專利名稱：雜環(huán)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新類型的雄激素受體靶向劑(ARTA)，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。這些SARM化合物可用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼病；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其內(nèi)源雄激素活性介導(dǎo)男性性發(fā)育和功能的誘導(dǎo)。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生，或者可以在實(shí)驗(yàn)室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生長、精子發(fā)生以及男性毛發(fā)分布的發(fā)育和維持(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N Am.23857-75(1994))。內(nèi)源類固醇雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化成DHT。因此認(rèn)為，對于大多數(shù)雄激素作用而言，DHT起著胞內(nèi)介質(zhì)的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯，如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性發(fā)育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實(shí)現(xiàn)男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶。
世界范圍的人口增長和計(jì)劃生育的社會意識已經(jīng)激勵人們在避孕方面開展大量研究。在任何情況下避孕都是個難題。它充滿文化和社會烙印、宗教牽連，而最確定的是重大的健康影響。當(dāng)主題集中在男性避孕時(shí)，這些情形只會更為加劇。盡管有適宜的避孕器具，但歷史上，社會還是期望婦女擔(dān)負(fù)起避孕決定和其后果的責(zé)任。雖然出于對性傳播疾病的考慮使得男性更多地意識到需要養(yǎng)成安全和負(fù)責(zé)任的性習(xí)慣，但是婦女仍然常常承受避孕選擇的壓力。婦女有許多選擇，從暫時(shí)機(jī)械器具如海綿和隔膜到暫時(shí)化學(xué)器具如殺精子劑。婦女還具有受她們支配的更持久的選擇，如包括IUD和子宮帽在內(nèi)的物理器具，以及諸如口服避孕藥和皮下植入物的更持久的化學(xué)治療。然而，迄今為止，男子僅有的選擇包括使用避孕套和輸精管切除術(shù)?？墒?，由于減少性敏感度、中斷性自發(fā)性以及因破裂或誤用而引起妊娠的明顯可能性，所以許多男子不贊成使用避孕套。輸精管切除術(shù)也未得到贊成。如果男子有更方便的避孕方法，特別是性行為前即刻無需預(yù)備活動的長效方法，此類方法可以顯著地增加男子對避孕承擔(dān)更多責(zé)任的可能性。
在此方面，給予男性類固醇(例如睪酮及其衍生物)已經(jīng)顯示出特別的希望，這是由于這些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的聯(lián)合性質(zhì)(Steinbefger等人，″Effect of Chronic Administration of TestosteroneEnanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，F(xiàn)ollicle StimulatingHormone，and Luteinizing Hormone LevelsA Preliminary Evaluation of aPossible Male Contraceptive，F(xiàn)ertility and Sterility 281320-28(1977))。長期給予高劑量睪酮完全消除精子產(chǎn)生(無精子)或使精子減少至極低水平(精子減少)。對于產(chǎn)生不育所需的精子發(fā)生抑制的程度并不確切知道。然而，世界衛(wèi)生組織的新近報(bào)告表明，每周肌內(nèi)注射睪酮庚酸酯在98％的接受治療的男子中引起無精子或嚴(yán)重的精子減少(即每毫升小于三百萬個精子)和不育(World Health Organization Task Force on Methods and Regulation ofMale Fertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 65821-29(1996))。
已經(jīng)開發(fā)出肌內(nèi)注射后更慢地被吸收，因此，導(dǎo)致更強(qiáng)的促雄性作用的各種睪酮酯。在這些酯中，睪酮庚酸酯應(yīng)用最為廣泛。雖然睪酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素藥的可行性方面有價(jià)值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌內(nèi)注射后立即出現(xiàn)的睪酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in Normal MenExperience From aMulticenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility和Sterility 65626-36(1996))。
結(jié)合AR并充當(dāng)雄激素的類固醇配體(例如睪酮庚酸酯)或充當(dāng)抗雄激素的類固醇配體(例如醋酸環(huán)丙孕酮)已知多年，并在臨床上使用(Wu1988)。盡管非甾族抗雄激素在臨床上用于激素依賴性前列腺癌，但是，尚沒有非甾族雄激素的報(bào)道。因此，對男性避孕藥的研究主要集中在甾族化合物上。
在美國人中，前列腺癌是最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。不幸的是，新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。解決這一問題的一個途徑是通過篩選程序早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，從而減少發(fā)展的前列腺癌患者的數(shù)目。然而，另一方法是開發(fā)藥物來預(yù)防前列腺癌。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治療和預(yù)防方法的開發(fā)可能對前列腺癌的防治具有最大的整體醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)意義。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨組織劣化，結(jié)果骨脆性增加并容易骨折。在美國，此病癥影響大于2500萬人，并導(dǎo)致每年大約130萬例骨折，包括每年500000例脊柱骨折、250000髖骨折和240000例腕骨折。髖骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴(yán)重后果，有5-20％的患者在一年內(nèi)死亡，超過50％的生存者無行為能力。年老者一般有最大的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)，因此，預(yù)計(jì)此問題隨人口老齡化而顯著增加。預(yù)計(jì)世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)病率在隨后60年內(nèi)增加三倍，且一項(xiàng)研究估計(jì)2050年全世界將有大約450萬例髖骨折。
女性骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)大于男性。女性在絕經(jīng)后5年內(nèi)骨損失明顯加速。其它增大風(fēng)險(xiǎn)的因素包括吸煙、酒精濫用、久坐的生活方式和低鈣攝入。但是，男性也經(jīng)常發(fā)生骨質(zhì)疏松。已明確確定男性骨礦密度隨年齡增加而降低。骨礦含量和密度的減少量與骨強(qiáng)度降低有關(guān)，并易骨折。性激素在非生殖組織中多效性作用的分子機(jī)理剛剛開始被認(rèn)識，但雄激素和雌激素的生理濃度在整個生命周期中對骨穩(wěn)態(tài)的保持起重要作用。因此，當(dāng)雄激素或雌激素喪失發(fā)生時(shí)，其結(jié)果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡傾斜為有利于吸收，這導(dǎo)致整體骨量損失。在男性中，成熟性激素的自然減少(雄激素的直接減少和衍生自雄激素的外周芳構(gòu)化的較低雌激素水平)與骨脆弱有關(guān)。這種作用也在閹割男性中觀察到。
年老男性雄激素減少(ADAM)指雄激素產(chǎn)生的漸進(jìn)減少，常見于中年后的男性。該病癥特征是身體和智力方面的改變，其與雄激素環(huán)境有關(guān)并可通過控制雄激素環(huán)境來糾正。ADAM的生物化學(xué)特征是不僅血清雄激素減少，而且其它激素如生長激素、褪黑激素和脫氫反雄甾酮也減少。臨床表現(xiàn)包括疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮(sarcopenia)、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生、貧血、情緒和認(rèn)知改變和前列腺癌。
女性雄激素缺乏(ADIF)指多種與激素有關(guān)的病癥，包括中年后女性中常見的病癥。該病癥的特征是性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知和情緒改變、貧血、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌。
肌肉消瘦癥指肌肉質(zhì)量漸進(jìn)損失和/或肌肉，包括控制運(yùn)動的骨胳或隨意肌、控制心臟的心肌(心肌病)，和平滑肌的漸進(jìn)變?nèi)鹾屯嘶Ｂ约∪庀莅Y是慢性病癥(即持續(xù)一段長時(shí)間)，其特征是肌肉質(zhì)量的漸進(jìn)損失，肌肉的變?nèi)鹾屯嘶?。在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的肌肉質(zhì)量損失的特征是肌蛋白分解或降解。蛋白質(zhì)降解發(fā)生的原因是異乎尋常地高的蛋白質(zhì)降解速度、異乎尋常地低的蛋白質(zhì)合成速度，或者二者的結(jié)合。蛋白質(zhì)降解，不管是由高蛋白質(zhì)降解度導(dǎo)致還是由低蛋白質(zhì)合成度導(dǎo)致，都導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和肌肉消瘦癥。肌肉消瘦癥與慢性、神經(jīng)性、生殖性或傳染性病理、疾病、病痛或病癥有關(guān)。這些包括肌肉營養(yǎng)不良，如杜興氏病肌肉營養(yǎng)不良和肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良；肌萎縮癥，如脊髓灰質(zhì)炎后肌萎縮癥(PPMA)；惡病質(zhì)，如心臟惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良、麻風(fēng)、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、末期腎衰、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它環(huán)境和病癥與肌肉消瘦癥有關(guān)，并可以導(dǎo)致肌肉消瘦癥。這些包括慢性下背疼痛、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、燒傷、在四肢固定、由于病痛或損傷導(dǎo)致長期住院時(shí)發(fā)生的停止使用去適應(yīng)作用，以及酒精中毒。肌肉消瘦癥如果不減弱的話，可能有可怕的后果。例如，在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的變化可能導(dǎo)致身體狀況變?nèi)?，這對個體的健康有害，導(dǎo)致對感染的敏感性增加、行為狀態(tài)不良和易損傷。
