專利名稱：炭球菌素及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療艾滋病的藥物，更具體地說，本發(fā)明涉及一種新穎的炭球菌素(Concentricolide)，其制備方法，以及所述藥物在治療和預(yù)防艾滋病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
病毒性傳染病是嚴(yán)重影響人類生命健康的一類疾病。獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染引起的，以全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害為特征的傳染病。AIDS的主要臨床特征是發(fā)生機會性感染和腫瘤。我國AIDS呈加速流行的趨勢，截止2002年12月，全國累計共報告HIV感染者40560例。2003年1-6月HIV感染者較去年增長22％。據(jù)衛(wèi)生部最近公布的數(shù)據(jù)，全國患有AIDS的病人人數(shù)在一年中增加了140％。目前中國大陸的HIV感染攜帶者有84萬人，其中8萬人為AIDS病人。我國大陸HIV感染者累計已超過100萬，已死亡AIDS病人24萬人。如不能有效遏制，預(yù)計到2010年，全國HIV感染者將突破千萬。聯(lián)合國去年發(fā)表題為《HIV/艾滋病--中國的泰坦尼克之災(zāi)》的報告指出，中國處于一場大災(zāi)難的邊緣，這可能導(dǎo)致難以想象的人間苦難、經(jīng)濟損失和社會破壞。AIDS已經(jīng)成為中國廣泛的社會問題，而不是一個僅僅依靠衛(wèi)生部門就可以對付的醫(yī)學(xué)問題。
由于疫苗研制無根本性的突破，抗HIV藥物仍是防治AIDS的主要途徑之一。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)延長了HIV感染者壽命，目前臨床使用的21種抗HIV藥物都是基于病毒本身的蛋白為靶標(biāo)，包括HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(如AZT，DDC，DDI，D4T，3TC，等)和蛋白水解酶抑制劑(如Sequanavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir)等。這些藥物均存在治療價格昂貴、毒副作用大、服藥繁瑣、不能清除體內(nèi)病毒和耐藥病毒株的產(chǎn)生等缺陷。嚴(yán)峻的現(xiàn)實，迫切需要不斷地創(chuàng)制出新的高效低毒價廉的抗HIV藥物和尋找抗HIV作用的新靶標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的具有藥用價值的炭球菌素。
本發(fā)明的另一目的是提供所述的炭球菌素的制備方法。
同時，本發(fā)明還提供以所述的炭球菌素為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供炭球菌素及其所述的藥物組合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)。
本發(fā)明的炭球菌素(Concentricolide)用下述結(jié)構(gòu)式(I)表示 其中，2，3，3A，4，5，5A，6，8，8A，8B，9，10為碳原子序數(shù)編號。
本發(fā)明提供了一種所述的炭球菌素的制備方法，該方法包括下述順序的步驟(1)以高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)子實體為原料，用有機溶劑提?。?2)所得的提取物反復(fù)用硅膠柱層析分離，即得到所需產(chǎn)物。
其中步驟(1)所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、氯仿中的一種，或它們的混合物。
同時，本發(fā)明還提供了以所述的炭球菌素為活性成分的藥物組合物，其含有式(I)化合物及可藥用載體和/或賦形劑。
所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥物制品輔劑。將所述的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明的藥物可經(jīng)口服和注射(靜注、肌注)兩種形式給藥。
口服可用其固體或液體制劑，如粉劑、片劑、糖衣劑、膠囊、溶液、糖漿、滴丸劑等。
注射可用其固體或液體制劑，如粉針劑、溶液形注射劑等。
