(yī)病因病機(jī)、治則方藥理論，辨證立法遣藥，發(fā)揮復(fù)方的配伍協(xié)同和多靶點、多途徑作用；第三是選用適當(dāng)?shù)奶烊恢兴幉奶崛∥铮瑥亩诒ＷC藥效的前提下使制劑更方便攜帶和服用。下面分別闡述這三個方面。
其一，中藥超微粉碎技術(shù)的應(yīng)用。
中藥超微粉碎技術(shù)(微粉碎技術(shù)、超細(xì)粉碎技術(shù))，又稱為細(xì)胞級微粉技術(shù)，是近年來興起的一項中藥粉體加工高新技術(shù)。已有不少研究報道，超微粉碎可以提高中藥有效成分溶出度和吸收利用度，提高藥效，但迄今尚未見對超微粉碎中藥(微粉中藥)臨床療效科學(xué)客觀評價的報告。我們率先進(jìn)行了降脂紅曲超微粉碎對臨床效果影響的研究。
據(jù)了解，降脂紅曲制劑(包括藥品與保健食品)一般是以降脂紅曲為原料，經(jīng)常規(guī)粉碎，其細(xì)度為80目左右。例如，購自河北涿州東方生物技術(shù)有限公司的降脂紅曲粉(批號20021010)，系衛(wèi)生部批準(zhǔn)的該公司生產(chǎn)的調(diào)節(jié)血脂保健食品“東方紅曲片”的原料，檢測結(jié)果其細(xì)度為80目，產(chǎn)品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求為60目。我們將該降脂紅曲粉(以下稱降脂紅曲粗粉)用濟(jì)南倍力粉體技術(shù)有限責(zé)任公司BFM-6型貝利微粉機(jī)超微粉碎，得到300目篩通過率≥95％的降脂紅曲微粉。
我們觀察80例高脂血癥患者(按照1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標(biāo)準(zhǔn)診斷)，按性別、年齡、居住地分層隨機(jī)分為4個組A組，降脂紅曲微粉1/2劑量組(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀約2.3mg，微粉與藥用淀粉按重量比1∶1混勻)21例；B組，降脂紅曲微粉組(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀約4.6mg，微粉的細(xì)度達(dá)到300目篩通過率≥95％)20例；C組，降脂紅曲粗粉組(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀約4.6mg，細(xì)度為80目)19例；D組，血脂康組(即對照組，以北大維信生物科技有限公司出品的血脂康膠囊為對照藥，每日2次，每次服2粒，每粒含洛伐他汀≥2.5mg)20例。觀察臨床療效，并于療程前后檢測血脂、抗氧化與血管內(nèi)皮功能相關(guān)的指標(biāo)血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B100(ApoB100)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、內(nèi)皮素(ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、一氧化氮(NO)；檢測肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能變化。經(jīng)50天一療程治療結(jié)果表明，4個組均能有效降低血脂、改善患者的臨床癥狀(見表1、表2)。降脂紅曲的3個組臨床癥狀總有效率與血脂康組無顯著差異。降脂總有效率比較，降脂紅曲微粉1/2劑量組(85.7％)、血脂康組(90％)兩組顯著優(yōu)于降脂紅曲粗粉組(57.9％)，P＜0.05；降脂紅曲微粉1/2劑量組與降脂紅曲微粉組(85％)降脂總有效率無顯著差異。降脂紅曲微粉組及微粉1/2劑量組的降脂總有效率及顯效率與血脂康組無顯著差異，但二者臨床癥狀顯效率及乏力、健忘等癥狀的改善顯著優(yōu)于血脂康和降脂紅曲粗粉組。降脂紅曲微粉1/2劑量組、血脂康組肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能顯著改善，P＜0.05；其他兩組未見顯著改善。