在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平急切需要新的革新性方法來開發(fā)用于以下的化合物a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼??；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該藥物為一新的亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼??；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或SR1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán)B是選自以下的環(huán)和 其中A和B不能同時(shí)是苯環(huán)；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；
Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在一個實(shí)施方案中，化合物I中的X是O。在一個實(shí)施方案中，化合物I中的G是O。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的T是OH。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的R1是CH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的Z是NO2。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的Z是CN。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的Y是CF3。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的Q1是NHCOCH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的Q1是F。
在另一個實(shí)施方案中，式I的化合物用式Ia的結(jié)構(gòu)表示 其中A和B如上述化合物I所定義。
在一個實(shí)施方案中，化合物I中的A是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的A是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的A是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的A是 或 在一個實(shí)施方案中，化合物I中的B是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的B是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的B是 在另一個實(shí)施方案中，化合物I中的B是
或 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR、R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；B是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、
Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在一個實(shí)施方案中，化合物II中的X是O。在一個實(shí)施方案中，化合物II中的G是O。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的T是OH。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的R1是CH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的Z是NO2。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的Z是CN。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的Y是CF3。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的Q1是NHCOCH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物II中的Q1是F。
在一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是用式III的結(jié)構(gòu)表示，其中B和X如上述式II所定義 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是用式IV的結(jié)構(gòu)表示，其中B和X如上述式II所定義
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供由以下式V結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在一個實(shí)施方案中，化合物V中的X是O。在一個實(shí)施方案中，化合物V中的G是O。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的T是OH。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的R1是CH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的Z是NO2。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的Z是CN。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的Y是CF3。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的Q1是NHCOCH3。在另一個實(shí)施方案中，化合物V中的Q1是F。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物用以下式VI的結(jié)構(gòu)表示，其中A和X如上述式V所定義 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
或 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合的組合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合，以及合適的載體或稀釋劑的組合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合，以及合適的載體或稀釋劑的藥物組合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，其包括以下步驟使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制個體中精子發(fā)生的方法，其包括以下步驟使所述個體的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種使男性個體避孕的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效抑制所述個體精子產(chǎn)生從而導(dǎo)致所述個體避孕的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種激素治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種激素替代治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療罹患與激素有關(guān)的病癥的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療罹患前列腺癌的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體前列腺癌的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防個體前列腺癌的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防所述個體前列腺癌的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種延緩罹患前列腺癌的個體中前列腺癌發(fā)展的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效延緩所述個體中前列腺癌發(fā)展的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種防止罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效防止所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療罹患干眼病的個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療該個體中干眼病的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防該個體中干眼病的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞中凋亡的方法，其包括以下步驟使所述癌細(xì)胞與有效導(dǎo)致該細(xì)胞中的凋亡的量的式I-VI之一的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
本發(fā)明新的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑單獨(dú)或者以藥物組合物的形式可用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼??；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物提供相對于類固醇雄激素治療而言的顯著進(jìn)步。數(shù)種本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對雄激素受體具有非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。本發(fā)明其它的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。因此，用本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物進(jìn)行的治療將不伴隨嚴(yán)重的副作用、不方便的給藥方式或高成本，而仍具有口服生物利用度、不與其它甾族受體發(fā)生交叉反應(yīng)以及長生物半衰期的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該藥物為一新的亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼?。籪)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán)