本發(fā)明化合物用在藥物上時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。該藥物組合物含有0.1％～99％，優(yōu)選為0.5％～90％的本發(fā)明化合物，其余為藥物學(xué)上可接受的，對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面將用本發(fā)明的式(I)化合物與藥物載體或賦形劑組成的藥物的生物活性結(jié)果來說明它在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
A.材料和方法1.試劑和溶液(1)試劑MTT(3，(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazoliumbromide)購自Amresco公司；SDS(Sodium Dodecyl Sulfate)為Serva產(chǎn)品；AZT為Sigma產(chǎn)品；DMF(N，N’-Dimethyl formamine)，分析純，購自上?；瘜W(xué)試劑公司。
(2)培養(yǎng)基RPMI-1640完全培養(yǎng)基，含有10％新生小牛血清(Gibco)，2m M L-谷氨酰胺，10Mm HEPES，50μM 2-巰基乙醇，100,000IU青霉素，100μg/ml硫酸鏈霉素。
2.化合物檢測化合物為炭球菌素(Concentricolide)；抗HIV陽性藥物為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑AZT及結(jié)合與融合抑制劑T20。
3.細(xì)胞和病毒C8166和HIV-1IIIB/H9(慢)均由英國MRC，AIDS Reagent Project惠贈。細(xì)胞和病毒均按常規(guī)方法凍存和復(fù)蘇。
4.炭球菌素(Concentricolide)對C8166的細(xì)胞毒性檢測C8166為HIV-1的宿主細(xì)胞。4×105/ml C8166細(xì)胞懸液100ul與不同濃度的炭球菌素溶液100ul混合，37℃，5％CO2培養(yǎng)3天，采用MTT法檢測細(xì)胞毒性。Bio-Tek Elx-800 ELISA Reader測定OD595/630nm值。CC50值(50％Cytotoxic Concentration)計算如下細(xì)胞存活率(％)＝(試驗孔OD值-空白孔OD值)/(正常細(xì)胞對照孔OD值-空白孔OD值)×100。
5.炭球菌素(Concentricolide)對正常細(xì)胞與HIV慢性感染細(xì)胞融合(Fusion)的阻斷試驗HIV感染細(xì)胞與正常T細(xì)胞共培養(yǎng)時，感染細(xì)胞膜表面的HIV gp120糖蛋白與正常細(xì)胞膜表面的CD4分子結(jié)合，致使細(xì)胞融合，形成合胞體細(xì)胞。作用于該位點的化合物就可抑制合胞體的形成。因此，該方法用于觀察化合物是否作用于病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合和融合這一靶點。在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，將炭球菌素5倍稀釋，每個梯度3個重復(fù)孔，每孔100μl。同時設(shè)置不含化合物的陰性對照孔及T-20陽性藥物對照孔。每孔滴加6×105/ml對數(shù)生長期的C8166細(xì)胞50μl和2×105/ml的HIV-1慢性感染的H9細(xì)胞50μl.37℃，5％CO2培養(yǎng)24小時，在顯微鏡下觀察細(xì)胞融合形成合胞體的情況來推斷炭球菌素是否阻斷病毒與細(xì)胞的結(jié)合過程。
6.炭球菌素(Concentricolide)化合物對HIV-1感染C8166細(xì)胞致細(xì)胞病變(CPE)的抑制試驗
100μl含有相應(yīng)濃度炭球菌素的培養(yǎng)液，加入C8166細(xì)胞100μl(3×104個)及HIV-1稀釋上清，M.O.I.為0.06。同時設(shè)置不含化合物的HIV-1感染細(xì)胞對照及正常細(xì)胞陰性對照、AZT陽性藥物對照。37℃，5％CO2培養(yǎng)3天，倒置顯微鏡下(100×)計數(shù)合胞體的形成。EC50(50％ EffectiveConcentration)為抑制合胞體形成50％時的化合物濃度。致細(xì)胞病變(CPE)抑制率(％)＝(1-試驗孔合胞體數(shù)/對照孔的合胞體數(shù))×100。
B.試驗結(jié)果1.炭球菌素對C8166細(xì)胞毒性CC50為76.66μg/ml；陽性對照藥AZT對C8166細(xì)胞毒性CC50為258.88μg/ml。