4個組均能顯著降低患者的血清TC、Lp(a)、OX-LDL與MDA水平，降低LDL-C/HDL-C比值、ApoB100/ApoA1比值和ET/NO比值，都能顯著升高ApoA1、NO與SOD水平；降脂紅曲微粉1/2劑量組還顯著降低TG、升高CGRP，其它3組未見顯著改變；降脂紅曲微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET/CGRP比值，其它兩組未見顯著改變；降脂紅曲微粉組、微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET；降脂紅曲微粉1/2劑量組、粗粉組與血脂康組還能顯著降低LDL-C。降脂紅曲各組均未見毒性，未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)果表明，降脂紅曲與血脂康一樣降脂療效肯定，明顯緩解臨床癥狀，安全有效，具有抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善內(nèi)皮相關(guān)分泌功能和內(nèi)皮依賴性舒張功能等作用。降脂紅曲微粉劑量較粗粉減半的情況下，仍可達(dá)到相似的療效，甚至于某些指標(biāo)改善更明顯，表明降脂紅曲經(jīng)過超微粉碎確能減少服用量，提高療效。
這項研究首次對單味微粉中藥的臨床療效和安全性進(jìn)行設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、指標(biāo)先進(jìn)的對比研究；通過規(guī)范的評價標(biāo)準(zhǔn)和多方面先進(jìn)指標(biāo)，客觀評價降脂紅曲微粉的療效、適宜劑量與安全性，為降脂紅曲的臨床應(yīng)用和進(jìn)一步開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)，為微粉中藥制劑研制和應(yīng)用提供了有說服力的重要研究資料。因而，本發(fā)明中所述的降脂紅曲以及人參、銀杏葉和綠茶這四種成分，若不用其提取物的話，則進(jìn)行超微粉碎，使之成為200目篩通過率≥95％的粉末，最好達(dá)到300目篩通過率≥95％的粉末。這種比《中華人民共和國藥典》所規(guī)定的“極細(xì)粉”還要更細(xì)的粉末稱為“微粉”，使用中藥微粉(或稱微粉中藥)可以提高療效，減少用量。
表1各組降脂療效比較臨床控 臨床控制與 總有效率組別 n 顯效(％) 有效(％) 無效(％)制(％) 顯效率(％) (％)13 76.2A組 21 3(14.3) 2(9.5)3(14.3)85.7(61.9)12 70.0B組 20 2(10.0) 3(15.0) 3(15.0)85.0(60.0)10 57.9C組 19 1(5.3)0 8(42.1)57.9(52.6)13 80.0D組 20 3(15.0) 2(10.0) 2(10.0)90.0(65.0)注經(jīng)Ridit分析，各組降脂療效比較，A、D兩組總有效率優(yōu)于C組，P＜0.05表2 各組臨床癥狀總療效比較組別n顯效(％) 有效(％)無效(％) 顯效率(％) 總有效率(％)A組 21 15(71.4) 4(19.0) 2(9.5) 71.490.5B組 20 14(70.0) 5(10.0) 1(5.0) 70.095.0C組 19 6(31.6)10(52.6)3(15.8)31.684.2D組 20 7(35.0)10(20.0)3(15.0)35.085.0注經(jīng)Ridit分析，A、B兩組顯效率優(yōu)于C、D兩組，P＜0.05
其二，按照中醫(yī)病因病機(jī)、治則方藥理論，辨證立法遣藥，發(fā)揮復(fù)方的配伍協(xié)同和多靶點作用。
傳統(tǒng)中醫(yī)無高脂血癥、動脈粥樣硬化病名，但根據(jù)其臨證表現(xiàn)，當(dāng)屬中醫(yī)的“痰濁”、“血瘀”等范疇，其病證的形成是一個長期復(fù)雜的過程，根據(jù)中醫(yī)藥理論、臨床經(jīng)驗和我們所做流行病學(xué)調(diào)查，認(rèn)為其病因病機(jī)首先是飲食不節(jié)、過逸少勞等多種因素引起脾腎虧虛、運化失健，致痰濁內(nèi)生，瘀血內(nèi)阻，內(nèi)生毒邪。故本病為本虛標(biāo)實，多以脾腎虧虛為本，痰瘀毒三邪內(nèi)蘊為標(biāo)。痰瘀毒三邪由脾腎虧虛逐漸發(fā)展而來，而三者作為血脂異常的病理產(chǎn)物，又進(jìn)一步加重臟腑功能失調(diào)，脈絡(luò)受損，疾病繼續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致心、腦血管疾病的發(fā)生。