和 B是選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)是苯環(huán)；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中X是O的式I的SARM化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中G是O的式I的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中T是OH的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1是CH3的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是NO2的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是CN的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Y是CF3的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是NHCOCH3的式I的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是F的式I的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，式I的化合物用式Ia的結(jié)構(gòu)表示 其中A和B如上述化合物I所定義。
取代基Z和Y可在攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱為“A環(huán)”)的任意位置上。在一個實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對位。在另一個實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一個實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對位，而取代基Y在A環(huán)的間位。
在一個實(shí)施方案中，A環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，A環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，A環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，A環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 或 取代基Q1和Q2可在攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱為“B環(huán)”)的任意位置上。在一個實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對位。在另一個實(shí)施方案中，取代基Q2是氫。在另一個實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對位，而取代基Q2是氫。在另一個實(shí)施方案中，取代基Q1是NHCOCH3并在B環(huán)的對位，而取代基Q2是氫。
在一個實(shí)施方案中，B環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個實(shí)施方案中，B環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，B環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，B環(huán)用以下結(jié)構(gòu)表示 或 在一個實(shí)施方案中，A環(huán)用以下雜環(huán)之一表示 或 在一個實(shí)施方案中，B環(huán)用以下雜環(huán)之一表示 或 在一個實(shí)施方案中，B環(huán)上的Q1和/或Q2用以下雜環(huán)之一表示 在這些5元雜環(huán)中，W1是O、NH、NR、NO或S；而W2是N或NO。這些雜環(huán)包括多種雜環(huán)，其非限制性的例子是吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑等。另外，其中環(huán)原子W1和/或W2之一代表氮的雜環(huán)可以是其相應(yīng)的N-氧化物(NO)的形式。
以下實(shí)施例說明了在本發(fā)明范圍之內(nèi)的SARM化合物的某些非限制性的例子。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用以下式II的結(jié)構(gòu)表示 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR、R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；B是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、
Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中X是O的式II的SARM化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中G是O的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中T是OH的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1是CH3的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是NO2的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是CN的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Y是CF3的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是NHCOCH3的式II的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是F的式II的SARM化合物。
在一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是用式III的結(jié)構(gòu)表示，其中B和X如上述式II所定義 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是用式IV的結(jié)構(gòu)表示，其中B和X如上述式II所定義
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供由以下式V結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
A是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSRNHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
本發(fā)明提供其中X是O的式V的SARM化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中G是O的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中T是OH的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1是CH3的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是NO2的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Z是CN的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Y是CF3的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是NHCOCH3的式V的SARM化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中Q1是F的式V的SARM化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物用以下式VI的結(jié)構(gòu)表示，其中A和X如上述式V所定義 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的藥品。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的多晶形物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的晶體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、雜質(zhì)、前藥、多晶形物或晶體的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示
或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 在另一個實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物由以下結(jié)構(gòu)表示 或 定義取代基R在此定義為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基、或羥基(OH)。
“烷基”基團(tuán)是指飽和脂肪烴，包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基。在一個實(shí)施方案中，烷基具有1-12個碳。在另一個實(shí)施方案中，烷基具有1-7個碳。在另一個實(shí)施方案中，烷基具有1-6個碳。在另一個實(shí)施方案中，烷基具有1-4個碳。烷基可以未被取代或者被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素原子如F、Cl、Br或I取代的以上定義的烷基。鹵素是指元素周期表第VII族中的元素，例如F、Cl、Br或I。
“芳基”是指具有至少一個碳環(huán)芳香基團(tuán)或雜環(huán)芳香基團(tuán)的芳香基團(tuán)，其可以未被取代或者被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳環(huán)的非限制性實(shí)例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團(tuán)指OH基團(tuán)?！跋┗被鶊F(tuán)指具有至少一個碳一碳雙鍵的基團(tuán)。
“芳基烷基”基團(tuán)指與芳基連接的烷基，其中烷基和芳基如以上定義。芳基烷基的實(shí)例是芐基。
如本文考慮，本發(fā)明涉及SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的組合的應(yīng)用。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的類似物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的衍生物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的異構(gòu)體的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的代謝物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥學(xué)可接受的鹽的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥品的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的水合物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的N-氧化物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的前藥的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的多晶形物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的晶體物的應(yīng)用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體的任意組合的應(yīng)用。