2.炭球菌素及陽性對照藥物T-20對正常細(xì)胞與HIV慢性感染細(xì)胞融合的阻斷作用炭球菌素對HIV-1與細(xì)胞結(jié)合和融合的阻斷實驗其EC50為0.83μg/ml；陽性對照藥物T-20對HIV-1感染細(xì)胞融合的阻斷實驗其EC50為6.02ng/ml。
3.炭球菌素對HIV-1感染C8166致細(xì)胞病變(CPE)的抑制作用炭球菌素對HIV-1致細(xì)胞病變的抑制作用其EC50為0.31μg/ml。AZT對HIV-1致細(xì)胞病變的抑制作用其EC50為0.092μg/ml。
4.試驗結(jié)果匯總?cè)绫?所示。
表1 試驗結(jié)果匯總表化合物細(xì)胞毒性對CPE的抑制 融合阻斷作用 選擇指數(shù)(CC50μg/ml) 作用(EC50，μ (EC50，μg/ml) (TI)g/ml)炭球菌素 86.24 0.44 - 196.076.66 0.31 - 247.3- - 0.83-AZT 258.9 0.09 - 2876.7T-20 - - 0.006 -與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下述突出優(yōu)點
1.迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中尚無含有式(I)化合物炭球菌素(Concentricolide)作為有效成分在治療艾滋病方面的報道，也沒有該化合物具有抗HIV-1活性的報道。從傳統(tǒng)中藥、植物和真菌資源中尋找新的抗HIV藥物或先導(dǎo)化合物的研究，是國內(nèi)外新藥研制中非?；钴S的領(lǐng)域。本發(fā)明對所述的炭球菌素及其藥物組合物作為制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物進(jìn)行了深入的研究，取得了令人鼓舞的試驗結(jié)果。
2.試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的炭球菌素細(xì)胞毒性低，具有顯著的體外抗HIV-1活性(選擇指數(shù)S.I.＝222，平均值)。作用靶點可能是作用于HIV-1結(jié)合和進(jìn)入細(xì)胞，作為作用于病毒與細(xì)胞結(jié)合和融合靶點的小分子化合物具有十分重要的意義，預(yù)示著很好的藥用前景。
3.本發(fā)明的物質(zhì)原料來源豐富、價廉，制備工藝簡單，并可制成口服劑型或注射劑型，為人類最終攻克艾滋病提供了一種新的實用藥物。


圖1為炭球菌素對C8166細(xì)胞毒性(CC50為76.66μg/ml)；圖2為AZT對C8166細(xì)胞毒性(CC50為258.88μg/ml)；圖3為炭球菌素對HIV-1與細(xì)胞結(jié)合和融合的阻斷實驗(EC50為0.83μg/ml)；圖4為T-20對HIV-1感染細(xì)胞融合的阻斷實驗(EC50為6.02ng/ml)；圖5為炭球菌素對HIV-1致細(xì)胞病變的抑制作用(EC50為0.31μg/ml)；圖6為AZT對HIV-1致細(xì)胞病變的抑制作用(EC50為0.092μg/ml)；圖7為本發(fā)明化合物的X晶體衍射圖。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明的限定。
實施例1750g高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)，粉碎，氯仿和甲醇(1∶1，vol/vol)和甲醇溶劑室溫下各提取三次，溶劑回收至干，稱重得60g。進(jìn)行硅膠柱層析(200-300目)，用CHCl3-MeOH梯度洗脫(100∶0，95∶5，90∶10，vol/vol)，在CHCl3-MeOH(95∶5)洗脫段得一組分。該組分進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚-丙酮梯度洗脫(99∶1，95∶5，90∶10，80∶20)，在99∶1部位得炭球菌素(Concentricolide)純品120mg。
該方法分離出的化合物炭球菌素(Concentricolide)其化學(xué)名稱為(6S)-6-ethyl-6，8-dihydrofuro[2，3-e]isobenzofuran-8-one。
分子量為202，分子式為C12H10O3。熔點89℃～90℃(石油醚-丙酮)，[α]D21.9＝-59.23°(c＝0.48，MeOH)。淡黃色結(jié)晶。易溶于甲醇、丙酮，微溶于水。
炭球菌素(Concentricolide)的結(jié)構(gòu)是基于它的質(zhì)譜和核磁共振等波譜數(shù)據(jù)而確定。
紫外光譜數(shù)據(jù)UV(MeOH)λmaxnm320.