按照病因病機(jī)確定相應(yīng)的治療原則為補益脾腎，祛痰、化瘀、解毒。腎氣虧虛、脾失健運是該病證的本虛之所在，故治療中強調(diào)補益脾腎以固本。腎氣充足，脾氣旺盛，則水谷精微運化、輸布正常，清者自升，濁者自降，自可去痰濁，化瘀毒，清脂濁。本病腎氣虧虛，脾失健運而致痰濁內(nèi)生。痰濁內(nèi)阻，又逐漸形成瘀血，痰濁瘀血互結(jié)，日久內(nèi)生毒邪，痰濁、瘀血、內(nèi)生毒邪使脈道受損、阻塞，氣血不暢而致病。因此，以化痰降濁、活血化瘀的同時，還應(yīng)注意解毒。一可降濁脂化瘀血，通暢脈道；二可清除內(nèi)生毒邪，減少脈道損傷。
按照上述中醫(yī)病因病機(jī)、治則理論和辨證立法遣藥的原則，充分考慮中藥藥性理論及現(xiàn)代藥理、臨床研究成果，本發(fā)明選用A.人參或其提取物，B.降脂紅曲或其提取物，C.銀杏葉或其提取物，D.綠茶或其提取物，將以上四種，或任何三種組合，或A與B，B與D組合，從而組成符合上述中醫(yī)治則的復(fù)方。
下面簡述人參、紅曲、銀杏葉和綠茶的中醫(yī)藥性味、歸經(jīng)、功效及現(xiàn)代藥效作用，有助于理解本發(fā)明選藥組方的意義。
人參味甘、微苦，性微溫，歸脾、心、肺、腎經(jīng)，有大補元氣、生津止渴、安神益智之功。《藥性論》謂之“主五臟氣不足，五勞七傷，虛損痿弱，……消胸中痰”；《本草要略》言其能“通經(jīng)活血”?，F(xiàn)代研究表明，人參有多種化學(xué)成分，其中人參皂苷(以前稱皂甙，現(xiàn)規(guī)范稱皂苷，下同)是最重要的有效成分。人參皂苷能促進(jìn)脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)血脂，降低膽固醇血清，抗動脈粥樣硬化。人參皂苷能夠降低高脂大鼠的血清TC、TG、LDL-C水平和LDL-C/HDL-C比值；人參根粉0.25％長期飼雞可降低血液及肝中膽固醇、TG，降低血清LDL而不影響HDL的比率。人參皂苷還有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用，能降低血清MDA，增加SOD活性。人參總皂苷腹腔注射能減輕缺氧對小鼠心肌VEC的損傷，降低缺氧時心肌內(nèi)乳酸含量，減少缺氧時心肌cAMP/cGMP比值的降低，改善組織缺氧時的能量代謝。人參或人參皂苷還有抑制血小板聚集的作用。
人參與西洋參同屬補氣藥，其基源均為五加科植物。西洋參所含皂苷類成分多數(shù)與人參相同，也有多種藥效作用與人參相同或相似。因而，本發(fā)明中的人參可用西洋參代替，人參的提取物也可用西洋參的提取物代替。西洋參味甘、微苦，性涼。歸肺、心、胃、腎經(jīng)。能益氣養(yǎng)陰，清降虛火，生津止渴?！端幮郧杏谩吩弧把a氣清肺”；《本草便讀》稱“益氣培脾”；《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂之“能補助氣分，兼能補益血分”。據(jù)研究報道，西洋參莖葉皂苷不僅能糾正高脂血癥大鼠脂蛋白-膽固醇代謝紊亂，且能增強機(jī)體抗脂質(zhì)過氧化作用，降低血小板聚集率，皆有利于拮抗動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。西洋參莖葉皂苷可明顯增加麻醉開胸犬的心肌血流量，降低冠脈阻力，并減少心肌耗氧量及心肌耗氧指數(shù)；對兔實驗性心肌梗死具有明顯的保護(hù)作用；對大鼠培養(yǎng)心肌細(xì)胞氧化損傷也有一定的保護(hù)作用。
