專利名稱：具有藥物洗脫容器的裸金屬支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療血管疾病的治療劑和/或治療劑組合的局部給藥，更具體地講，涉及用于局部遞送治療劑和/或治療劑組合的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置。2.相關(guān)領(lǐng)域的論沭許多個體患有因灌注心臟以及其他主要器官的血管逐漸阻塞而引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些個體中，更嚴重的血管阻塞往往會導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。 引起缺血性心臟疾病的主要原因是動脈粥樣硬化性疾病，這種疾病會限制或阻礙冠狀動脈血液流動。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)是一種旨在增加動脈血流量的醫(yī)療程序。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)是冠狀動脈血管狹窄最常見的治療方法。這種手術(shù)的應(yīng)用越來越多，因為與冠狀動脈旁路手術(shù)相比，其成功率相對較高，并且具有微創(chuàng)性。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)的局限性是可能會在術(shù)后立即出現(xiàn)的急性血管閉塞和術(shù)后逐漸發(fā)生的再狹窄。另外，再狹窄是接受過隱靜脈旁路移植術(shù)的患者身上出現(xiàn)的一種慢性疾病。急性閉塞的機理似乎與若干因素有關(guān)，并且可由血管回縮引起，進而導(dǎo)致動脈閉塞和/或血小板和纖維蛋白沿新打開的血管的受損部分沉積。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄是由血管損傷引起的逐步發(fā)展的過程。多種過程均會促進再狹窄過程，其中包括血栓形成、炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移以及細胞外基質(zhì)合成。雖然人們尚未完全了解再狹窄的準確機制，但已經(jīng)知道再狹窄的一般特征。在正常動脈壁內(nèi)，平滑肌細胞以每天約小于0. 的速度緩慢增殖。血管壁內(nèi)的平滑肌細胞以收縮表型存在，收縮表型的特征在于80%至90%的細胞質(zhì)體積為收縮裝置所占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體極少，并且位于核周區(qū)域。細胞外基質(zhì)包圍在平滑肌細胞周圍，并且富含據(jù)認為負責使平滑肌細胞保持收縮表型狀態(tài)的類肝素氨基多糖(Campbell和 Campbell,1985 年)。在血管成形術(shù)過程中，當冠狀動脈內(nèi)球囊導(dǎo)管受壓擴張時，血管壁內(nèi)的平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞受到損害，引起血栓形成和炎癥反應(yīng)。由血小板、侵入性巨噬細胞和/或白細胞釋放或直接由平滑肌細胞釋放的細胞衍生生長因子(例如血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等)會在中膜平滑肌細胞內(nèi)引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細胞會從收縮表型向合成表型變化，合成表型的特征在于只具有少數(shù)收縮絲束以及具有大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移通常在傷后一到兩天內(nèi)開始， 并且在此后數(shù)天達到頂峰(Campbell和Campbell，1987年；Clowes和khwartz，1985年)。
子細胞遷移到動脈平滑肌內(nèi)膜層，并繼續(xù)增殖和分泌大量細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。增殖、遷移和細胞外基質(zhì)合成會持續(xù)進行，直到受損內(nèi)皮層被修復(fù)，此時內(nèi)膜中的增殖減緩， 這通常發(fā)生在傷后7至14天內(nèi)。新形成的組織稱為新內(nèi)膜。隨后3至6個月內(nèi)發(fā)生的血管進一步狹窄主要是由負性或縮窄型重塑引起的。在發(fā)生局部增殖和遷移的同時，炎性細胞附著到血管受損部位。在傷后3至7天內(nèi)，炎性細胞遷移到血管壁更深層。在采用球囊損傷或支架植入的動物模型中，炎性細胞可以在血管受損部位停留至少30天(Tanaka等人，1993年；Edelman等人，1998年)。因此， 炎性細胞存在并可能促進急性階段和慢性階段的再狹窄。已經(jīng)檢驗了多種藥劑在再狹窄中的假設(shè)抗增殖作用，這些藥劑在實驗動物模型中表現(xiàn)出一定的活性。已證實一些藥劑可成功地降低動物模型中的內(nèi)膜增生的程度， 這些藥劑包括肝素和肝素片段(Clowes, A. W. and Karnovsky Μ.，Nature 265 :25-26, 1977 (Clowes, A. W.和 Karnovsky Μ·，《自然》，第 265 卷第 25-26 頁，1977 年)；Guyton, J. R. et al.，Circ. Res. ,46 :625-634,1980(Guyton, J. R.等人，《循環(huán)研究》，第 46 卷第 625-634 頁，1980 年)；Clowes, A. W. and Clowes, Μ. Μ.，Lab. Invest. 52 :611-616, 1985 (Clowes, A. W.和 Clowes, Μ. M.，《實驗室研究》，第 52 卷第 611-616 頁，1985 年)； Clowes, A. W. and Clowes, Μ. Μ.，Circ. Res. 58 :839-845,1986(Clowes, A. W.禾口 Clowes， Μ. M.，《循環(huán)研究》，第 58 卷第 839-845 頁，1986 年)；Majesky et al.，Circ. Res. 61 296-300，1987 (Majesky 等人，《循環(huán)研究》，第 61 卷第 296-300 頁，1987 年)；Snow et al.， Am. J. Pathol. 137 :313-330,1990 (Snow 等人，《美國病理學(xué)雜志》，第 137 卷第 313-330 頁，1990 年)；Okada, T. et al.，Neurosurgery 25 :92-98,1989 (Okada, Τ.等人，《神經(jīng)外科》，第 25 卷第 92-98 頁，1989 年))、秋水仙素(Currier, J. W. et al.，Circ. 80 =11-66, 1989 (Currier, J. w.等人，《循環(huán)》，第 80 卷第 11-66 頁，1989 年))、泰素(Sollot, S. J. et al.，J. Clin. Invest. 95 1869-1876，1995 (Sollot, S. J.