紅外光譜數(shù)據(jù)IR νKBrmaxcm-11757，1641，1534，1437.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)EI-MS m/z(rel.int.)202[M]+(20)，173(100)，145(48)；HR-TOF-MS m/z225.0526([M+Na]+，225.0527 calcd.for C12H10O3Na).
有關(guān)核磁共振數(shù)據(jù)見表2。
表2.本發(fā)明化合物的核磁共振波譜數(shù)據(jù)(1H-，13C-NMR，CD3OD，δin ppm，J inHz)HMBCδ(C)(DEPT) δ(H)1H-1H COSY(selected)CH(2) 146.4(CH) 7.74(1H，d，J＝2.2)H-3 H-3CH(3) 106.6(CH) 6.86(1H，d，J＝2.2)H-2 H-2，4C(3A) 128.9(C) H-2，5CH(4) 127.8(CH) 7.86(1H，d，J＝8.3)H-5 H-3CH(5) 116.0(CH) 7.24(1H，d，J＝8.3)H-4C(5A) 147.8(C) H-4，9
CH(6)C(8A) 110.9(C) H-5，6C(8B) 149.6(C) H-2，3，482.9(CH)5.52(1H，dd，J＝7.1，4.1) H-9a H-5，9，10CH2(9)27.8(CH2) 1.81(1H，m)H-6，9b，10 H-6，102.13(1H，m)H-9a，10CH3(10) 8.7(CH3) 0.95(3H，t，J＝7.2)H-9a，9b H-6，9C(8) 168.9(C) H-6炭球菌素(Concentricolide)的X晶體衍射結(jié)構(gòu)分析C12H10O3，M 202，triclinic，空間群為P1；晶胞參數(shù)a＝7.728(1)，b＝8.289(1)，c＝9.043(1)；α＝106.450(5)°，β＝96.321(6)°，γ＝108.946(6)°；晶胞體積V＝512.36(3)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝2。Rf和Rw值分別為0.073和0.066。用MAC-DIP-2030K面探儀收集衍射強度數(shù)據(jù)，MoKα輻射、石墨單色器。用ω掃描方式，獲得獨立衍射點1369個。在微機上用直接法(SHELXS86)解析晶體結(jié)構(gòu)。
表3為本發(fā)明化合物的原子坐標(biāo)。
表3.本發(fā)明化合物的原子坐標(biāo)x y zBisoO1’ .2017(7) .1953(6) .6436(5) 5.0(3)C2’ .2501(11) .0760(10) .7110(8) 5.0(4)C3’ .1836(12) -.0941(11).6068(9) 6.0(5)C3A’.0865(11) -.0895(10).4659(9) 5.0(4)C4’ -.0161(11)-.2236(10).3116(9) 5.3(4)C5’ -.0964(11)-.1711(10).2004(9) 5.5(4)C5A’-.0743(10).0143(10) .2372(9) 4.7(3)C6’ -.1536(11).0998(11) .1348(9) 5.7(4)O7’ -.0819(8) .2953(7) .2392(6) 5.7(3)C8’ .0175(11) .3194(11) .3854(10) 5.8(4)C8A’.0215(10) .1438(9) .3804(9) 4.5(3)C8B’.1001(9) .0883(9) .4941(8) 4.1(3)C9’ -.0866(13).0897(14) -.0190(10)7.1(5)C10’-.1658(17).1847(19) -1108(12) 10.8(8)