紅曲味甘，性微溫，歸脾、大腸、肝經(jīng)。有健脾消食，活血化瘀之功效?！讹嬌耪帯吩弧敖∑ⅰ⒁鏆?、溫中。”《本草衍義補遺》曰“活血消食，健脾暖胃?！苯抵t曲是指以含他汀類物質(zhì)的紅曲霉或紫紅曲霉菌株采用發(fā)酵技術(shù)制成的具有降脂作用的紅曲，也稱為功能性紅曲或特制紅曲?，F(xiàn)代研究表明，降脂紅曲中含有Monacolins(莫納可林)系列物質(zhì)對人體膽固醇合成中的關(guān)鍵酶HMG-CoA還原酶有很強抑制作用，因而能夠有效的降低血清TC、TG及LDL水平，大量的實驗研究也證實了這一點。另外，降脂紅曲中還含有黃酮酚等天然的抗氧化劑，具有抑制脂質(zhì)過氧化、防治動脈粥樣硬化的作用。有實驗研究發(fā)現(xiàn)降脂紅曲能降低高脂家兔的血脂，減輕其動脈粥樣硬化；還能減輕高脂鵪鶉肝臟的脂肪變性。
銀杏葉味苦、甘、澀，性平，歸心、脾、肺經(jīng)。有活血化瘀、化痰降濁之功。《中華本草》謂之“活血養(yǎng)心，斂肺澀腸。主治胸痹心痛，喘咳痰嗽，……”?！度珖胁菟巺R編》曰其“活血止痛。主治冠狀動脈硬化性心臟病心絞痛，血清膽固醇過高癥，……”?，F(xiàn)代研究表明，銀杏葉的提取物能夠明顯降低血清TC和TG，升高HDL-C。銀杏葉總黃酮能明顯降低載脂蛋白B和LDL。銀杏葉黃酮甙類能夠清除氧自由基，調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性，減輕LDL的氧化和OX-LDL對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。銀杏內(nèi)酯作為高度特異的血小板活化因子(PAF)拮抗劑，對PAF誘導(dǎo)的血小板聚集強大的抑制作用。
綠茶味苦、甘，性涼，入心、肺、胃經(jīng)。有清頭目，除煩渴，化痰，消食，利尿，解毒之功能?！妒朝煴静荨吩弧袄竽c，去熱，解痰”，《食物考》曰“通經(jīng)調(diào)脈，陳者發(fā)汗，解藥性急?！爆F(xiàn)代研究表明，綠茶有較強降脂作用，對高脂血癥的小鼠，能抑制TC升高，劑量相關(guān)的抑制血清脂質(zhì)過氧化物的升高及肝和主動脈中膽固醇含量的升高。茶葉提取物茶多酚能夠抑制膽管對膽固醇的吸收，抑制體內(nèi)膽固醇的合成，抑制脂蛋白合成，加速脂質(zhì)分解清除，從而降低TG、TC、LDL-C和動脈粥樣硬化指數(shù)。茶多酚對銅離子(Cu2+)介導(dǎo)的LDL-C和HDL-C氧化修飾有明顯保護(hù)作用，能抑制脂質(zhì)過氧化物生成，提高SOD活力。
將以上四種，或任何三種組合，或A與B，B與D組合，都可以發(fā)揮復(fù)方配伍協(xié)同和多靶點、多途徑作用的優(yōu)勢，優(yōu)于單用其中一種。人參配伍降脂紅曲可補益脾腎以固本，消食、活血化瘀以治標(biāo)；降脂紅曲配伍綠茶可消食、活血化瘀、化痰解毒；人參配伍降脂紅曲、銀杏葉可補益脾腎以固本，消食、活血化瘀、化痰降濁以治標(biāo)；人參配伍降脂紅曲、綠茶可補益脾腎以固本，消食、活血化瘀、化痰解毒以治標(biāo)；降脂紅曲配伍銀杏葉、綠茶可消食、活血化瘀、化痰降濁、解毒；而人參、降脂紅曲、銀杏葉與綠茶四者配伍，可補益脾腎以固本，消食、活血化瘀、化痰降濁、解毒以治標(biāo)。最后這一個四者配伍的方案應(yīng)能最全面地發(fā)揮配伍協(xié)同和多靶點、多途徑作用。同時，根據(jù)四者的現(xiàn)代藥效學(xué)研究結(jié)果，按本發(fā)明的組合對于降脂與抗動脈粥樣硬化也有協(xié)同和強化作用。
其三，以上四種天然中藥材均可選用其適當(dāng)?shù)奶崛∥?，這樣可以在保證藥效的前提下使服用劑量明顯減小，制劑更方便攜帶和服用。
人參(或西洋參)的提取物包括人參(或西洋參)提取的有效部位(如人參皂苷、西洋參皂苷)或有效成分(如人參或西洋參皂苷的某一種單體)，其人參皂苷(或西洋參皂苷)可以是人參(或西洋參)根提取，或人參莖葉(或西洋參莖葉)提取，或人參根及莖葉(或西洋參根及莖葉)提取。實際上，人參莖葉或西洋參莖葉提取的人參皂苷或西洋參皂苷，成本較便宜，降脂與抗動脈粥樣硬化作用也很好。
降脂紅曲的提取物包括降脂紅曲提取的有效部位或有效成分，后者如洛伐他汀。
銀杏葉的提取物包括含銀杏葉黃酮不低于24％、萜內(nèi)酯不低于6％的銀杏葉提取物，目前的銀杏葉提取物制劑均是執(zhí)行這一標(biāo)準(zhǔn)，也可用銀杏葉的提取物再經(jīng)過化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化而得的銀杏甙元黃酮，后者包括槲皮素、山奈酚(山奈素)與異鼠李素等。