如本文定義，術(shù)語“異構(gòu)體”包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括SARM化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明的SARM化合物含有至少一個手性中心。因此，用于本發(fā)明方法中的SARM化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式存在或分離。一些化合物還可以表現(xiàn)同質(zhì)多晶。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型物或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，這些形式具有用于治療本文所述的與雄激素有關(guān)的病癥的性質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，SARM化合物是純(R)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，SARM化合物是純(S)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，SARM化合物是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個實(shí)施方案中，SARM化合物是包含等量(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域中已知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由光學(xué)活性原料合成，通過手性合成，或者通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代的化合物與有機(jī)和無機(jī)酸如檸檬酸和鹽酸的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學(xué)可接受的鹽還可以通過用無機(jī)堿如氫氧化鈉處理酚化合物而從其制備。而且，用脂肪和芳香羧酸如乙酸和苯甲酸酯可以制備酚化合物的酯。
本發(fā)明還包括SARM化合物的衍生物。術(shù)語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發(fā)明還包括SARM化合物的水合物。術(shù)語“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括SARM化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”是指由另一種物質(zhì)通過代謝或代謝過程產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明還包括SARM化合物的藥品。術(shù)語“藥品”是指適于藥用的組合物(藥物組合物)，如本文定義。
本發(fā)明還包括SARM化合物的前藥。術(shù)語“前藥”是指通過諸如水解、酯化、脫酯化、活化、成鹽等反應(yīng)而能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性劑的物質(zhì)。
本發(fā)明還包括SARM化合物的晶體。本發(fā)明還包括SARM化合物的多晶型物。術(shù)語“晶體”是指晶體形態(tài)的物質(zhì)。術(shù)語“多晶型物”是指一種特征晶體形態(tài)的物質(zhì)，其具有特征的物理性質(zhì)如X射線衍射、IR光譜、熔點(diǎn)等。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物是新的一類雄激素受體靶向劑，如上所述它們可以用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼??；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
如本文所用，細(xì)胞外信號分子受體統(tǒng)稱為“細(xì)胞信號受體”。許多細(xì)胞信號受體是細(xì)胞表面上的跨膜蛋白；當(dāng)它們結(jié)合細(xì)胞外信號分子(即配體)時(shí)，它們激活以產(chǎn)生改變細(xì)胞行為的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)。相反，在某些情況下，受體在細(xì)胞內(nèi)，且信號配體必須進(jìn)入細(xì)胞來激活它們；因此這些信號分子必須足夠小和疏水，以擴(kuò)散穿過細(xì)胞的質(zhì)膜。
類固醇激素是小疏水分子的一個實(shí)例，其直接擴(kuò)散穿過靶細(xì)胞的質(zhì)膜并與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞信號受體結(jié)合。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)，并構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)素受體。本發(fā)明特別地涉及雄激素受體。
除了配體與受體結(jié)合之外，可以將受體阻斷以阻止配體結(jié)合。當(dāng)物質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)以球和槽的構(gòu)型適合由受體三維結(jié)構(gòu)形成的空間。球與槽適合得越好，其保持越緊密。這種現(xiàn)象稱為親合力。如果物質(zhì)的親合力大于原始的激素，它將與激素競爭并更頻繁地與結(jié)合部位結(jié)合。一旦結(jié)合，信號可以通過受體送達(dá)細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞以某種方式應(yīng)答。這稱為激活。一旦激活，則激活的受體直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是該物質(zhì)和受體可能具有某些除親合力之外的屬性，以激活細(xì)胞。物質(zhì)的原子和受體的原子之間的化學(xué)鍵可能形成。在某些情況下，這導(dǎo)致受體構(gòu)型改變，從而足以啟動激活過程(稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo))。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為激動劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物。受體激動劑是與受體結(jié)合并將其激活的物質(zhì)。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與甾族激素受體結(jié)合并激活之。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的激動劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的激動劑。在另一個實(shí)施方案中，該化合物對雄激素受體具有高親合力。在另一個實(shí)施方案中，該激動劑化合物還具有合成代謝活性。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供對雄激素受體具有非甾族化合物的激動和合成代謝活性的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為拮抗劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物。受體拮抗劑是與受體結(jié)合并使其失活的物質(zhì)。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與類固醇激素受體結(jié)合并使其失活。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的拮抗劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的拮抗劑。在另一個實(shí)施方案中，該化合物對雄激素受體具有高親合力。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可以被歸類為部分AR激動劑/拮抗劑。SARM化合物在某些組織中是AR激動劑，導(dǎo)致AR-反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄增加(例如肌肉合成代謝作用)。在其它組織中，這些化合物用作AR抑制劑，以阻止天然雄激素的激動作用。
確定本發(fā)明的化合物是AR激動劑還是拮抗劑的測定法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如，AR激動活性可以通過采用重量測定而監(jiān)測SARM化合物保持和/或刺激含有AR的組織如前列腺和精囊的生長的能力來確定。AR拮抗活性可以通過監(jiān)測SARM化合物抑制含AR組織的生長的能力來確定。
本發(fā)明的化合物可逆或不可逆地與雄激素受體結(jié)合。在一個實(shí)施方案中，雄激素受體是哺乳動物的雄激素受體。在另一個實(shí)施方案中，雄激素受體是人的雄激素受體。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可逆地與哺乳動物，例如人的雄激素受體結(jié)合?；衔锱c受體可逆結(jié)合是指化合物在結(jié)合后可以從受體上分離。
在另一個實(shí)施方案中，SARM化合物與哺乳動物(例如人)的雄激素受體不可逆地結(jié)合。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以含有允許將雄激素受體烷基化(即共價(jià)鍵形成)的官能團(tuán)(例如親合力標(biāo)記物)。因此，在這種情況下，該化合物是與受體不可逆結(jié)合的烷化劑，因而不能被類固醇，如內(nèi)源性配體DHT和睪酮取代?！巴榛瘎痹诒疚闹卸x為將細(xì)胞組分，如DNA、RNA或酶烷基化(形成共價(jià)鍵)的試劑。它是一種高活性的化學(xué)物質(zhì)，其將烷基引入生物活性分子，從而阻止它們正確的功能。烷基化部分是與細(xì)胞組分中的親核部分相互作用的親電子基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，提供了通過使受體與SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合在有效地導(dǎo)致選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的條件下接觸而使本發(fā)明的SARM化合物與雄激素受體結(jié)合的方法。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體的結(jié)合能使本發(fā)明的化合物用作男性避孕藥和用于許多激素治療。激動劑化合物與雄激素受體結(jié)合并將其激活。拮抗劑化合物與雄激素受體結(jié)合并使其失活。激動劑或拮抗劑化合物的結(jié)合是可逆或不可逆的。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了通過使個體的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并抑制精子發(fā)生的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸而抑制個體精子發(fā)生的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了使男性個體避孕的方法，所其包括以下步驟向該個體給藥有效抑制該個體精子產(chǎn)生從而導(dǎo)致該個體避孕的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了患者(即罹患雄激素依賴性病癥的患者)的激素治療方法，其包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了患者的激素替代治療方法，其包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了治療患有與激素有關(guān)的病癥的個體的方法，其包括向該個體給藥有效地使SARM化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