O11’ .0873(8) .4617(7) .4856(7) 5.9(3)O1 .3373(8) .4728(7) -.0474(6) 5.7(3)C2 .2997(14) .5926(14) -.1132(11) 8.0(6)C3 .3371(12) .7591(9) -.0019(9) 5.2(4)C3A.4038(10) .7436(9) .1499(8) 4.4(3)C4 .4616(12) .8578(10) .3045(10) 6.0(4)C5 .5149(11) .7943(10) .4238(9) 5.5(4)C5A.5028(10) .6162(11) .3831(8) 4.8(4)C6 .5317(11) .5076(11) .4880(9) 5.6(4)O7 .5063(8) .3331(7) .3779(7) 6.2(3)C8 .4556(11) .3277(10) .2272(9) 5.3(4)C8A.4503(10) .5019(10) .2261(9) 4.8(3)C8B.3994(10) .5635(9) .1113(8) 4.5(4)C9 .7280(11) .5906(11) .6001(10) 5.8(4)C10.7434(15) .4790(16) .7081(12) 8.4(7)O11.4270 .1855 .1125 7.2(3)H2’.320 .096 .819 5.2H3’.203 -.218 .633 5.9H4’ -.018 -.363 .297 5.8H5’ -.161 -.256 .097 5.7H6’ -.299 .090 .121 5.8H9’A . 076 -.048 -.081 7.2H9’B .052 .146 .009 7.2H10’A -.079 .188 -.193 9.8H10’B -.188 .318 -.047 9.8H10’C -.290 .112 -.164 9.8H2 .244 .574 -.266 7.6H3 .323 .888 -.026 5.3H4 .465 1.002 .319 6.1H5 .556 .876 .535 5.5H6 .433 .532 .563 5.5H9A.722 .729 .652 6.1H9B.835 .566 .531 6.1H10A .655 .517 .792 8.9H10B .875 .478 .760 8.9表4為本發(fā)明化合物的鍵長、鍵角值。
表4.本發(fā)明化合物的鍵長、鍵角值O(1’)-C(2’)1.335(9) O(1)-C(2) 1.312(11)O(1’)-C(8B’) 1.522(9) O(1)-C(8B) 1.447(9)C(2’)-C(3’)1.510(13)C(2)-C(3) 1.466(14)C(2’)-H(2’)1.030(7) C(2)-H(2) 1.034(10)C(3’)-C(3A’) 1.416(11)C(3)-C(3A) 1.453(11)C(3’)-H(3’)1.125(8) C(3)-H(3) 1.155(8)C(3A’)-C(4’) 1.640(12)C(3A)-C(4) 1.471(12)C(3A’)-C(8B’) 1.425(11)C(3A)-C(8B)1.433(10)C(4’)-(5’) 1.302(11)C(4)-C(5) 1.354(12)C(4’)-H(4’)1.124(8) C(4)-H(4) 1.168(8)C(5’)-C(5A’) 1.483(11)C(5)-C(5A) 1.417(12)C(5’)-H(5’)1.065(8) C(5)-H(5) 1.059(8)C(5A’)-C(6’) 1.407(10)C(5A)-C(6) 1.482(11)C(5A’)-C(8A’) 1.542(11)C(5A)-C(8A)1.480(11)C(6’)-O(7’)1.686(11)C(6)-O(7) 1.504(10)C(6’)-C(9’)1.517(12)C(6)-C(9) 1.752(13)C(6’)-H(6’)1.120(9) C(6)-H(6) 1.058(8)O(7’)-C(8’)1.416(10)O(7)-C(8) 1.364(10)C(8’)-C(8A’) 1.444(11)C(8)-C(8A) 1.447(11)C(8’)-O(11’) 1.337(11)C(8)-O(11) 1.331(8)C(8A’)-C(8B’) 1.330(10)C(8A)-C(8B)1.305(10)C(9’)-C(10’) 1.394(12)C(9)-C(10) 1.519(14)C(9’)-H(9’A) 1.127(10)C(9)-H(9A) 1.113(9)C(9’)-H(9’B) 1.143(12)C(9)-H(9B) 1.078(8)C(10’)-H(10’A) 1.060(12)C(10)-H(10A) 1.055(11)C(10’)-H(10’B) 1.111(13)C(10)-H(10B) 1.071(11)C(10’)-H(10’C) 1.115(17)C(10)-H(10C) 1.130(13)