綠茶的提取物包括綠茶提取的茶多酚，或其中的某種有效成分。
在本發(fā)明的四種、三種或兩種成分的組合中，既可以全部使用超微粉碎的微粉，也可以全部使用提取物，也可以使用一種(或幾種)微粉與一種(或幾種)提取物。
四者配伍方案的效果下面是我們對這一方案進(jìn)行的臨床和實驗研究的效果等情況。
由人參的提取物——人參皂苷、超微粉碎的降脂紅曲微粉、銀杏葉提取物與綠茶的提取物——茶多酚四者組成“脈心康膠囊”復(fù)方。以目前國內(nèi)將脂中成藥第一品牌降脂紅曲制劑血脂康膠囊為對照，隨機(jī)分組對比觀察脈心康膠囊的療效。
觀察40例高脂血癥患者(按照1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標(biāo)準(zhǔn)診斷)，按性別、年齡、居住地、血脂異常類型隨機(jī)分為治療組20例和對照組20例。治療組給予脈心康膠囊，每日2次，每次2粒(每粒0.25g，每粒含洛伐他汀約2.3mg)。對照組給予血脂康膠囊(北大維信生物科技有限公司出品并提供，每粒0.3g，每粒含洛伐他汀≥2.5mg)每日2次，每次2粒。連續(xù)給藥50天為一療程。臨床療效觀察與指標(biāo)檢測同前述降脂紅曲微粉臨床研究；還檢測頸動脈動脈粥樣硬化的情況(內(nèi)膜與中膜厚度及粥樣硬化斑塊情況)。
治療一療程結(jié)果(見表3、表4)表明，脈心康膠囊能有效改善患者的臨床癥狀，降低患者的血清TC、TG、LDL水平，其中降低TG作用明顯優(yōu)于血脂康。其降脂總有效率為90％，臨床癥狀總有效率為95％，與血脂康無顯著性差異；臨床癥狀顯效率為85％，明顯優(yōu)于血脂康。脈心康膠囊改善乏力、少寐癥狀明顯優(yōu)于血脂康。同時，脈心康膠囊能夠升高血清NO含量和SOD活力，降低血液ET、MDA含量、ET/CGRP、ET/NO比值及OX-LDL、Lp(a)水平。脈心康膠囊還能顯著縮小頸動脈內(nèi)膜與中膜厚度，顯示有減輕頸動脈粥樣硬化的作用。兩組均未見毒性，未見明顯不良反應(yīng)。
另外，高脂飼料造模的實驗性高脂血癥大鼠動物實驗顯示，脈心康膠囊能降低高脂血癥大鼠的血清TC、TG、LDL水平；提高NO和SOD含量，降低MDA水平，有利于拮抗動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
表3 治療后兩組臨床癥狀總療效比較組別 n 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 顯效率(％) 總有效率(％)治療組20172 1 85*95對照組209 7 4 45 80注經(jīng)Ridit分析，治療組與對照組臨床癥狀療效比較，*P＜0.05。
表4 治療前后兩組病例血脂變化比較(x±s)治療組n＝20 對照組n＝20血脂治療前治療后 治療前治療后TC(mmol/L) 6.00±1.4 5.29±1.32*6.18±0.854.75±0.62*TG(mmol/L) 3.52±3.412.20±1.89*Δ2.27±1.031.93±1.44HDL-C 1.66±0.461.67±0.51 1.60±0.391.53±0.19(mmol/L)LDL-C 3.20±1.122.77±0.99*3.94±0.742.51±0.58*(mmol/L)LDL/HDL1.85±0.680.88±0.38*2.64±0.940.84±0.19*Lp(a)(mg/dl) 35.01±13.79 25.57±14.59*30.64±14.26 24.37±12.56*注經(jīng)t檢驗，兩組與治療前比較*P＜0.01，治療后下降值兩組之間比較ΔP＜0.05。
研究結(jié)果說明，符合中醫(yī)辨證論治的四種成分配伍組方制劑脈心康膠囊臨床療效、改善某些癥狀的療效與降低甘油三酯的療效優(yōu)于單味降脂紅曲制劑血脂康，是安全有效的調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化復(fù)方制劑，并具有抗氧化和血管內(nèi)皮保護(hù)作用。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有以下優(yōu)點或積極效果1.按照高脂血癥、動脈粥樣硬化的中醫(yī)病因病機(jī)、治則理論和辨證立法遣藥的原則，充分考慮中藥藥性理論及現(xiàn)代藥理、臨床研究成果，選用人參、降脂紅曲、銀杏葉和綠茶等四種成份，特別適合于該病證的防治。