等人，《臨床研究雜志》，第 95 卷第 1869-1876 頁，1995 年))、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Powell, J. S. et al. ,Science, 245 :186-188,1989 (Powell, J. S.等人，《科學(xué)》，第 245 卷第 186-188 頁，1989 年))、血管抑肽(Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Supp1. B) :132B_136B，1991 (Lundergan, C. F.等人，《美國心臟病學(xué)雜志》，第17卷(增刊B)第132B-136B頁，1991年))、環(huán)孢菌素 A (Jonasson, L. et al.，Proc. Natl.，Acad. Sci. ,85 :2303,1988 (Jonasson, L.等人，《美國國家科學(xué)院院刊》，第85卷第2303頁，1988年))、山羊抗兔PDGF抗體(Ferns, G. Α. Α.，et al.，Science 253 :1129-1132,1991 (Ferns, G. Α. Α.等人，《科學(xué)》，第 253 卷第 1129-1132 頁，1991 年))、特比萘芬(Nemecek，G.M. et al. ,J. Pharmacol. Exp. Thera. 248 :1167-1174， 1989(Nemecek, G. Μ.等人，《藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志》，第248卷第1167-1174頁，1989 年))、曲匹地爾(Liu, Μ. W. et al. , Circ. 81 1089-1093,1990 (Liu, Μ. W.等人，《循環(huán)》，第 81 卷第 1089-1093 頁，1990 年))、曲尼司特(Fukuyama, J. et al.，Eur. J. Pharmacol. 318 327-332，1996 (Fukuyama, J.等人，《歐洲藥理學(xué)雜志》，第318卷第327-332頁，1996年))、 干擾素 Y (Hansson, G. K. and Holm, J.，Circ. 84 1266-1272，1991 (Hansson, G. K.和 Holm， J.，《循環(huán)》，第84卷第 1266-1272頁，1991 年))、雷帕霉素(Marx, S. 0. et al. ,Circ. Res. 76 412-417，1995 (Marx, S. 0.等人，《循環(huán)研究》，第76卷第412-417頁，1995年))、類固醇類 (Colburn, M. D. et al.，J. Vase. Surg. 15 :510-518,1992 (Colburn, Μ. D.等人，《血管外科雜志》，第 15 卷第 510-518 頁，1992 年))，還可參見 Berk，B. C. et al. ,J.Am. Coll. Cardiol. 17 111B-117B, 1991 (Berk, B.C.等人，《美國心臟病學(xué)會雜志》，第17卷第111B-117B頁，
1991年))、電離輻射(Weinberger, J. et al.，Int. J. Rad. One. Biol. Phys. 36 :767-775, 1996 (Weinberger, J.等人，《國際放射腫瘤生物物理雜志》，第36卷第767-775頁，1996 年))、融合毒素(Farb，A.et al.，Circ. Res. 80 :542_550，1997 (Farb，Α.等人，《循環(huán)研究》， 第 80 卷第 542-550 頁，1997 年))、反義寡核苷酸(Simons, Μ. et al.，Nature 359 :67-70,
1992(Simons, Μ.等人，《自然》，第359卷第67-70頁，1992年))以及基因載體(Chang， Μ. W. et al. ,J. Clin. Invest. 96 :2260-2268,1995 (Chang, Μ. W.等人，《臨床研究雜志》，第 96 卷第2260-2268頁，1995年))。許多這類藥劑對平滑肌細胞的體外抗增殖作用已經(jīng)得到證實，其中包括肝素、肝素偶聯(lián)物、泰素、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此，具有不同平滑肌細胞抑制機制的藥劑可能對于減少內(nèi)膜增生具有療效。然而，與動物模型不同，利用全身用藥方法防止血管成形術(shù)患者出現(xiàn)再狹窄的嘗試到目前為止尚未成功。無論是阿司匹林雙嘧達莫、噻氯匹啶、抗凝血劑治療(急性肝素、 慢性華法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓素受體拮抗劑還是類固醇都不能有效防止再狹窄，但血小板抑制劑可以有效預(yù)防血管成形術(shù)后急性再閉塞(Mak和Topol，1997年；Lang等人， 1991年；Popma等人，1991年)。血小板GP llb/llla受體拮抗劑Reopro 尚處于研究階段， 但Reopro 對于血管成形術(shù)和支架術(shù)后再狹窄的減少并未表現(xiàn)出明確的效果。在防止再狹窄方面不成功的其他藥劑還包括鈣通道拮抗劑、模仿前列環(huán)素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、 血清素受體拮抗劑以及抗增殖劑。然而，這些藥劑必須全身給藥，并且可能無法達到治療學(xué)上有效的劑量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能會超出這些藥劑已知的毒性濃度，因此無法達到足以抑制平滑肌的水平(Mak和Topol, 1997年；Lang等人，1991年；Popma等人，1991 年)。另一些臨床試驗檢測了利用膳食魚油添加劑或降膽固醇劑來防止再狹窄的效果， 試驗結(jié)果相互矛盾，或者表明沒有治療效果，因此目前仍然沒有任何臨床上可用的藥理學(xué)藥劑能夠防止血管成形術(shù)后再狹窄(Mak和Topol, 1997年；Franklin和Faxon, 1993年； Serruys, P. W.等人，1993年)。最近的觀測結(jié)果表明，抗脂質(zhì)/抗氧化劑普羅布考可用于防止再狹窄，但其效果仍需驗證(Tardif等人，1997年；Yokoi等人，1997年)。普羅布考目前在美國尚未獲得使用許可，并且30天的預(yù)處理期也使其無法用于緊急血管成形術(shù)。另外，電離輻射的使用已經(jīng)在減少或預(yù)防裝有支架的患者出現(xiàn)血管成形術(shù)后再狹窄方面顯示出良好的前景(Teirstein等人，1997年)。然而，由于美國食品和藥物管理局目前尚未批準將任何治療劑用于防止血管成形術(shù)后再狹窄，對再狹窄最有效的療法是重復(fù)進行血管成形術(shù)、粥樣斑切除術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)。與全身藥物治療不同，支架已經(jīng)被證明可用于顯著減少再狹窄。典型地，支架為球囊擴張型帶槽金屬管(通常為，但不限于不銹鋼)，其在血管成形冠狀動脈管腔內(nèi)擴張時， 可通過剛性支架為動脈壁提供結(jié)構(gòu)支承。這種支承作用有助于使血管腔保持開放。在兩個隨機臨床試驗中，支架通過增大最小管腔直徑和降低(但不消除)6個月的再狹窄發(fā)生率而增大了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后的血管成形成功率(Serruys等人，1994年；Fischman等人，1994 年)。