C(2’)-O( 1’)-C(8B’) 100.1(5) C(2)-O(1)-C(8B)103.6(7)O(1’)-C(2’)-C(3’) 109.8(6) O(1)-C(2)-C(3) 111.0(8)O(1’)-C(2’)-H(2’) 125.4(7) O(1)-C(2)-H(2) 125.3(11)C(3’)-C(2’)-H(2’) 124.8(7) C(3)-C(2)-H(2) 123.6(9)C(2’)-C(3’)-C(3A’)114.4(7) C(2)-C(3)-C(3A)110.7(7)C(2’)-C(3’)-H(3’) 126.0(7) C(2)-C(3)-H(3) 127.3(7)C(3A’)-C(3’)-H(3’)119.6(8) C(3A)-C(3)-H(3)122.0(7)C(3’)-C(3A’)-C(4’)137.7(7) C(3)-C(3A)-C(4)137.0(7)C(3’)-C(3A’)-C(8B’) 96.2(7)C(3)-C(3A)-C(8B) 97.9(6)C(4’)-C(3A’)-C(8B’) 126.1(6) C(4)-C(3A)-C(8B) 125.0(7)C(3A’)-C(4’)-C(5’)120.5(7) C(3A)-C(4)-C(5)120.0(7)C(3A’)-C(4’)-H(4’)121.4(6) C(3A)-C(4)-H(4)118.2(7)C(5’)-C(4’)-H(4’) 118.1(8) C(5)-C(4)-H(4) 121.7(8)C(4’)-C(5’)-C(5A’)110.2(7) C(4)-C(5)-C(5A)113.5(7)C(4’)-C(5’)-H(5’) 122.0(8) C(4)-C(5)-H(5) 120.3(8)C(5A’)-C(5’)-H(5’)127.7(7) C(5A)-C(5)-H(5)126.2(7)C(5’)-C(5A’)-C(6’)120.3(7) C(5)-C(5A)-C(6)127.6(7)C(5’)-C(5A’)-C(8A’) 130.7(6) C(5)-C(5A)-C(8A) 126.1(7)C(6’)-C(5A’)-C(8A’) 109.0(7) C(6)-C(5A)-C(8A) 106.3(7)C(5A’)-C(6’)-O(7’)97.0(6)C(5A)-C(6)-O(7)102.8(6)C(5A’)-C(6’)-C(9’)121.9(6) C(5A)-C(6)-C(9)102.7(7)C(5A’)-C(6’)-H(6’)113.3(8) C(5A)-C(6)-H(6)107.7(6)O(7’)-C(6’)-C(9’) 100.6(7) O(7)-C(6)-C(9) 124.8(6)O(7’)-C(6’)-H(6’) 110.8(5) O(7)-C(6)-H(6) 110.2(8)C(9’)-C(6’)-H(6’) 111.0(7) C(9)-C(6)-H(6) 107.2(6)C(6’)-O(7’)-C(8’) 119.5(6) C(6)-O(7)-C(8) 114.6(6)O(7’)-C(8’)-C(8A’)96.2(7)O(7)-C(8)-C(8A)105.1(7)O(7’)-C(8’)-O(11’)129.3(7) O(7)-C(8)-O(11)123.7(6)C(8A’)-C(8’)-O(11’) 134.5(7) C(8A)-C(8)-O(11) 131.1(7)C(5A’)-C(8A’)-C(8’) 118.2(6) C(5A)-C(8A)-C(8) 111.0(7)C(5A’)-C(8A’)-C(8B’) 118.3(6) C(5A)-C(8A)-C(8B) 120.1(7)C(8’)-C(8A’)-C(8B’) 123.5(7) C(8)-C(8A)-C(8B) 128.9(7)O(1’)-C(8B’)-C(3A’) 119.5(6) O(1)-C(8B)-C(3A) 116.8(6)O(1’)-C(8B’)-C(8A’) 126.3(6) O(1)-C(8B)-C(8A) 128.0(7)C(3A’)-C(8B’)-C(8A’) 114.2(7) C(3A)-C(8B)-C(8A) 115.1(7)