可以根據(jù)本發(fā)明治療的雄激素依賴性病癥包括與衰老有關(guān)的病癥，如性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、紅細(xì)胞生成、骨質(zhì)疏松和任何其它后來確定的依賴于低雄激素(例如睪酮)水平的病癥。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療罹患前列腺癌的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種預(yù)防個體前列腺癌的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防所述個體前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種延緩罹患前列腺癌的個體中前列腺癌發(fā)展的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效延緩所述個體中前列腺癌發(fā)展的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種防止罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效防止所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
而且，雄激素受體的刺激促進(jìn)淚液產(chǎn)生，因此本發(fā)明的SARM化合物可以用于治療干眼病。因此，根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療罹患干眼病的個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療該個體中干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種預(yù)防個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防該個體中干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞中凋亡的方法，其包括以下步驟使所述癌細(xì)胞與有效導(dǎo)致該細(xì)胞中的凋亡的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
如本文定義，“接觸”是指在試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片、陣列、平板、微板、毛細(xì)管等中將本發(fā)明的SARM化合物引入含有酶的樣品中，并在足以允許SARM與酶結(jié)合的溫度和時(shí)間下溫育。用于使樣品與SARM或其它特異性結(jié)合組分接觸的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并可以根據(jù)要進(jìn)行的測定方案的類型來選擇。溫育方法也是標(biāo)準(zhǔn)的，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語“接觸”是指將本發(fā)明的SARM化合物引入接受治療的個體中，并使該SARM化合物與雄激素受體在體內(nèi)接觸。
如本文所用，術(shù)語“性欲”是指性欲望。
如本文所用，術(shù)語“勃起”是指能夠勃起。勃起組織是能夠大幅擴(kuò)大并通過其所含的大量血管的膨脹而變硬的組織。
“性腺機(jī)能減退”是由異常的性腺功能活性降低導(dǎo)致或以其為特征的病癥，生長和性發(fā)育延遲?！肮琴|(zhì)減少”指骨鈣化或密度降低。這是包括所有可見這種病癥的骨骼系統(tǒng)的術(shù)語。
“骨質(zhì)疏松”指由于鈣和骨蛋白喪失而導(dǎo)致的骨變細(xì)和骨量減小。骨質(zhì)疏松使人易于骨折，并且骨折經(jīng)常治愈緩慢或者難以治愈。未加抑制的骨質(zhì)疏松可能導(dǎo)致姿勢改變、身體異常和靈活性降低。
“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非惡性增大，并且是在任何內(nèi)部器官中所見的最常見的非惡性增生性異常，并且是成年男性病態(tài)的主要原因。年齡超過50歲的男性的BPH發(fā)病率超過75％，到80-90歲時(shí)發(fā)病率達(dá)到88％。BPH通常導(dǎo)致橫穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的緩慢擠壓。這導(dǎo)致患者經(jīng)常急切地排尿，因?yàn)榘螂着趴詹煌耆图鼻信拍?。尿流的阻塞還可能導(dǎo)致一般缺乏排尿控制，包括希望時(shí)開始排尿的困難和阻止尿流的困難，因?yàn)椴荒軓陌螂字信趴漳蛞?，該病癥稱為溢出性尿失禁，它可能導(dǎo)致尿路梗阻和排尿失敗。
“認(rèn)知”指認(rèn)識的過程，特別是知道、認(rèn)知、思考、學(xué)習(xí)和判斷的過程。認(rèn)知與心理學(xué)、語言學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、數(shù)學(xué)、行為學(xué)和哲學(xué)有關(guān)。術(shù)語“情緒”指脾氣或精神狀態(tài)。本文考慮的改變是指認(rèn)知和/或情緒的任何積極或消極變化。
術(shù)語“抑郁”指涉及身體、心情和思想的疾病，它影響人的吃飯、睡眠的方式以及自我感覺和對于物體思考的方式。抑郁的征候和病癥包括喪失活動興趣、喪失食欲或吃得過多、喪失表情、空虛、感覺絕望、悲觀、罪惡或無助、社會退縮、疲勞、睡眠失調(diào)、注意力集中困難、記憶困難或決定困難、坐立不安、易怒、頭痛、消化疾病或慢性疼痛。
術(shù)語“脫發(fā)”在醫(yī)學(xué)上稱為禿頭癥，指非常常見形式的男性型禿頂。禿頂一般開始于頭皮上的片禿，有時(shí)發(fā)展成完全禿頂，甚至喪失體毛。脫發(fā)影響男性和女性。
“貧血”指紅細(xì)胞數(shù)小于正常值或血液中血紅蛋白數(shù)小于正常值的病癥。因此血液的負(fù)氧能力降低?；钾氀娜丝赡芨杏X容易勞累和疲勞，面目蒼白，產(chǎn)生心悸和通常變得呼吸短促。貧血由四個基本因素導(dǎo)致a)出血(流血)；b)溶血(紅細(xì)胞的過多破壞)；c)紅細(xì)胞產(chǎn)生不足；和d)無足夠的正常血紅蛋白。存在許多形式的貧血，包括發(fā)育不全貧血、苯中毒、范可尼綜合征貧血、新生兒溶血性疾病、遺傳性球形紅細(xì)胞性貧血、鐵缺乏性貧血、骨硬化癥、惡性貧血、鐮刀形紅細(xì)胞病、地中海貧血、脊髓發(fā)育異常綜合征和多種骨髓疾病。如本文考慮，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療任一種或多種上述形式的貧血。
“肥胖”指大大超過正常體重的狀態(tài)。通常，如果一個人比其理想體重高出20％，則認(rèn)為他肥胖。國家健康研究所(NIH)已將肥胖準(zhǔn)確定義為身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為30或更大。肥胖經(jīng)常是多因素的，基于遺傳和行為因素。由肥胖導(dǎo)致的超重明顯導(dǎo)致健康問題。它增加產(chǎn)生包括以下的多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)II型(成人發(fā)作)糖尿病；高血壓；中風(fēng)(腦血管意外或CVA)；心臟病發(fā)作(心肌梗塞或MI)；心衰(充血性心衰)；癌癥(某些形式如前列腺癌和結(jié)腸與直腸癌)；膽石癥和膽囊疾病(膽囊炎)；痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；膝、髖和下背的骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)炎)；睡眠呼吸暫停(在睡眠期間不能正常呼吸，血氧減少)；和匹克威克綜合征(肥胖、面紅、換氣不足和睡意)。如本文考慮，術(shù)語“肥胖”包括任何一種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療肥胖和任一種或多種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。
“前列腺癌”是最常發(fā)生于美國男性的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中可能起作用。
藥物組合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方法包括給藥包含本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合，以及藥物學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
如本文所用，術(shù)語“藥物組合物”是指包含“有效量”的活性成分(即、本發(fā)明的SARM化合物)以及藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物。
如本文所用，術(shù)語“有效量”是指對于確定的病癥和給藥方法而言提供治療效果的量。本發(fā)明的SARM化合物的“有效量”可在1-500mg/天的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，劑量在1-100mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量在100-500mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量在45-60mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量在15-25mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量在55-65mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量在45-60mg/天的范圍內(nèi)。SARM化合物可以包含整個日劑量的單個劑量劑型每日給藥，也可每日分為多個劑量給藥，例如每日二次或每日三次。SARM化合物也可間歇性地給藥，例如每隔一天給藥一次，每周給藥3天，每周給藥4天，每周給藥5天等。
如本文所用，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和疾病緩解性治療。如本文中所用，術(shù)語“減少”和“抑制”共同含義理解為減輕或減少。如本文所用，術(shù)語“有利于”共同含義理解為速率增加。如本文所用，術(shù)語“促進(jìn)”共同含義理解為增加。如本文所用，術(shù)語“發(fā)展”是指范圍或嚴(yán)重程度增加、前進(jìn)、生長或變差。