另外，支架的肝素涂層似乎對于減少支架植入術(shù)后的亞急性血栓形成具有額外的有益效果(Serruys等人，1996年)。因此，利用支架持續(xù)地機械擴張縮窄的冠狀動脈經(jīng)證明可以提供某種再狹窄預(yù)防手段，并且在支架上涂肝素的做法已經(jīng)證明在受損組織部位進行局部藥物遞送可行并具有臨床效果。如上所述，帶有肝素涂層的支架的使用證明局部藥物遞送可行并具有臨床效果； 然而，具體藥物或藥物組合固定到局部遞送裝置的方式對此類治療的功效將起到作用。例如，用于使藥物/藥物組合固定到局部遞送裝置的方法和材料不應(yīng)當影響藥物/藥物組合的作用。此外，所用方法和材料應(yīng)具有生物相容性，并且能夠在遞送過程中和給定時間內(nèi)使藥物/藥物組合保持在局部裝置上。例如，藥物/藥物組合如果在局部遞送裝置的遞送過程中脫離，裝置就可能會發(fā)生故障。因此，需要一種用于預(yù)防和治療引起內(nèi)膜增厚的血管損傷的藥物/藥物組合和相關(guān)局部遞送裝置，這種內(nèi)膜增厚可以是生物誘導(dǎo)的(例如動脈硬化癥)，也可以是機械誘導(dǎo)的(例如通過經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的雷帕霉素容器洗脫支架克服了上述現(xiàn)有技術(shù)裝置的局限性。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于植入活體管狀器官的具有藥物洗脫容器的裸金屬支架。該裸金屬支架包括具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細長管狀結(jié)構(gòu)，該細長管狀結(jié)構(gòu)包括多個互連元件，這些互連元件中的一部分包括至少一個從腔內(nèi)表面延伸到腔外表面的容器；至少一種基部組合物嵌體(base composition inlay)，其包括沉積在細長管狀結(jié)構(gòu)的腔內(nèi)表面附近的至少一個容器中的聚合物；至少一種頂部組合物嵌體，其包括沉積在位于基部組合物嵌體上方和細長管狀結(jié)構(gòu)的腔外表面下方的容器中的治療劑，其中在植入時， 大約百分之七十五的腔外表面為裸金屬，大約百分之二十五的腔外表面構(gòu)成容器，這些容器至少部分地填充有所述至少一種基部組合物嵌體和所述至少一種頂部組合物嵌體，并且在植入大約九十天后，不存在至少一種基部組合物嵌體，也不存在至少一種頂部組合物嵌體。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及用于植入活體管狀器官的具有藥物洗脫容器的裸金屬支架。該裸金屬支架包括具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細長管狀結(jié)構(gòu)，該細長管狀結(jié)構(gòu)包括多個互連元件，這些互連元件中的一部分包括至少一個從腔內(nèi)表面延伸到腔外表面的容器；至少一種基部組合物嵌體，其包括沉積在細長管狀結(jié)構(gòu)的腔內(nèi)表面附近的至少一個容器中的PLGA ；至少一種頂部組合物嵌體，其包括沉積在位于基部組合物嵌體上方和細長管狀結(jié)構(gòu)的腔外表面下方的容器中的PLGA、雷帕霉素和BHT，其中在植入時，大約百分之七十五的腔外表面為裸金屬，大約百分之二十五的腔外表面構(gòu)成容器，這些容器至少部分地填充有所述至少一種基部組合物嵌體和所述至少一種頂部組合物嵌體，并且在植入大約九十天后，不存在至少一種基部組合物嵌體，也不存在至少一種頂部組合物嵌體。本發(fā)明的支架具有上文簡要描述的獨特設(shè)計并可由鈷-鉻合金形成。支架被設(shè)計成保持血管通暢并局部遞送西羅莫司至周圍動脈組織，用于預(yù)防和治療血管疾病，包括再狹窄。西羅莫司被復(fù)合到聚合物基質(zhì)中，優(yōu)選地連同穩(wěn)定劑，例如丁基化羥基甲苯。支架中的各容器均填充有包含西羅莫司、聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑的溶液。填充過程包括一系列的沉積步驟，以及后續(xù)的用于除去溶劑的干燥步驟。各容器的構(gòu)造具有以下作用使進入血流的西羅莫司洗脫最小化，而使進入支架周圍的動脈組織的西羅莫司洗脫最大化。本發(fā)明的支架為以極小的進入血液的損耗量將西羅莫司受控、持續(xù)和局部地直接遞送進周圍組織創(chuàng)造了條件。支架優(yōu)選地由鈷-鉻合金制造，與由其他材料制成的支架相比，前者不易碎并具有增強的延展性和韌性以及增加的耐久性。與帶有標準表面涂層的藥物洗脫支架相比，容器洗脫支架具有許多優(yōu)點。例如， 在穿過曲折解剖部位和高度鈣化病灶的過程中，容器保護沉積在其中的聚合物和藥物基質(zhì)或組合物不受到機械破碎作用，而此過程可能會導(dǎo)致標準表面涂層的支架的脫層。容器允許更高的載藥量和更高的藥物-聚合物比，因為容器中的聚合物不受與聚合物表面涂層相關(guān)的伸長和變形影響。容器也要求比常規(guī)表面涂層小的聚合物質(zhì)量，并可將撐條厚度減少十至三十微米。容器還使得更易于從支架處遞送具有獨立釋放曲線的多種藥物和/或治療劑，并更易于在不影響藥物和聚合物屬性的情況下處理支架的金屬表面。此外，當涉及提供選擇性定向遞送以及定位和/或定向局部遞送時，容器更具靈活性并提供更多的選擇。另外，由于所提供的支架表面主要是裸金屬并且在植入時幾乎沒有聚合物接觸血管，因而容器與血管的生物相容性更為優(yōu)良?？紤]到如隨后所詳細闡明的在容器中組合物的彎液面以及可用容器的未完全填充，情況確實如此。裸金屬支架也具有以上簡要描述的優(yōu)點。本發(fā)明的容器洗脫支架結(jié)合了裸金屬支架與藥物洗脫支架兩者最優(yōu)異的特征。在本文所述示例性實施例中，容器洗脫支架在其外表面或腔外表面上或者附近大約百分之七十五為裸金屬、百分之二十五為聚合物和藥物。 如果這些容器未填滿且這些容器被填充得使層或嵌體開始于如上所述的腔內(nèi)側(cè)，則容器洗脫支架相對于腔外表面而言具有百分之七十五的裸金屬表面區(qū)域和百分之二十五的開放容器表面區(qū)域。換句話講，對于支架在其外表面上的全部表面區(qū)域而言，大約百分之二十五為容器的表面區(qū)域，而剩下的百分之七十五為撐條和鉸合部的表面區(qū)域。這些百分比是初始值。換句話講，在植入時百分之七十五的與血管壁接觸的支架表面區(qū)域為裸金屬，而百分之二十五的支架表面區(qū)域為至少部分地填充有聚合物和藥物的容器，如隨后詳細闡明。然而，由于PLGA可通過其酯鍵的水解而生物降解，故在大約九十天時，支架的容器內(nèi)未殘留任何聚合物和/或藥物。因此，在九十天時，百分之百的支架為裸金屬，容器內(nèi)所含的藥物和聚合物已耗盡。更具體地講，與血管接觸的支架的全部表面區(qū)域為裸金屬，并且容器中沒有殘留聚合物和/或聚合物及藥物。因此，隨著藥物的遞送，再狹窄得以消除而留下的裸金屬支架用作防止回縮的支撐架。使用該設(shè)計，可以獲得裸金屬支架的有益效果；也就是說， 降低了血栓和/或栓塞的潛在風(fēng)險并且具有局部藥物遞送的抗再狹窄作用。