2.四種成份中的兩種、三種或四種按照中醫(yī)辨證組方原則組合，可以發(fā)揮復(fù)方的配伍協(xié)同和多靶點、多途徑作用，優(yōu)于一種成分的單一用藥。
3.其中的一種或多種成分經(jīng)過超微粉碎，可以明顯提高其有效成分溶出度和吸收利用度，提高藥效和臨床療效，并節(jié)省藥材。
4.其中的一種或多種成分若用其提取物，則可使藥效更集中，起效更快，療效更好，服用劑量更小。
具體實施例方式
實施例1——脈心康膠囊1號成分人參皂苷，10重量份降脂紅曲微粉，70重量份銀杏葉提取物，15重量份茶多酚，10重量份制法以上充分混勻，裝1號硬膠囊，每粒裝藥粉0.25克。
方藥分析人參專于補益五臟之氣，使脾腎之氣健旺，津液運化有司，則痰化瘀行，脂毒得消，實有扶正祛邪之功，用為君藥；降脂紅曲可健脾消食、活血化瘀，銀杏葉則化痰降濁、活血化瘀，共為臣藥；綠茶有助于消食、解毒、化痰，并調(diào)和諸藥，用為佐、使藥。四者相配伍，共湊補益脾腎以固本，消食、活血化瘀、化痰降濁、解毒以治標(biāo)之效。從現(xiàn)代研究成果來看，四種成分配合應(yīng)用能夠抑制膽固醇和脂蛋白的合成，加速脂質(zhì)分解代謝，從而降低血中TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，對動脈粥樣硬化有防治作用；可增加NO含量及SOD活性，降低MDA及OX-LDL，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有抗脂質(zhì)過氧化作用；此外，還有抗血小板聚集，提高纖溶酶原激活物的活性，抑制實驗性血栓形成的作用。因而可以有效地防治高脂血癥、動脈粥樣硬化和相關(guān)的心腦血管疾病。
實施例2——脈心康散劑1號成分人參微粉，60重量份降脂紅曲微粉，10重量份銀杏葉微粉，100重量份綠茶微粉，60重量份制法以上充分混勻，裝入包裝袋中，每袋裝4克。
方藥分析同脈心康膠囊1號。
實施例3——脈心康丸1號成分人參微粉，30重量份降脂紅曲微粉，5重量份銀杏葉提取物，2重量份茶多酚，2重量份制法以上充分混勻，再與等量煉制的蜂蜜混勻，制蜜丸，丸重4克。
方藥分析同脈心康膠囊1號。
實施例4——脈腦康膠囊1號成分人參皂苷，15重量份降脂紅曲微粉，60重量份銀杏葉提取物，15重量份制法以上充分混勻，裝1號硬膠囊，每粒裝藥粉0.22克。
方藥分析人參扶正益氣，健脾腎，為君藥；降脂紅曲可健脾消食，活血化瘀，為臣藥；銀杏葉則化痰降濁、活血化瘀，為佐使藥。三者相配伍，共湊補益脾腎以固本，活血化瘀、消食化痰以治標(biāo)之效。
實施例5——心脈康膠囊1號成分人參皂苷，15重量份降脂紅曲微粉，60重量份茶多酚，15重量份制法以上充分混勻，裝1號硬膠囊，每粒裝藥粉0.22克。
方藥分析人參扶正益氣，健脾腎，為君藥；降脂紅曲可健脾消食，活血化瘀，為臣藥；綠茶有助于消食、解毒、化痰，并調(diào)和諸藥，用為佐、使藥。三者相配伍，共湊補益脾腎以固本，活血化瘀、消食化痰解毒以治標(biāo)之效。
實施例6——脈康膠囊1號成分降脂紅曲微粉，60重量份銀杏葉提取物，15重量份茶多酚，10重量份制法以上充分混勻，裝1號硬膠囊，每粒裝藥粉0.22克。
方藥分析降脂紅曲可健脾消食、活血化瘀，為君藥；銀杏葉則化痰降濁、活血化瘀，為臣藥；綠茶有助于消食、解毒、化痰，并調(diào)和諸藥，用為佐、使藥。三者相配伍，共湊活血化瘀、消食化痰、降濁解毒之效。
實施例7——參曲膠囊1號成分人參微粉，60重量份降脂紅曲微粉，10重量份制法以上充分混勻，裝0號硬膠囊，每粒裝藥粉0.35克。
方藥分析人參扶正益氣，健脾腎，為君藥；降脂紅曲可健脾消食，活血化瘀，為臣藥。兩者配伍，可補益脾腎以固本，消食、活血化瘀以治標(biāo)。
實施例8——復(fù)方紅曲膠囊1號成分降脂紅曲微粉，60重量份茶多酚，20重量份制法以上充分混勻，裝1號硬膠囊，每粒裝藥粉0.25克。
方藥分析降脂紅曲可健脾消食、活血化瘀，為君藥；綠茶有助于消食、解毒、化痰，并調(diào)和諸藥，為臣藥與使藥。兩者相配伍，共湊活血化瘀、健脾消食、化痰解毒之效。