如本文所用，術(shù)語“給藥”是指使個體與本發(fā)明的SARM化合物接觸。如本文所用，給藥可以在體外，即在試管中完成，或在體內(nèi)，即在活生物體如人的細(xì)胞或組織中完成。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向個體給藥本發(fā)明的化合物。在一個實(shí)施方案中，所述個體是哺乳動物個體。在另一個實(shí)施方案中，所述個體是人。
包含SARM藥物的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法給藥于個體中，例如非胃腸道、癌旁側(cè)(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、陰道內(nèi)、顱內(nèi)和腫瘤內(nèi)給藥。
在一個實(shí)施方案中，該藥物組合物為口服給藥，并因此配制為適于口服給藥的劑型，即固體或液體制劑。適當(dāng)?shù)墓腆w口服劑型包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、微型片劑等。適當(dāng)?shù)囊后w口服劑型包括溶液、混懸液、分散劑、乳劑、油劑等。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，該SARM化合物配制為膠囊劑型。根據(jù)該實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物除SARM活性化合物以及惰性載體或稀釋劑外還包含硬明膠膠囊。
此外，在另一個實(shí)施方案中，該藥物組合物通過液體制劑的靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給藥。適當(dāng)?shù)囊后w劑型包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。在一個實(shí)施方案中，該藥物組合物為靜脈內(nèi)給藥，并因此配制為適于靜脈內(nèi)給藥的劑型。在另一實(shí)施方案中，該藥物組合物為動脈內(nèi)給藥，并因此配制為適于動脈內(nèi)給藥的劑型。在另一實(shí)施方案中，該藥物組合物為肌肉內(nèi)給藥，并因此配制為適于肌肉內(nèi)給藥的劑型。
此外，在另一個實(shí)施方案中，該藥物組合物為體表局部給藥，并因此配制為適于局部給藥的劑型。適當(dāng)?shù)木植坑脛┬桶z劑、軟膏、乳膏、洗液、滴劑等。對于局部給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)上可耐受的衍生物如鹽類、酯類、N-氧化物類等可以含有或不含藥物載體的藥理學(xué)可接受的稀釋劑中的溶液、混懸液或乳劑的形式制備并施用。
此外，在另一個實(shí)施方案中，該藥物組合物以栓劑給藥，如直腸栓劑或尿道栓劑。此外，在另一實(shí)施方案中，該藥物組合物通過皮下埋植微型片劑給藥。在另一個實(shí)施方案中，該微型片劑能在一段較長的時(shí)間內(nèi)控釋SARM藥物。
在另一個實(shí)施方案中，該活性化合物能在囊中傳遞，尤其是在脂質(zhì)體中(參看Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，in Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Filder(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；出處同上)。
本發(fā)明使用的“藥物學(xué)可接受的載體和稀釋劑”為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。該載體或稀釋劑對固體劑型而言可為固體載體或稀釋劑、對液體劑型而言可為液體載體或稀釋劑，或它們的混合物。
固體載體/稀釋劑包括但不限于樹膠、淀粉(如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素材料(如微晶纖維素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或它們的混合物。
對于液體劑型而言，藥物學(xué)可接受的載體可以為水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑或油劑。非水溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。含水載體包括水、乙醇/水溶液、乳液或混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實(shí)例為石油、動物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。
胃腸道外載體(就皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射而言)包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸化林格氏及不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)載體包括流體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如那些基于林格氏葡萄糖的載體等。實(shí)例為含有或不含表面活性劑以及其他藥物學(xué)可接受的佐劑的無菌液體如水和油。通常，水、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液，以及二醇類如丙二醇或聚乙二醇為優(yōu)選的液體載體，尤其是就可注射溶液而言。油的實(shí)例為石油、動物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。
另外，該組合物還可包括粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、羧甲淀粉鈉)、不同PH和離子強(qiáng)度的緩沖液(如Tris-HCl、醋酸鹽、磷酸鹽)、添加劑如防止吸附至表面的白蛋白或明膠、清潔劑(如吐溫20、吐溫80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)、滲透促進(jìn)劑、增溶劑(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(如維生素C、焦亞硫酸鈉、丁羥茴醚)、穩(wěn)定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增稠劑(如卡波姆、膠態(tài)二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(如阿司帕坦、檸檬酸)、防腐劑(如硫柳汞、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯類)、潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、助流劑(如膠態(tài)二氧化硅)、增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(如卡波姆、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合包衣材料(如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣及成膜材料(如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐劑。
在一個實(shí)施方案中，此處提供的藥物組合物為控釋組合物，即其中SARM化合物在給藥之后一定時(shí)間段期間釋放的組合物。控釋或緩釋組合物包括親脂性儲庫(如脂肪酸、蠟類、油類)中的劑型。在另一實(shí)施方案中，該組合物為速釋組合物，即其中所有SARM化合物在給藥后立即釋放的組合物。
在另一個實(shí)施方案中，該藥物組合物可于控釋系統(tǒng)內(nèi)傳遞。例如，該藥物可以靜脈輸注、可植入滲透泵、透皮貼片、脂質(zhì)體或其它給藥方式給藥。在一個實(shí)施方案中，可使用泵(參看Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一實(shí)施方案中，可使用聚合材料。在另一實(shí)施方案中，可將該控釋系統(tǒng)置于靠近給藥靶向處如大腦，這樣便只需部分全身劑量(參看如Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。Langer在綜述中討論了其它的控釋系統(tǒng)(Science 2491527-1533(1990))。
該組合物還可包括將活性物質(zhì)結(jié)合到聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑之中或之上，或結(jié)合到脂質(zhì)體、微乳、微團(tuán)、單層或多層囊、紅細(xì)胞影或球形體之上。該組合物可影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率以及體內(nèi)清除速率。
本發(fā)明還包括以聚合物(如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的顆粒組合物，以及結(jié)合到抗體以對抗組織特異性受體、配體或抗原的化合物或結(jié)合到組織特異性受體的配體上的化合物。
本發(fā)明還包括通過以水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇與聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸共價(jià)結(jié)合改性的化合物。已知該改性化合物經(jīng)靜脈注射后在血液中的半衰期顯著大于相應(yīng)的未改性化合物的半衰期(Abuchowski等，1981，Newmark等，1982；以及Katre等，1987)。這種改性還可增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集現(xiàn)象、提高該化合物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性、以及大大減少該化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，可通過將該聚合物-化合物的加成物以低于未修飾的化合物的頻率或劑量給藥而達(dá)到所需的體內(nèi)生物活性。
包含活性成分的藥物組合物的制備為本領(lǐng)域所熟知，例如可通過混合、制?；虺善に?。該活性治療成分經(jīng)常與藥物學(xué)可接受且與活性成分相容的賦形劑相混合。對于口服給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)上可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與口服給藥慣用的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為適于給藥的劑型如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊，水、醇或油溶液。對于胃腸道外給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)上可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等在需要時(shí)可以與此處慣用且適宜的物質(zhì)如增溶劑等一同轉(zhuǎn)化為溶液劑、混懸劑或乳劑。