下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發(fā)明的上述以及其他特征和優(yōu)點將顯而易見。圖1是擴張前沿支架長度方向的視圖(末端未示出)，圖中示出了支架的外表面和特征性帶型。圖2是圖1的經(jīng)改進而包括容器的支架的沿其長度的透視圖。圖3是涂覆有西羅莫司和西洛他唑的組合的支架的第一示例性實施例的圖示。
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圖4是第一示例性西羅莫司和西洛他唑組合支架的體外釋放動力學(xué)的圖示。圖5是涂覆有西羅莫司和西洛他唑的組合的支架的第二示例性實施例的圖示。圖6是第二示例性西羅莫司和西洛他唑組合支架涂層的體外釋放動力學(xué)的圖示。圖7是涂覆有西羅莫司和西洛他唑的組合的支架的第三示例性實施例的圖示。圖8是體外牛血循環(huán)模型中西羅莫司和西洛他唑組合藥物洗脫支架的抗血栓活性的圖示。圖9是從圖11所示支架體內(nèi)釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動力學(xué)的圖示。圖10是從圖11所示支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動力學(xué)的圖示。圖11是涂覆有西羅莫司和西洛他唑的組合的支架的第四示例性實施例的圖示。圖12是從圖3所示支架體內(nèi)釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動力學(xué)的圖示。圖13是從圖3所示支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動力學(xué)的圖示。圖14是其端部帶有有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖15是其中部帶有有益劑而其端部沒有有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖16是不同孔內(nèi)帶有不同有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖17是孔內(nèi)交替帶有不同有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖18是在橋接件中帶有有益劑開口的可擴張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。圖19是具有分叉開口的可擴張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。圖20是可擴張醫(yī)療裝置的剖視圖，該擴張醫(yī)療裝置具有位于第一多孔內(nèi)的第一藥劑(例如抗炎劑)和位于第二多孔內(nèi)的第二藥劑(例如抗增殖劑)的組合。圖21是一例由圖20的可擴張醫(yī)療裝置遞送的抗炎劑和抗增殖劑的釋放速率曲線圖。圖22A、22B和22C是可擴張醫(yī)療裝置的替代示例性實施例的部分圖示。圖23A、2!3B和23C是用于合成立體定向聚丙交酯的示例性丙交酯二聚物。圖M示出了聚L-丙交酯。圖25示出了聚D-丙交酯。圖^A、26B和26C示出了通過逐層交替具有相同化學(xué)組成和不同旋光性的聚合物與治療劑的涂布或沉積方案。圖27A和27B示出了利用含有摩爾比大致為1比1的聚(D_乳酸)和聚(L_乳酸)的溶液的涂布或沉積方案。圖觀是雙藥物洗脫支架的一部分的側(cè)視圖。圖四是按百分比的體內(nèi)累積釋藥圖。圖30是西羅莫司和西洛他唑按重量的體內(nèi)累積釋藥圖。圖31A為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的處于張開(展開)狀態(tài)的柔性支架的透視圖。圖31B為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的處于皺縮狀態(tài)的柔性支架的透視圖。圖31C為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的處于“原切割”(制成)狀態(tài)的柔性支架的透視圖。圖32為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的平面圖。圖33為圖32的柔性支架的分解平面圖。圖34A為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的撐條的近觀平面圖。
圖34B為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的撐條的近觀平面圖。圖34C為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的撐條的近觀平面圖。圖34D為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的有機優(yōu)化撐條的近觀平面圖。圖35A為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的可延展鉸合部的近觀平面圖。圖35B為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的可延展鉸合部的近觀平面圖。圖36A為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36B為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36C為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36D為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36E為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36F為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36G為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36H為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖361為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36J為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36K為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36L為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖36M為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的圓形鉸合部區(qū)的近觀平面圖。