C(6’)-C(9’)-C(10’)118.7(7)C(6)-C(9)-C(10) 99.4(8)C(6’)-C(9’)-H(9’A)107.0(8)C(6)-C(9)-H(9A) 111.0(6)C(6’)-C(9’)-H(9’B)107.0(8)C(6)-C(9)-H(9B) 111.1(7)C(10’)-C(9’)-H(9’A) 114.7(9)C(10)-C(9)-H(9A) 118.4(8)C(10’)-C(9’)-H(9’B) 102.0(10) C(10)-C(9)-H(9B) 108.1(7)H(9’A)-C(9’)-H(9’B) 106.4(6)H(9A)-C(9)-H(9B) 108.5(9)C(9’)-C(10’)-H(10’A) 106.4(8)C(9)-C(10)-H(10A)109.7(9)C(9’)-C(10’)-H(10’B) 114.7(9)C(9)-C(10)-H(10B)111.5(10)C(9’)-C(10’)-H(10’C) 103.5(12) C(9)-C(10)-H(10C)110.1(8)H(10’A)-C(10’)-H(10’B)106.5(14) H(10A)-C(10)-H(10B) 112.1(9)H(10’A)-C(10’)-H(10’C)113.0(10) H(10A)-C(10)-H(10C) 107.3(11)H(10’B)-C(10’)-H(10’C)112.7(8)H(10B)-C(10)-H(10C) 106.0(9)實施例2按實施例1制得化合物，按化合物晶體與賦形劑重量比1∶1的比例加入賦形劑，制粒壓片。
實施例3按實施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按常規(guī)膠囊制劑方法制成膠囊。
實施例4按實施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按化合物晶體與賦形劑重量比1∶2的比例加入賦形劑，制粒壓片。
實施例5按實施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按化合物晶體與賦形劑重量比1∶3的比例加入賦形劑，制粒壓片。
實施例6片劑炭球菌素(Concentricolide) 100mg淀粉 100mg玉米漿17％適量硬脂酸鎂 適量實施例7膠囊劑炭球菌素(Concentricolide) 100mg淀粉 100mg硬脂酸鎂 適量制備方法將炭球菌素(Concentricolide)與助劑混合，過篩，在容器中均勻混合，把得到的混合物裝入硬明膠膠囊。
實施例8安瓿劑炭球菌素(Concentricolide) 50mg制備方法將炭球菌素(Concentricolide)溶解于2毫升丙二醇中，過濾所得溶液在無菌條件下裝入安瓿瓶中。
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)式(I)化合物
2.一種用于治療和預(yù)防艾滋病的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.一種權(quán)利要求1化合物的制備方法，該方法包括以下步驟(1)取高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)子實體，用有機溶劑提??；(2)所得提取物反復(fù)用硅膠柱層析分離，得炭球菌素(Concentricolide)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中步驟(1)所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、氯仿中的一種，或它們的混合物。
5.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)的炭球菌素。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物和藥用組合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/365GK1537855SQ20031011078
公開日2004年10月20日 申請日期2003年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月22日
發(fā)明者劉吉開, 鄭永唐, 秦向東, 楊柳萌, 董澤軍, 王睿睿, 譚建文 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所, 中國科學(xué)院昆明動物研究所