活性成分可以配制成經(jīng)中和的藥物學(xué)可接受的鹽形式的組合物。藥物學(xué)可接受的鹽包括加酸成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)，該鹽由無機(jī)酸如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游離羧基形成的鹽也可以由無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵以及有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙胺乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而成。
對于醫(yī)藥用途而言，該SARM化合物的鹽為藥物學(xué)可接受的鹽。然而，其它的鹽類也可用于本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽的制備。本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)乃幬飳W(xué)可接受的鹽包括加酸成鹽，其可通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥物學(xué)可接受的酸的溶液混合而成。該藥物學(xué)可接受的酸例如可為鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將SARM化合物作為單一的有效成分給藥。然而，本發(fā)明的范圍還涵蓋以下方法a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼?。籪)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡，其包括聯(lián)合給藥該SARM化合物與一種或更多種治療藥物。這些治療藥物包括但不局限于LHRH類似物、可逆性抗雄激素物質(zhì)、抗雌激素物質(zhì)、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕酮或通過其它核激素受體起作用的藥物。
因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及LHRH類似物的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及可逆性抗雄激素物質(zhì)的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及抗雌激素物質(zhì)的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及抗癌藥的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及5-α還原酶抑制劑的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及芳香酶抑制劑的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及孕酮的組合及藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及通過其它核激素受體起作用的藥物的組合物及藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到本發(fā)明并不限于上述所具體列出和描述的內(nèi)容。相反，本發(fā)明的范圍是由下列的權(quán)利要求所定義。
權(quán)利要求
1.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán) B是選自以下的環(huán) 其中A和B不能同時(shí)是苯環(huán)；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
2.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán) B是選自以下的環(huán) 其中A和B不能同時(shí)是苯環(huán)；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
3.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X是O。
4.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G是O。
5.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T是OH。
6.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1是CH3。
7.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是NO2。
8.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是CN。
9.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y是CF3。
10.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是NHCOCH3。
11.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是F。
12.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其用式Ia的結(jié)構(gòu)表示
13.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中A是
14.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中A是
15.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中A是
16.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中A是 或
17.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中B是
18.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中B是
19.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中B是
20.如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中B是 或
21.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及合適的載體或稀釋劑。
22.一種藥物組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
23.一種使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，其包括以下步驟使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
24.一種抑制個體中精子發(fā)生的方法，其包括以下步驟使所述個體的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
25.一種使男性個體避孕的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效抑制所述個體精子產(chǎn)生從而導(dǎo)致所述個體避孕的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
26.一種激素治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
27.一種激素替代治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
28.一種治療罹患與激素有關(guān)的病癥的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
29.一種治療罹患前列腺癌的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
30.一種預(yù)防個體前列腺癌的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
31.一種延緩罹患前列腺癌的個體中前列腺癌發(fā)展的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效延緩所述個體中前列腺癌發(fā)展的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
32.一種防止罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效防止所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
33.一種治療罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
34.一種治療罹患干眼病的個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
35.一種預(yù)防個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
36.一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞中凋亡的方法，其包括以下步驟使所述癌細(xì)胞與有效導(dǎo)致該細(xì)胞中的凋亡的量的如權(quán)利要求1所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
37.式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；B是選自以下的環(huán) Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、C1、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、C1、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
38.式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；B是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
39.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X是O。
40.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G是O。
41.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T是OH。
42.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1是CH3。
43.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是NO2。
44.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是CN。
45.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y是CF3。
46.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是NHCOCH3。
47.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是F。
48.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其用式III的結(jié)構(gòu)表示