圖37為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的指標鉸合部的近觀平面圖。圖38為圖33所示中心區(qū)域的近觀平面圖，用以示出螺旋帶(纏繞)的傾角。圖39A為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的連接撐條串(connector strut string)的近觀平面圖，該連接撐條串為形成圖32中示出的柔性支架中心區(qū)域的重復(fù)圖案的一部分。圖39B為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的自由撐條串(free strut string)的近觀平面圖，該自由撐條串為形成圖32中示出的柔性支架中心區(qū)域的重復(fù)圖案的一部分。圖40為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的平面圖。圖41為圖40的柔性支架的分解平面圖。圖42為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的平面圖。圖43為圖42的柔性支架的分解平面圖。圖44為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的柔性支架的平面圖。圖45為圖44的柔性支架的分解平面圖。圖46為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的自由撐條串和連接撐條串的近觀平面圖，該自由撐條串和連接撐條串為形成圖44中示出的柔性支架中心區(qū)域的重復(fù)圖案的一部分。圖47為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的自由撐條串和連接撐條串的近觀平面圖，該自由撐條串和連接撐條串為形成圖42中示出的柔性支架中心區(qū)域的重復(fù)圖案的一部分。圖48為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的自由撐條串和連接撐條串的近觀平面圖，該自由撐條串和連接撐條串為形成圖40中示出的柔性支架中心區(qū)域的重復(fù)圖案的一部分。圖49為根據(jù)本發(fā)明一個實施例的無儲庫的柔性支架的平面圖。
具體實施方式
本發(fā)明的藥物/藥物組合和遞送裝置可用于有效預(yù)防和治療血管疾病，具體地講，可以有效防治創(chuàng)傷引起的血管疾病。治療血管疾病時使用的多種醫(yī)療裝置最終可能會誘發(fā)進一步的并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術(shù)是一種用于增加動脈血流量的手術(shù)，并且也是治療冠狀動脈再狹窄最主要的療法。然而，如上所述，該手術(shù)通常會對血管壁造成一定程度的損傷，因而有可能會在日后加重疾病。雖然其他手術(shù)和疾病也會造成類似的傷害，但本發(fā)明的示例性實施例將結(jié)合對經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)和其他類似動脈/靜脈手術(shù)(包括動脈、靜脈和其他流體輸送導(dǎo)管的連接)后的再狹窄以及相關(guān)并發(fā)癥的治療進行描述。此外， 本文將描述用于有效遞送帶涂層醫(yī)療裝置的多種方法和裝置。雖然本發(fā)明的示例性實施例將結(jié)合經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄以及相關(guān)并發(fā)癥進行描述，但應(yīng)當指出的是，通過使用任意數(shù)量的醫(yī)療裝置局部遞送藥物/藥物組合，可以治療多種病癥或提升醫(yī)療裝置的功能和/或延長其壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后植入的用來恢復(fù)視力的眼內(nèi)透鏡往往會引起二次白內(nèi)障，因此療效降低。第二白內(nèi)障往往是透鏡表面細胞過度生長的結(jié)果，并且可以通過將藥物或藥物組合與裝置結(jié)合最大限度避免。常常由于裝置內(nèi)部、表面或周圍組織內(nèi)生或蛋白質(zhì)累積而導(dǎo)致故障的其他醫(yī)療裝置 (例如腦積水分流裝置、透析移植裝置、結(jié)腸造瘺袋附接裝置、耳引流管、起搏器導(dǎo)線和可植入的去纖顫器)也可受益于裝置-藥物組合方法。用于改善組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的裝置在與適當?shù)乃巹┗蛩巹┙M合結(jié)合使用時也可以表現(xiàn)出有益效果。例如，通過將整形外科裝置與諸如骨成形蛋白之類的藥劑結(jié)合，整形外科裝置和骨組織的整合可能會得到改善，從而提高被植入裝置的穩(wěn)定性。類似地，利用該藥物-裝置組合方法，其他外科手術(shù)器械、縫線、縫釘、吻合裝置、椎間盤、骨針、縫合錨釘、止血帶、夾具、螺釘、板、夾子、血管植入物、組織粘接劑和密封劑、組織架、各種繃帶、骨替代物、腔內(nèi)裝置、以及血管支承件也可以為患者提供增強的有益效果。血管周纏繞物尤其有用，其可以單獨使用或與其他醫(yī)療裝置一起使用。血管周纏繞物可以為治療部位提供額外的藥物?；旧?，任何類型的醫(yī)療裝置都可以通過某種方式涂布藥物或藥物組合，這樣會比單獨使用裝置或藥物具有更好的療效。除了各種醫(yī)療裝置外，這些裝置上的涂層也可用來遞送治療劑和藥物制劑，其中包括抗增殖劑/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼白毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其全身代謝L-天冬酰胺并且剝奪不能合成其自身的天冬酰胺的細胞)；抗血小板劑，例如G(GP) llb/llla抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖劑/抗有絲分裂烷基化劑，例如氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、 亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈脲霉素)、三氮烯類(達卡巴嗪(DTIC))；抗增殖劑/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉬配位復(fù)合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴胼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素 (即雌激素)；抗凝結(jié)劑(肝素、合成肝素鹽以及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(布雷菲德菌素)；抗炎劑例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6a_甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非甾體類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即對乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸 (布洛芬及其衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和羥基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)胞素、他克莫司(Π(-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸以及它們的組合；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；類視黃醇；細胞周期蛋白/ CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(斯達汀)；以及蛋白酶抑制劑。