以上諸例僅為了對本發(fā)明作具體說明，而本發(fā)明不受以上諸例的局限。
本發(fā)明的組合物不僅可以制成上述實施例的硬膠囊、散劑、丸劑劑型，還可以制成其他口服制劑，如軟膠囊、片劑、顆粒劑、袋泡茶、藥酒、口服液。本發(fā)明的組合物還可以包括任何藥學(xué)可以接受的常規(guī)輔料。
本發(fā)明的組合物既可以制成中成藥，也可以制成醫(yī)院制劑或保健食品。
本發(fā)明的組合物應(yīng)用于防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，后者包括冠心病、缺血性腦中風(fēng)，“動脈粥樣硬化”包括腦動脈、心臟冠狀動脈、頸動脈、肢體動脈等的動脈粥樣硬化。
權(quán)利要求
1.一種防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物組合物，包括A.人參0-500重量份或其提取物0-50重量份，B.降脂紅曲1-300重量份或其提取物1-30重量份，C.銀杏葉0-800重量份或其提取物0-80重量份，D.綠茶0-600重量份或其提取物0-60重量份，將以上四種，或任何三種組合，或A與B，B與D組合。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的人參、降脂紅曲、銀杏葉和綠茶為細(xì)度至少為200目篩通過率≥95％的粉末。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的組合物制成如下口服制劑中的一種或多種硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、袋泡茶、藥酒、口服液。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于人參的提取物包括人參提取的有效部位如人參皂苷，或有效成分如人參皂苷的某一種單體，其人參皂苷可以是人參根提取，或人參莖葉提取，或人參根及莖葉提取。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于降脂紅曲是指以含他汀類物質(zhì)的紅曲霉或紫紅曲霉菌株采用發(fā)酵技術(shù)制成的具有降脂作用的紅曲。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于降脂紅曲的提取物包括降脂紅曲提取的有效部位或有效成分。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于銀杏葉的提取物包括含銀杏葉黃酮不低于24％、萜內(nèi)酯不低于6％的銀杏葉提取物，或銀杏葉的提取物再經(jīng)過化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化而得的銀杏甙元黃酮。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于綠茶的提取物包括綠茶提取的茶多酚，或其中的某種有效成分。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于人參或其提取物可以用西洋參或其提取物代替。
全文摘要
一種防治高脂血癥、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物組合物，包括人參或其提取物，降脂紅曲或其提取物，銀杏葉或其提取物，綠茶或其提取物，將以上四種中的兩種、三種或四種組合，利用其中各成分的協(xié)同作用，制成口服制劑，如硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、袋泡茶、藥酒、口服液。該組合物可應(yīng)用于中成藥、醫(yī)院制劑或保健食品，能降低血脂(膽固醇、甘油酸三酯、低密度脂蛋白)，防治動脈粥樣硬化及冠心病等相關(guān)疾病。
文檔編號A61P3/06GK1539475SQ20031010545
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者張文高, 鄭廣娟, 蔚青, 劉龍濤 申請人:張文高, 鄭廣娟