49.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其用式IV的結(jié)構(gòu)表示
50.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
51.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
52.如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
53.一種組合物，其包含如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及合適的載體或稀釋劑。
54.一種藥物組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
55.一種使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，其包括以下步驟使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
56.一種抑制個體中精子發(fā)生的方法，其包括以下步驟使所述個體的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
57.一種使男性個體避孕的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效抑制所述個體精子產(chǎn)生從而導(dǎo)致所述個體避孕的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
58.一種激素治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
59.一種激素替代治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
60.一種治療罹患與激素有關(guān)的病癥的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
61.一種治療罹患前列腺癌的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
62.一種預(yù)防個體前列腺癌的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
63.一種延緩罹患前列腺癌的個體中前列腺癌發(fā)展的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效延緩所述個體中前列腺癌發(fā)展的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
64.一種防止罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效防止所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
65.一種治療罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
66.一種治療罹患干眼病的個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
67.一種預(yù)防個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
68.一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞中凋亡的方法，其包括以下步驟使所述癌細(xì)胞與有效導(dǎo)致該細(xì)胞中的凋亡的量的如權(quán)利要求37所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合接觸。
69.式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
70.式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合 其中X是一個鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；R是烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；A是選自以下的環(huán) 和 Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4相互獨(dú)立地是氫、烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；以及W2是N或NO。
71.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X是O。
72.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G是O。
73.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T是OH。
74.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1是CH3。
75.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是NO2。
76.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z是CN。
77.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y是CF3。
78.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是NHCOCH3。
79.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1是F。
80.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其用以下式VI的結(jié)構(gòu)表示
81.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
82.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
83.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
84.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
85.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示
86.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示 或
87.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示 或
88.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示 或
89.如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由以下結(jié)構(gòu)表示 或
90.一種組合物，其包含如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及合適的載體或稀釋劑。
91.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
92.一種使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，其包括以下步驟使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
93.一種抑制個體中精子發(fā)生的方法，其包括以下步驟使所述個體的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
94.一種使男性個體避孕的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效抑制所述個體精子產(chǎn)生從而導(dǎo)致所述個體避孕的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
95.一種激素治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
96.一種激素替代治療方法，其包括以下步驟使個體的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
97.一種治療罹患與激素有關(guān)的病癥的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
98.一種治療罹患前列腺癌的個體的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體或它們的任意組合。
99.一種預(yù)防個體前列腺癌的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防所述個體前列腺癌的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
100.一種延緩罹患前列腺癌的個體中前列腺癌發(fā)展的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效延緩所述個體中前列腺癌發(fā)展的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
101.一種防止罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效防止所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
102.一種治療罹患前列腺癌的個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療所述個體中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
103.一種治療罹患干眼病的個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效治療該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
104.一種預(yù)防個體中干眼病的方法，其包括以下步驟向所述個體給藥有效預(yù)防該個體中干眼病的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合。
105.一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞中凋亡的方法，其包括以下步驟使所述癌細(xì)胞與有效導(dǎo)致該細(xì)胞中的凋亡的量的如權(quán)利要求69所述的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物、晶體或它們的任意組合接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該藥物為一新的亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼??；f)口服雄激素替代治療；g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫耍缓?或h)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的凋亡。
文檔編號A61K31/445GK1726193SQ200380106140
公開日2006年1月25日 申請日期2003年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者詹姆斯·T.·多爾頓, 杜安·D.·米勒 申請人:田納西大學(xué)研究基金會