如本文所述，冠狀動脈支架植入結(jié)合球囊血管成形術(shù)對于治療急性血管閉塞十分有效，并可降低再狹窄風(fēng)險。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等人，1996年)表明，冠狀動脈支架術(shù)可有效防止血管收縮，并且大多數(shù)支架植入后的遲發(fā)管腔徑丟失是由于斑塊生長導(dǎo)致，很可能與新內(nèi)膜增生有關(guān)。冠狀動脈支架術(shù)后遲發(fā)管腔徑丟失的發(fā)生率幾乎是常規(guī)球囊血管成形術(shù)后觀察到的發(fā)生率的兩倍。因此，由于支架可預(yù)防至少一部分再狹窄過程，具有下列功效的藥物、藥劑或化合物與支架的組合可以提供最有效的血管成形術(shù)后再狹窄療法預(yù)防平滑肌細胞增殖、消炎和減少血液凝結(jié)或通過多種機制預(yù)防平滑肌增殖、消炎和減少血液凝結(jié)。藥物、藥劑或化合物的全身使用結(jié)合相同或不同藥物/藥物組合的局部遞送也可以提供有益的治療選擇。由支架局部遞送藥物/藥物組合具有下列優(yōu)點即，通過支架的支撐作用預(yù)防血管回縮和重塑并預(yù)防新內(nèi)膜增生或再狹窄的多個因素，以及減少炎癥和血栓形成。以這種方式在搭支架的冠狀動脈處進行藥物、藥劑或化合物的局部給藥還可以具有其他有益的治療效果。例如，通過局部遞送而非全身給藥可以達到藥物、藥劑或化合物的較高組織濃度。 此外，利用局部遞送而非全身給藥可以在保持較高組織濃度的同時降低全身毒性。同樣，從支架局部遞送而非全身給藥時，單次手術(shù)即可達到目的，因此可以提高患者的順從性。藥物、藥劑和/或化合物組合治療的另一個有益效果是可以減少每種治療性藥物、藥劑或化合物的劑量，從而限制其毒性，同時又能達到減少再狹窄、炎癥和血栓形成的目的。因此， 基于支架的局部治療是一種改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物治療比 (功效/毒性)的方法?？梢栽诮?jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后使用的支架有很多種。雖然根據(jù)本發(fā)明可以采用任意數(shù)量的支架，但為簡明起見，本發(fā)明的示例性實施例中將描述有限數(shù)量的支架。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當認識到，可結(jié)合本發(fā)明而利用任意數(shù)量的支架。此外，如上所述，也可以采用其他醫(yī)療裝置。支架常常作為植入管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)用于減少阻塞。通常，支架是以非擴張形式插入管腔內(nèi)，然后再自發(fā)擴張或在第二裝置的輔助下就地擴張。典型的擴張方法通過使用導(dǎo)管安裝的血管成形術(shù)球囊來實現(xiàn)，該球囊會在狹窄血管或身體通道內(nèi)擴張，以剪切和破壞與血管壁成分相關(guān)的阻塞物，并得到擴大的管腔。圖1示出了可根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例使用的示例性支架100?？蓴U張的圓柱形支架100具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以植入血管、通道或管腔內(nèi)以使血管、通道或管腔保持敞開，更具體地講，可以防止動脈段在血管成形術(shù)后再狹窄。支架100可以周向擴張并保持周向或徑向剛性的擴張構(gòu)型。支架100在軸向具有柔性，并且當在帶形物處彎曲時，支架100可以避免向外伸出任何部件。支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于二者之間的中間段。支架100具有縱向軸線并包括多個縱向設(shè)置的帶形物102，其中每個帶形物102限定沿平行于縱向軸線的線段大致連續(xù)的波浪結(jié)構(gòu)。多個周向布置的連桿104可以使帶形物102基本保持管狀結(jié)構(gòu)?；旧?，各個縱向設(shè)置的帶形物102都通過周向布置的短連桿104在多個周期位置連接到相鄰帶形物102。與各個帶形物102相隨的波浪結(jié)構(gòu)在中間段具有大致相同的基本空間頻率，帶形物102被如此設(shè)置以使得與之相隨的波浪結(jié)構(gòu)大致對齊，從而彼此大致同相。 如圖所示，每個縱向布置的帶形物102在通過連桿連接到相鄰帶形物102之前都以波浪狀結(jié)構(gòu)經(jīng)過大約兩個周期。支架100可以利用多種方法加工。例如，支架100可以通過激光、電火花銑肖lj、化學(xué)蝕刻或其他方法由中空或成形不銹鋼管加工而成。支架100以未擴張形式插入體內(nèi)并置于所需部位。在一個示例性實施例中，可通過球囊導(dǎo)管影響血管內(nèi)的擴張，其中支架100的最終直徑取決于所用球囊導(dǎo)管的直徑。應(yīng)當理解，根據(jù)本發(fā)明的支架100在實施例中可采用形狀記憶材料，包括(例如) 合適的鎳鈦合金或不銹鋼。通過將不銹鋼以預(yù)定方式成形(例如通過將其扭曲成辮狀構(gòu)型)，可以將不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)制成自擴張型。在該實施例中，可以在支架100成形后將其壓縮，從而占據(jù)足夠小的空間，以允許通過插入裝置將其插入血管或其他組織，其中插入裝置包括合適的導(dǎo)管或柔性桿。從導(dǎo)管中露出后，支架100可以被成形為擴張成所需構(gòu)型，其中擴張動作是自動的或通過壓力、溫度的改變或電刺激觸發(fā)。圖2示出了采用圖1所示支架100的本發(fā)明的示例性實施例。如圖所示，可對支架100進行改進，使其包括一個或多個容器106。各容器106可根據(jù)需要為開放或關(guān)閉的。 這些容器106可以專門設(shè)計成容納要遞送的藥物/藥物組合。不論支架100采取何種設(shè)計， 優(yōu)選的是讓所施加的藥物/藥物組合的劑量具有足夠的特異性和足夠的濃度，以便在病變部位提供有效劑量。在這方面，帶形物102內(nèi)的容器優(yōu)選地具有合適的大小，足以將藥物/ 藥物組合以所需的量施加到所需部位。在替代示例性實施例中，支架100的整個內(nèi)外表面可以涂覆治療劑量的藥物/藥物組合。下文將對治療再狹窄所用藥物以及涂布技術(shù)進行詳細說明。但需要指出的是，涂布技術(shù)可以根據(jù)藥物/藥物組合而不同。此外，涂布技術(shù)也可以根據(jù)構(gòu)成支架或其他腔內(nèi)醫(yī)療裝置的材料而不同。雷帕霉素為吸水鏈霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素， 如美國專利No. 3，9 ，992中所公開。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，除了別的功能之外，雷帕霉素可抑制血管平滑肌細胞的體內(nèi)增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動物內(nèi)膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管閉塞，尤其是在出現(xiàn)生物或機械作用導(dǎo)致的血管損傷后、或在哺乳動物傾向于受到這類血管損傷的情況下。雷帕霉素可抑制平滑肌細胞增殖，并且不影響血管壁的再內(nèi)皮化。血管成形術(shù)誘發(fā)損傷的過程中發(fā)出的有絲分裂信號可導(dǎo)致平滑肌增殖，而雷帕霉素通過拮抗平滑肌增殖來減少血管增生。據(jù)信，在細胞周期的Gl晚期抑制生長因子和細胞
12因子介導(dǎo)的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用機制。然而據(jù)了解，在全身給藥的情況下，雷帕霉素還可防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和排異反應(yīng)抑制功能的基礎(chǔ)。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素以及所有類似物、衍生物和與FKBP12結(jié)合的偶聯(lián)物以及其他親免素，并且與雷帕霉素具有相同的藥理學(xué)性質(zhì)(包括抑制TOR或 mTOR)。雖然雷帕霉素的抗增殖功效可通過全身使用實現(xiàn)，但通過局部遞送該化合物可以獲得更好的結(jié)果?；旧?，雷帕霉素作用于鄰近該化合物的組織，并且隨著與遞送裝置距離的增加藥效不斷降低。為了利用這種效果，人們希望雷帕霉素直接接觸管腔壁。因此，在優(yōu)選的實施例中，雷帕霉素被復(fù)合在支架或其部分的表面上?；旧?，雷帕霉素優(yōu)選地復(fù)合在支架100內(nèi)(如圖1所示)，其中支架100與管腔壁接觸。雷帕霉素可通過多種方式復(fù)合或附連到支架上。在一個示例性實施例中，雷帕霉素直接復(fù)合在聚合物基質(zhì)內(nèi)，并噴涂到支架外表面上。隨著時間的推移，雷帕霉素從聚合物基質(zhì)上洗脫并進入周圍組織。雷帕霉素優(yōu)選地在支架上保留至少3天到最多大約6個月， 并更優(yōu)選地保留7至30天。雷帕霉素涂層可通過浸漬、噴射或旋涂方法和/或這些方法的任何組合施加到支架上?？梢圆捎枚喾N聚合物。例如，可以采用乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以采用其他聚合物，例如，包括(但不限于)聚(偏二氟乙烯-六氟丙烯)和聚甲基丙烯酸乙丁酯-甲基丙烯酸己酯共聚物。也可施加阻擋層或頂部涂層來調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合物基質(zhì)中溶出。值得注意的是，如上所述，支架可由許多材料形成，包括多種金屬、聚合物材料和陶瓷材料。因此，可采用多種技術(shù)將多種藥物、藥劑和化合物組合固定到支架上。具體地講， 除了上述聚合物材料之外，還可以采用生物聚合物。生物聚合物可以大致歸為天然聚合物， 而上述聚合物則可以稱為合成聚合物?？捎玫氖纠陨锞酆衔锇ō傊?、海藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、藥劑或化合物也可以結(jié)合其他經(jīng)皮遞送醫(yī)療裝置(例如移植物和灌流球囊)使用。雷帕霉素(用于減小新內(nèi)膜增生規(guī)模和持續(xù)時間的已知抗增殖劑)的分子水平作用機制仍處于研究過程中。然而，已知的是，雷帕霉素進入細胞并結(jié)合于稱為FKBP12的高親和胞質(zhì)蛋白。雷帕霉素和FKPB12的復(fù)合物轉(zhuǎn)而又結(jié)合到稱為“哺乳動物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(Pl)-3激酶上并對其進行抑制。TOR是一種蛋白質(zhì)激酶，在與平滑肌細胞和T淋巴細胞內(nèi)的致有絲分裂生長因子和細胞因子相關(guān)的下游信號事件中起著關(guān)鍵的介導(dǎo)作用。這些事件包括P27的磷酸化、p70 s6激酶的磷酸化和4BP-1 ( 一種重要的蛋白質(zhì)翻譯調(diào)節(jié)因子)的磷酸化。已經(jīng)認識到，雷帕霉素通過抑制新內(nèi)膜增生而減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明，雷帕霉素也可以抑制再狹窄的另一個方面，即負性重塑。重塑過程的機理尚不清楚，但隨著時間推移，該過程會導(dǎo)致外彈性膜收縮和管腔面積縮小，對人類來說，這段時間通常為大約3 至6個月。在沒有支架阻礙的情況下，負性或縮窄型血管重塑可通過血管造影術(shù)量化為病變處的直徑狹窄百分比。如果消除了病變處的遲發(fā)管腔徑丟失，則可以推斷負性重塑已經(jīng)被抑制。另一種確定重塑程度的方法涉及使用血管內(nèi)超聲(IVUQ測量病變處外彈性膜的面積。血管內(nèi)超聲是一種可以對外彈性膜和血管腔進行成像的技術(shù)。支架遠側(cè)和近側(cè)的外彈性膜在從術(shù)后時間點到4個月和12個月隨訪期間的變化可以反映重塑變化。有關(guān)雷帕霉素對重塑起作用的證據(jù)來自使用雷帕霉素涂層支架的人體植入物研究，該研究表明病變處以及支架內(nèi)只存在很低程度的再狹窄。通常在支架任意一側(cè)(即近側(cè)和遠側(cè))上測得病變處參數(shù)為大約五毫米。由于這些區(qū)域不存在控制重塑的支架，并仍受球囊擴張影響，因此可以推斷雷帕霉素對血管重塑具有預(yù)防作用。下表1的數(shù)據(jù)顯示，對于雷帕霉素治療組來說，即使在第12個月，病變處的直徑狹窄百分比仍保持較低水平。因此，這些結(jié)果為雷帕霉素能減少重塑的假設(shè)提供了支持。表1. 0 植入雷帕霉素涂層支架的患者病變處血管造影直徑狹窄百分比(％，均值士SD 以及 “η =，，)
涂層植入后4-6個月12個月組別隨訪隨訪巴西10.6±5.7(30)13.6士8.6 (30)22.3士7.2 (15)荷蘭14.7±8.822.4 士 6.4-支持雷帕霉素能減少負性重塑的假設(shè)的其他證據(jù)來自“第一次用于人體”臨床計劃中獲得的血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)，如下表2所示。表2. 0 植入雷帕霉素涂層支架的患者的IVUS匹配數(shù)據(jù)
IVUS參數(shù)術(shù)后(η=)4個月隨訪(η=)12個月隨訪 (η=)平均近端血管面積(mm2)16.53 ±3.53 (27)16.31 士 4.3613.96 ±2.26 (13)平均遠端血管面積(mm2)13.12±3.68 (26)13.53 士 4.17 (26)12.49 ±3.25 (14)數(shù)據(jù)顯示近端或遠端區(qū)域血管面積幾乎沒有減少，這表明在用雷帕霉素涂層支架處理過的血管內(nèi)負性重塑受到抑制。除采用支架本身之外，還沒有其他方案可以有效解決血管重塑問題。因此，雷帕霉素可以代表一種控制血管重塑現(xiàn)象的生物學(xué)方法?？梢约僭O(shè)的是，雷帕霉素以多種方式起到減少負性重塑的作用。通過對受損后血管壁內(nèi)的成纖維細胞增殖進行特異性抑制，雷帕霉素可以減少血管疤痕組織的形成。雷帕霉素也可以影響與膠原形成或代謝有關(guān)的重要蛋白質(zhì)的翻譯。在優(yōu)選的實施例中，利用局部遞送裝置遞送雷帕霉素，以控制動脈段在球囊血管成形術(shù)后的負性重塑，通過這種方法減少或防止再狹窄。雖然可以使用任何遞送裝置，但優(yōu)選的是遞送裝置包括具有可以洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或外皮的支架。該裝置的遞送系統(tǒng)可以包括局部輸注導(dǎo)管，用來以管理員可控的速度遞送雷帕霉素。在其他實施例中，可以采用注射針頭。雷帕霉素也可以使用口服劑型或慢性可注射儲庫劑型或貼劑全身遞送(雷帕霉素的遞送時間為約7天至約45天)，最終達到足以抑制負性重塑的血管組織水平。當在使用或不使用支架的擇期血管成形術(shù)前7天給藥時，這種治療方法可用于減少或防止再狹窄。從豬模型和兔模型獲得的數(shù)據(jù)表明，通過使雷帕霉素在以(35-430 μ g/15-18mm 冠狀動脈支架)的范圍內(nèi)的劑量從不易蝕聚合物支架涂層向血管壁內(nèi)釋放，新內(nèi)膜增生的峰值減少量為50%至55%，如下表3所示。如下表4所示，這種減少作用(在約觀-30天時達到最大)通常在豬模型中不會延續(xù)到第90-180天的范圍內(nèi)。表3. 0 雷帕霉素涂層支架的動物研究。數(shù)值為均值士均值的標準誤差
研究持續(xù)時間支架1雷帕霉素N新內(nèi)月葜面積 (mm2)變化％聚合物金屬豬9800914天金屬82.04±0.17IX+雷帕霉素153 pg81.66土 0.17*-42%-19%1X + TC300+雷帕霉素81·51±0·19*-47%-26%9900528天金屬]02.29 土 0.2]93.91 士 0.60**1X + TC30+雷帕霉素130μδ82.81 土 0.34+23%IX+ TClOO+雷帕霉素120μ§92.62 土 0.21+14%9900628天金屬124.57±0.46EVA/BMA 3X125.02 士 0.62+10%IX+雷帕霉素125μ§112.84±0.31***-43%-38%3X+雷帕霉素430μ8123.06 土 0,17***-39%-33%3X+雷帕霉素157μδ122.77±0.41"*-45%-39%9901128天金屬113.09±0.27114.52±0.37IX+雷帕霉素189μ§143.05±0.35-1%3X十雷帕霉素/dex182/363 pg142.72 土 0.71-12%9902160天金屬122.14±0.25IX+雷帕霉素181μ8122.95 土 0.38+38%9903428天金屬85.24±0.58IX+雷帕霉素186μβδ2.47±0.33**-53%3X+雷帕霉素/dex185/369“g62.42±0.64**-54%2000128天金屬61.81±0.09IX+雷帕霉素172μ§51.66±0.44-8%
1權(quán)利要求
1.一種具有藥物洗脫容器的裸金屬支架，所述支架用于植入活體的管狀器官，包括 具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細長管狀結(jié)構(gòu)，所述細長管狀結(jié)構(gòu)包括多個互連元件，所述互連元件的一部分包括從所述腔內(nèi)表面延伸至所述腔外表面的至少一個容器；至少一種基部組合物嵌體，所述至少一種基部組合物嵌體包括沉積在與所述細長管狀結(jié)構(gòu)的所述腔內(nèi)表面相鄰的所述至少一個容器中的聚合物；以及至少一種頂部組合物嵌體，所述至少一種頂部組合物嵌體包括沉積在位于所述基部組合物嵌體上方和所述細長管狀結(jié)構(gòu)的所述腔外表面下方的所述容器中的治療劑，其中植入時，大約百分之七十五的所述腔外表面為裸金屬，并且大約百分之二十五的所述腔外表面構(gòu)成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一種基部組合物嵌體和所述至少一種頂部組合物嵌體，并且在植入大約九十天后，不存在至少一種基部組合物嵌體，也不存在至少一種頂部組合物嵌體。
2.一種具有藥物洗脫容器的裸金屬支架，所述支架用于植入活體的管狀器官，包括 具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細長管狀結(jié)構(gòu)，所述細長管狀結(jié)構(gòu)包括多個互連元件，所述互連元件的一部分包括從所述腔內(nèi)表面延伸至所述腔外表面的至少一個容器；至少一種基部組合物嵌體，所述至少一種基部組合物嵌體包括沉積在與所述細長管狀結(jié)構(gòu)的所述腔內(nèi)表面相鄰的所述至少一個容器中的PLGA ；以及至少一種頂部組合物嵌體，所述至少一種頂部組合物嵌體包括沉積在位于所述基部組合物嵌體上方和所述細長管狀結(jié)構(gòu)的所述腔外表面下方的所述容器中的PLGA、雷帕霉素和 BHT，其中植入時，大約百分之七十五的所述腔外表面為裸金屬，并且大約百分之二十五的所述腔外表面構(gòu)成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一種基部組合物嵌體和所述至少一種頂部組合物嵌體，并且在植入大約九十天后，不存在至少一種基部組合物嵌體，也不存在至少一種頂部組合物嵌體。
3.一種具有藥物洗脫容器的裸金屬支架，所述支架用于植入活體的管狀器官，包括 具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細長管狀結(jié)構(gòu)，所述細長管狀結(jié)構(gòu)包括多個互連元件，所述互連元件的一部分包括從所述腔內(nèi)表面延伸至所述腔外表面的至少一個容器，其中大約百分之七十五的所述腔外表面為裸金屬，并且大約百分之二十五的所述腔外表面構(gòu)成所述至少一個容器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有藥物洗脫容器的裸金屬支架。本發(fā)明涉及植入式醫(yī)療裝置，可利用所述植入式醫(yī)療裝置局部遞送一種或多種藥物或治療劑，用于治療多種病癥，包括治療生物有機體對所述植入式醫(yī)療裝置的引入所起的反應(yīng)。這些治療劑可在受控和定向條件下從支架釋放，使得所述一種或多種治療劑到達正確的靶區(qū)，例如周邊組織。
文檔編號A61L27/54GK102247649SQ20111005402
公開日2011年11月23日 申請日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月23日
發(fā)明者J·F·香利, T·L·帕克, T·M·阮 申請人:科迪斯公司